CN103961370B - 物理交联的pva/peo水凝胶载雌黄量子点透皮药贴及其制备方法 - Google Patents

物理交联的pva/peo水凝胶载雌黄量子点透皮药贴及其制备方法 Download PDF

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物理交联的PVA/PEO水凝胶载雌黄量子点透皮药贴及其制备方法,本发明涉及雌黄透皮药贴剂及其制备方法。本发明是要解决现有的雌黄药物的生物利用度差的技术问题。本发明的物理交联的PVA/PEO水凝胶载雌黄量子点透皮药贴,是在PVA与PEO通过物理交联形成的水凝胶中分布着雌黄量子点。制法:先制备PVA和PEO的溶液,然后将雌黄量子点加入到溶液中,得到混合液,将混合液注入模具中,将模具反复融冻处理,得到物理交联的PVA/PEO水凝胶载雌黄量子点透皮药贴。该透皮药贴平衡水含量为85%~90%、水吸收率为300%~380%。

Description

物理交联的PVA/PEO水凝胶载雌黄量子点透皮药贴及其制备方法
技术领域
本发明涉及雌黄透皮药贴剂及其制备方法。
背景技术
水凝胶贴剂是一种应用范围广,使用方便的新型外用贴敷剂。透皮给药系统是经皮肤给药而起全身治疗作用的控释制剂。它与一般给药治疗相比有独特的优点:①采用生物相溶性大分子凝胶基质,对皮肤的亲和性、透气性好;吸收能力强,保湿性能好,有利于药物的快速透皮吸收。②给药机制不通过肝脏以及防止了消化系统对药物的破坏,降低了药物的副作用。③给药次数少,给药方便并且提高了疗效。
雌黄是应用最广的砷类矿物中药之一。雌黄在抑制APL、乳腺癌、卵巢癌等癌细胞株生长和诱导凋亡过程中发挥了重要作用。雌黄不溶于水也不溶于常见的有机溶剂,这使得它在体内吸收率和生物利用度极差,在实际临床治疗过程常常需要加大剂量来提高疗效,增大了临床风险性。
发明内容
本发明是要解决现有的雌黄药物的生物利用度差的技术问题,而提供物理交联法制备PVA/PEO水凝胶载雌黄量子点透皮药贴剂。
本发明的物理交联的PVA/PEO水凝胶载雌黄量子点透皮药贴,是在PVA与PEO通过物理交联形成的水凝胶中分布着雌黄量子点,雌黄量子点的粒径为1~5nm;该水凝胶中PVA与PEO的质量之和为该药贴质量的8%~15%,PVA与PEO的质量之和与雌黄量子点的质量的比为(5~8):1,PVA与PEO的质量比(15~25):1。
上述的物理交联的PVA/PEO水凝胶载雌黄量子点透皮药贴的制备方法,按以下步骤进行:
一、按PVA与PEO的质量比(15~25):1的比例称取PVA与PEO;
二、将PVA加入到温度为90~95℃的蒸馏水中,搅拌溶解2~3h之后,再加入PEO,继续搅拌1~2h,得到溶液;
三、按步骤二制备的溶液中的PVA与PEO质量之和与雌黄量子点溶液中雌黄量子点的质量的比为(5~8):1,将雌黄量子点溶液加入到步骤二制备的溶液中,搅拌均匀,得到混合液;
四、将混合液注入模具中,将模具反复融冻处理,得到物理交联的PVA/PEO水凝胶载雌黄量子点透皮药贴;其中融冻处理是先在-20~-25℃的条件下冷冻12~15h,然后再在室温下解冻4~5h。
本发明的利用矿物中药雌黄制备得到雌黄量子点,将该雌黄量子点加入到PVA与PEO的溶液中,经过反复融冻,使它们物理交联,得到具有三维网格结构的水凝胶,显著的提升了其保水性能。以溶胀度和吸水性考察了透皮药物的吸收性能,其平衡水含量为85%~90%,水吸收率为300%~380%。可以促进药物通过生物屏障,增加药物的生物利用度。
本发明在制备过程中没有添加任何交联剂,经过融冻处理,提高了凝胶的机械性质。PEO是一种无毒、水溶性聚合物,它可以抵抗免疫系统的识别,对细菌有阻隔性能,也可以减少蛋白质的吸附和细胞的沉积从而导致快速的再上皮化;PVA是典型的生物相溶性大分子。由PVA、PEO共同组成的药物载体为伤口提供了一个湿润和干净的环境。
附图说明
图1是试验1经步骤三制备的雌黄量子点溶液的扫描电镜照片;
图2是试验2中反复融冻处理5次制备出PVA/PEO水凝胶载雌黄量子点透皮药贴的照片。
具体实施方式
具体实施方式一:本实施方式的物理交联的PVA/PEO水凝胶载雌黄量子点透皮药贴,是在PVA与PEO通过物理交联形成的水凝胶中分布着雌黄量子点,雌黄量子点的粒径为1~5nm;该水凝胶中PVA与PEO的质量之和为该药贴质量的8%~15%,PVA与PEO的质量之和与雌黄量子点的质量的比为(5~8):1,PVA与PEO的质量比(15~25):1。
具体实施方式二:本实施方式与具体实施方式一不同的是水凝胶层的厚度为2mm~5mm。其它与具体实施方式一相同。
具体实施方式三:具体实施方式一所述的物理交联的PVA/PEO水凝胶载雌黄量子点透皮药贴的制备方法,按以下步骤进行:
一、按PVA与PEO的质量比(15~25):1的比例称取PVA与PEO;
二、将PVA加入到温度为90~95℃的蒸馏水中,搅拌溶解2~3h之后,再加入PEO,继续搅拌1~2h,得到溶液;
三、按步骤二制备的溶液中的PVA与PEO质量之和与雌黄量子点溶液中雌黄量子点的质量的比为(5~8):1,将雌黄量子点溶液加入到步骤二制备的溶液中,搅拌均匀,得到混合液;
四、将混合液注入模具中,将模具反复融冻处理,得到物理交联的PVA/PEO水凝胶载雌黄量子点透皮药贴;其中融冻处理是先在-20~-25℃的条件下冷冻12~15h,然后再在室温下解冻4~5h。
具体实施方式四:本实施方式与具体实施方式三不同的是步骤二中PVA的质量与蒸馏水的体积的比为1g:(10~15)ml,其它与具体实施方式三相同。
具体实施方式五:本实施方式与具体实施方式三不同的是步骤三中的雌黄量子点溶液的制备方法如下:
a、准确称取1.0g~2.0g的矿物中药雌黄加入50ml~80ml的配体溶液中,超声40min使其充分溶解;再离心处理10min,取其上清液;其中配体溶液是由乙醇胺和三乙醇胺按1:9的质量比配制而成的;
b、将上清液在温度为95℃~130℃的条件下搅拌12~24h,得到雌黄配合物溶液;
c、向雌黄配合物溶液中加入叶酸4ml~5ml,在温度为110~130℃的条件下搅拌反应24~36h,得到雌黄量子点溶液。
其它与具体实施方式三相同。
本实施方式中,采用叶酸作为质子性试剂,叶酸本身是天然的水溶性维生素,是机体繁殖生长必需的物质。在制备量子点溶液过程中以叶酸作为质子性试剂不仅满足了量子点生长的需要,也增加了其本身能与机体蛋白质特异性结合的特点。
具体实施方式六:本实施方式与具体实施方式五不同的是:步骤b中的温度为125~128℃。其它与具体实施方式五相同。
由于增加反应温度可以提高反应体系所需的能量,使得量子点纳米晶体更好的成核、生长。通过观察,在125~128℃的较高的温度条件下制备的雌黄量子点溶液有更好的通透性。说明较高温度制备的量子点尺寸发生变化,比低温所制得的量子点尺寸小,在溶液的分散性更好,提高了药物的生物利用度。
具体实施方式七:本实施方式与具体实施方式三至六之一不同的是:步骤四中融冻处理的次数为5~8次。其它与具体实施方式三至六之一相同。
具体实施方式八:本实施方式与具体实施方式三至五之一不同的是:步骤四中融冻处理的次数为6次。其它与具体实施方式三至五之一相同。
用以下试验验证本发明的有益效果:
试验1:物理交联的PVA/PEO水凝胶载雌黄量子点透皮药贴的制备方法,按以下步骤进行:
一、按PVA与PEO的质量比24:1的比例称取PVA与PEO;
二、将PVA加入到温度为95℃的蒸馏水中,搅拌溶解2h之后,再加入PEO,继续搅拌1h,得到溶液;其中PVA质量与蒸馏水的体积的比为1g:11ml;
三、先按以下步骤制备雌黄量子点溶液:a、准确称取1.0g的矿物中药雌黄加入50ml的配体溶液中,超声40min使其充分溶解;再离心处理10min,取其上清液;其中配体溶液是由乙醇胺和三乙醇胺按1:9的质量比配制而成的;b、将上清液在温度为105℃的条件下搅拌24h,得到雌黄配合物溶液;c、向雌黄配合物溶液中加入叶酸4ml,在温度为115℃的条件下搅拌反应36h,得到雌黄量子点溶液;
再取1ml雌黄量子点溶液,用水稀释10倍后加入到10ml步骤二制备的溶液中,搅拌均匀30分钟,得到混合液;
四、将混合液注入模具中,将模具反复融冻处理5次,得到物理交联的PVA/PEO水凝胶载雌黄量子点透皮药贴;其中融冻处理是先在-20℃的条件下冷冻12h,然后再在室温下解冻4h。
试验1的步骤三中制备的雌黄量子点溶液的扫描电镜照片如图1所示,从图1可以看出,雌黄量子点的粒径分布均匀,说明其在配合溶液中有很好的分散性,这也保证了其在水凝胶中的稳定性。通过对投射电镜中600个量子点的测量计算出雌黄量子点的平均粒径为3.78nm.这充分证明了与传统中药相比其生物相溶性和利用度近乎达到100%。
同时做对比试验,对比试验是将试验1的步骤一中的PVA与PEO替换为质量比为48:1、质量比为9:1及纯PVA。其它步骤与试验1相同。
将试验1及对比试验得到的PVA/PEO水凝胶载雌黄量子点透皮药贴进行溶胀度检测:
步骤如下:
在室温下,将真空干燥的PVA/PEO水凝胶载雌黄量子点透皮药贴浸渍于过量水中,每隔半小时将水凝胶贴剂从不中取出,将其表面的水去除,称重,直到药贴达到恒重,平衡水含量(EWC)通过下面的公式计算所得。
EWC%=(Ws–Wd/Ws)×100%;其中Ws是水凝胶药贴吸水至恒重时的重量,Wd是真空干燥的水凝胶药贴的重量。
试验1与对比试验的PVA/PEO水凝胶载雌黄量子点透皮药贴的平衡水含量如表1所示。
表1PVA/PEO水凝胶载雌黄量子点透皮药贴的平衡水含量
试验1的药贴 PVA/PEO=48:1 PVA/PEO=9:1 纯PVA
Wd 0.6994g 0.4655g 0.4588g 0.3709g
Ws 5.1473g 2.3709g 1.9149g 1.3123g
EWC(%) 86.41% 80.37% 76.04% 71.74%
将试验1及对比试验得到的PVA/PEO水凝胶载雌黄量子点透皮药贴进行水吸收检测:操作方法与溶胀度测试相同。水吸收(Aw%)通过下面的公式计算所得。
Aw%=(Ws-Wo/Wo)×100%;其中Ws是水凝胶药贴吸水至恒重时的质量,Wo是水凝胶药贴的质量。试验1与对比试验的PVA/PEO水凝胶载雌黄量子点透皮药贴的水吸收率如表2所示:
表2PVA/PEO水凝胶载雌黄量子点透皮药贴的水吸收率
试验1的药贴 PVA/PEO=48:1 PVA/PEO=9:1 纯PVA
Ws 1.3169g 1.3730g 1.3360g 2.2832g
Wo 0.3024g 0.4674g 0.5440g 1.1386g
Aw(%) 335.48% 193.75% 145.59% 100.53%
从表1和2的数据可以看出,只有试验1的PVA与PEO的质量比为24:1的水凝胶药贴有优异的保水性能,满足生物医学领域的应用标准。对皮肤的耐汗性好,为伤口快速愈合提供有利的环境。
试验2:本试验与试验1不同的是步骤四中反复融冻处理的次数分别为2、5、10次,其他与试验1相同。制备出PVA/PEO水凝胶载雌黄量子点透皮药贴。
比较得到的PVA/PEO水凝胶载雌黄量子点透皮药贴,其中进行二次融冻周期所得到的水凝胶层厚度较薄,强度较差。进行五次融冻周期的水凝胶表面光滑,弹性和韧性好。进行十次融冻周期的水凝胶表面有些粗糙。
本试验2制备的雌黄量子点透皮药贴的平衡水含量、与水吸收率列于表3中。
表3试验2中雌黄量子点透皮药贴的平衡水含量与水吸收率
融冻处理2次 融冻处理5次 融冻处理10次
EWC(%) 63.02% 82.50% 85.02%
Aw(%) 83.61% 288.58% 307.78%
从3的数据可以看出,循环周期对载体基质性能的影响较大,融冻处理次数为2次,得到的透皮药贴的平衡水含量和水吸收率数值都较低,说明水凝胶内部结构没有得到很好的交联、没有形成三维网格的保水结构;融冻处理次数为10次,平衡水含量和水吸收率数值的变化不大,说明对水凝胶进行适当的融冻周期内部就会发生完全的物理交联,所以进行多次融冻周期对透皮药贴的内部结构的影响没有明显变化,但是表面粗糙说明多次融冻破坏了表面的凝胶结构,同时增加了成本和制备周期。
只有在融冻处理次数为5次时,得到了完美的三维结构,粘附力增强,药物容量增大,符合传统贴剂使用的要求。
试验3:本试验与试验1不同的是:步骤三中雌黄量子点溶液的制备步骤如下:a、准确称取1.0g的矿物中药雌黄加入50ml的配体溶液中,超声40min使其充分溶解;再离心处理10min,取其上清液;其中配体溶液是由乙醇胺和三乙醇胺按1:9的质量比配制而成的;b、将上清液在温度为130℃的条件下搅拌24h,得到雌黄配合物溶液;c、向雌黄配合物溶液中加入质子性试剂草酸4ml,在温度为130℃的条件下搅拌反应36h,得到雌黄量子点溶液。其它与试验1相同。
本试验制备的雌黄量子点溶液在较高温度下得到的量子点尺寸更小,生物利用度更高。较高温度下制备的雌黄量子点透皮药贴的平衡水含量与水吸收率如表4所示。
表4试验3中雌黄量子点透皮药贴的平衡水含量与水吸收率
性能 EWC(%) Aw(%)
指标 88.3% 364.1%
从上表可以看出,在较高温度下制备的雌黄量子点溶液可以影响雌黄量子点透皮药贴中药物透皮速率的性能。雌黄量子点的平衡水含量和水吸收率的数值都有一定的提高,说明较高温度条件下制得更小尺寸的量子点可以使雌黄量子点更易于通过生物屏障,增加药物的生物利用度。

Claims (7)

1.物理交联的PVA/PEO水凝胶载雌黄量子点透皮药贴,其特征在于该透皮药贴是在PVA与PEO通过物理交联形成的水凝胶中分布着雌黄量子点,雌黄量子点的粒径为1~5nm;该水凝胶中PVA与PEO的质量之和为该药贴质量的8%~15%,PVA与PEO的质量之和与雌黄量子点的质量的比为(5~8):1,PVA与PEO的质量比(15~25):1;该透皮药贴的制备方法如下:一、按PVA与PEO的质量比(15~25):1的比例称取PVA与PEO;二、将PVA加入到温度为90~95℃的蒸馏水中,搅拌溶解2~3h之后,再加入PEO,继续搅拌1~2h,得到溶液;三、按步骤二制备的溶液中的PVA与PEO质量之和与雌黄量子点溶液中雌黄量子点的质量的比为(5~8):1,将雌黄量子点溶液加入到步骤二制备的溶液中,搅拌均匀,得到混合液;四、将混合液注入模具中,将模具反复融冻处理,得到物理交联的PVA/PEO水凝胶载雌黄量子点透皮药贴;其中融冻处理是先在-20~-25℃的条件下冷冻12~15h,然后再在室温下解冻4~5h。
2.根据要求1所述的物理交联的PVA/PEO水凝胶载雌黄量子点透皮药贴,其特征在于是水凝胶层的厚度为2mm~5mm。
3.制备权利要求1所述的物理交联的PVA/PEO水凝胶载雌黄量子点透皮药贴的方法,其特征在于该方法按以下步骤进行:
一、按PVA与PEO的质量比(15~25):1的比例称取PVA与PEO;
二、将PVA加入到温度为90~95℃的蒸馏水中,搅拌溶解2~3h之后,再加入PEO,继续搅拌1~2h,得到溶液;
三、按步骤二制备的溶液中的PVA与PEO质量之和与雌黄量子点溶液中雌黄量子点的质量的比为(5~8):1,将雌黄量子点溶液加入到步骤二制备的溶液中,搅拌均匀,得到混合液;
四、将混合液注入模具中,将模具反复融冻处理,得到物理交联的PVA/PEO水凝胶载雌黄量子点透皮药贴;其中融冻处理是先在-20~-25℃的条件下冷冻12~15h,然后再在室温下解冻4~5h。
4.根据权利要求3所述的物理交联的PVA/PEO水凝胶载雌黄量子点透皮药贴的制备方法,其特征在于步骤二中PVA的质量与蒸馏水的体积的比为1g:(10~15)ml。
5.根据权利要求3或4所述的物理交联的PVA/PEO水凝胶载雌黄量子点透皮药贴的制备方法,其特征在于步骤三中的雌黄量子点溶液的制备方法如下:
a、准确称取1.0g~2.0g的矿物中药雌黄加入50ml~80ml的配体溶液中,超声40min使其充分溶解;再离心处理10min,取其上清液;其中配体溶液是由乙醇胺和三乙醇胺按1:9的质量比配制而成的;
b、将上清液在温度为95℃~130℃的条件下搅拌12~24h,得到雌黄配合物溶液;
c、向雌黄配合物溶液中加入叶酸4ml~5ml,在温度为110~130℃的条件下搅拌反应24~36h,得到雌黄量子点溶液。
6.根据权利要求5所述的物理交联的PVA/PEO水凝胶载雌黄量子点透皮药贴的制备方法,其特征在于步骤b中的温度为125~128℃。
7.根据权利要求3、4或5所述的物理交联的PVA/PEO水凝胶载雌黄量子点透皮药贴的制备方法,其特征在于步骤四中融冻处理的次数为5~8次。
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