CN103957715B

CN103957715B - 抗微生物组合物

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Publication number: CN103957715B
Application number: CN201280059814.1A
Authority: CN
Inventors: R.J.科恩梅尔; M.A.迪伊尔; S.戈丁; J.R.哈普; I.P.斯托特; K.M.汤普森; C.L.特鲁斯洛
Original assignee: Unilever NV
Current assignee: Unilever IP Holdings BV
Priority date: 2011-12-06
Filing date: 2012-12-05
Publication date: 2017-08-25
Anticipated expiration: 2032-12-05
Also published as: EA025161B1; BR112014013614A2; CN103957715A; US20140350121A1; EP2787823A1; BR112014013614B1; US9504248B2; EP2787823B2; MX364649B; EP2787823B1; EA201400662A1; WO2013083581A1; JP2015500816A; MX2014006853A; JP6130854B2

Abstract

本发明涉及抗微生物组合物以及牵涉所述抗微生物组合物的消毒方法。本发明特别涉及用于个人清洁、口腔护理或硬质表面清洁用途的抗微生物组合物。发现包含一种或多种单取代的酚类、萜品醇和载体的组合物提供协同的抗微生物作用。在一个优选的方面，所述组合物还包含1‑80%‑wt的一种或多种表面活性剂。

Description

抗微生物组合物

发明领域

本发明涉及抗微生物组合物和牵涉该抗微生物组合物的消毒方法。其特别涉及用于个人清洁、口腔护理或硬质表面清洁用途的抗微生物组合物。

发明背景

清洁和消毒皂或清洁组合物对个体大有益处，因为正确使用通常可以使个体接触的细菌和病原体的数目减少。因此，此类组合物可例如在减少传染性疾病的发生和传播方面起到重要作用。

包含氯基抗微生物剂如三氯生的清洁和消毒皂组合物是已知的。此类组合物需要相当长的接触时间以提供有效的抗微生物作用。实际上，使用者（尤其是儿童）不会花费很长时间来清洗并且因此用此类组合物清洁不能提供对表面或局部感染的足够防护或对疾病的足够预防。尽管已洗手，但使用者通常可能最终只将细菌从他的皮肤上相当不充分地除去。因此，他可造成其它有生命和/或无生命表面的污染并导致病原体的传播和随之发生的疾病。一般的使用者且尤其是儿童，在饭前用缓慢作用的抗微生物组合物清洗弄脏的手相对较短的时间，这使得他们处于感染疾病的风险之中。

同样地，在硬质表面清洁领域，例如地板、桌面或器皿的清洁，组合物中的抗微生物剂与基底接触不超过几分钟，之后表面被擦拭或用水冲洗。这些短时程的清洁作用对于提供期望的益处而言是无效的，因为此类产品中通常使用的大多数已知抗微生物剂需要耗费数分钟至数小时来提供期望的微生物杀灭作用。

因此，需要提供这样的组合物，其在施用时，在相对较短的清洁期，优选约30秒或更短的时间内提供相对更有效的抗微生物作用。

一类充分确认的抗微生物活性化合物是酚类化合物[P A Goddard and K AMcCue, “Disinfection, Sterilisation and Preservation”, S S Block编辑, 第5版,Lippincott, Williams and Wilkins, Philadelphia, 2001 pp. 255-282]。然而，并不是每一个酚类化合物都适合作为抗微生物剂。并且，许多酚类即使是抗微生物活性的，当施用于人或动物皮肤时，也可表现出不期望的副作用，如腐蚀性、恶臭及刺激性或感光性作用。此外，分子结构的微小改变通常也可能以一般不可预期的方式显著影响期望和不期望的作用。

尤其公知的一组酚类化合物是卤代酚类化合物。然而，对使用氯代酚类作为抗微生物剂和除草剂有所顾虑，因为它们被视为污染物，并且常常与环境毒性、生物累加和低生物降解性相关 [JP Voets等人, J. Appl. Bact. vol 40, p. 67-72 (1976);“Chlorophenols in the terrestrial environment” J Jensen, Reviews of environmental contamination and toxicology, Vol 146 pp 25-51 (1996)]。

WO 2010/046238 A1描述了一种有效的抗微生物组合物，其提供快速的病原菌杀灭作用并且包含0.01-5 wt% 的百里酚、0.01-5 wt% 的萜品醇和载体。WO 2010/046238 A1还公开了一种表面消毒的方法，包括将上述组合物施用于表面的步骤。

EP 0 791 362 A2公开了一种组合物，其包含过氧化物漂白剂、总组合物重量0.003%-5%的环萜或其衍生物和总组合物重量0.003%-5%的酚类化合物。该组合物可用于消毒各种表面，包括有生命和无生命的表面。据发现使用环萜和/或其衍生物(例如桉油精)以及酚类化合物(例如丁香酚、香芹酚、阿魏酸)导致消毒性能的协同效应。合适的环萜包括含有至少一个异戊二烯单元（优选1或2）的任何单环或多环化合物，所述异戊二烯单元可包含一个或多个杂原子（优选氧），且所述异戊二烯单元可在任何碳上被H、含有1-20个碳原子、更优选1-4个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烃链、烷氧基化烃链、或芳基链取代。非常优选的环萜或其衍生物是柠檬烯、薄荷醇、桉油精、萜品醇及其混合物。

根据EP 0 791 362 A2的组合物的酚类化合物具有下式结构：

其中R、R1、R2、R3、R4独立地是 H、含有1-20个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烃链、式Ra(A)n的烷氧基化烃链（其中Ra是含有1-20个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烃链，其中A是丁氧基、丙氧基和/或乙氧基，且n是1至4的整数）、或含有1-20个碳原子的芳基链。丁香酚、香芹酚和阿魏酸是优选的酚类化合物。EP 0 791 362 A2还公开了用上述组合物消毒无生命表面，特别是织物的方法。在不同方式的织物消毒中，优选1-30分钟或1分钟-24小时的接触时间。

US 6,152,152公开了一种洗盘子的方法，其包括在吸收性工具上施用一种未经稀释的液体洗盘组合物，该组合物包含a) 10 wt %-60 wt%的表面活性剂，b) 1 wt %-15 wt%的助水溶物，选自异丙基苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯磺酸盐及其混合物，和c)总组合物0.1 wt %-3 wt%的不饱和脂族萜醇或衍生物，和 d) 酚类化合物。所述酚类化合物具有上述EP 0 791 362 A2给出的相同结构式。优选的脂族萜醇是香叶醇；优选的酚类化合物是丁香酚、百里酚及其混合物。发现这种洗盘组合物可实现减少或消除吸收性洗碗工具上细菌生长的目的。为了实现该目的，所述洗盘工具优选接触，例如用纯的产品浸泡并放置干燥。

WO 04/035723涉及浓缩清洁和/或消毒组合物，其在水中稀释时膨胀。其公开了一种硬质表面清洁浓缩组合物，包含：a) 约0.05至约10 wt%的非阳离子抗微生物剂；b) 约1至约20 wt%的水溶性有机溶剂；c) 约1至约 20 wt%的阴离子皂表面活性剂；d) 约1至约15wt%的烃稀释剂；e) 约0.001至约20 wt%的松油（其为至少 60%的萜醇）；f) 任选地，约 0至约10 wt%的任选物质，选自染料、着色剂、pH稳定剂和缓冲剂、非离子表面活性剂、芳香剂/增香剂、粘度调节剂、驱虫剂和光稳定剂; 和g) 余量的水。优选酚基非阳离子抗微生物剂。所述松油的重要成分包括萜品醇。据显示，包含1.50 wt% 芳香烃 (Aromatic 200)、1.00wt% 松油80、1.50 wt% PCMX (p-氯-m-二甲苯酚)、2.00 wt% 异丙醇、20 wt% NaCOS (蓖麻油钠皂-40%)、0.40 wt% 驱虫剂、73.60 wt%水和附加染料的组合物在使用该组合物在水中的 1:60至1:100稀释液和一部分生物体悬浮液(金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)或猪霍乱沙门菌(Salmonella choleraesuis))的微生物减少悬浮液测试中，在15秒的接触时间后，提供大于3的Log10 减少值。

FR 2 697 133公开了杀生物和/或生物稳定(biostatic)组合物，其包含通式C₁₅H_xO的单氧化倍半萜类（其中x为20-26）和芳族化合物。

尽管抗微生物化合物和组合物是通常可得的，但仍需要不断发现可选的抗微生物组合物和适合用于此类组合物的活性化合物。特别是，鉴于当前消费者的习惯，提供快速抗微生物作用的可选的组合物仍然是非常需要的。此类备选物可减少对现有原材料的依赖性。并且，在抗微生物剂领域，备选物的可得性可减少发生微生物对特定抗微生物化合物耐受或不敏感的风险。

此外，仍不断需要减少此类抗微生物组合物中所需的活性成分的总量。这种需求可能例如是由于对成本效益的期望所推动的，因为此类组合物尤其与发展中国家相关。并且，出于环境原因，减少含量也是有益的。

某些抗微生物活性成分，尤其是一些酚类化合物如百里酚的特殊问题在于由于它们的嗅觉特性，它们通常可被充分感知。尽管它们的嗅觉特性（至少对一些种类而言）在某些芳香组合物中是需要的，但一些消费者认为当它们以快速消毒的有效浓度施用时太过浓烈。此外，较低浓度的气味性化合物或较少或无气味的抗微生物化合物的可得性使得生产商在以更低剂量赋予其组合物可选的气味方面具有更大的灵活性。因此，需要提供备选的抗微生物组合物和方法，其优选需要更低的浓度和/或具有更可接受的感官特性。

鉴于现有技术的上述问题和缺点，本发明的一个目的是提供备选抗微生物组合物，特别是不依赖于卤代酚类化合物的抗微生物效力的抗微生物组合物。

本发明的一个特别目的是提供需要更低剂量的抗微生物化合物的此类组合物。

同样地，本发明的一个目的是提供这样的抗微生物组合物，其中抗微生物活性化合物的嗅觉作用被降低或其中活性化合物有助于提供消费者可接受的或甚至消费者喜欢的气味。

本发明的另一个特别目的是提供有助于在表面消毒方法中减少所需接触时间的抗微生物组合物。

特别地，本发明的一个目的是提供在人体表面如皮肤和口腔的清洁过程中提供改进的消毒作用的抗微生物组合物。

本发明的又一目的是提供清洁和/或消毒特别是表面的备选方法。

本发明的另一目的是提供具有减少的消毒时间的消毒方法。更具体地，本发明的一个目的是提供一种方法，其中该方法的消毒时间少于300秒，优选少于60秒，更优选少于15秒。

特别地，本发明的一个目的是提供一种消毒方法，其在表面，特别是硬质表面，或人体表面如皮肤和口腔的清洁过程中提供改进的消毒作用。

发明内容

我们已经发现本发明可以满足上述一个或多个目的。因此，我们已发现，包含选定的单取代的酚类和萜品醇的组合物提供协同的抗微生物作用。与百里酚和α-萜品醇相比，此类组合物在相似或更低的浓度下提供相似或更有效的抗微生物作用。特别是，我们发现本发明的单取代的酚类和萜品醇的组合能够具有非常快速的抗微生物作用。例如，我们发现本发明的组合物在仅仅15秒的接触时间后可以实现彻底的微生物灭活。并且，本发明的组合物不依赖于具有抗微生物效力的卤代酚类的存在。

因此，在第一方面，本发明提供一种抗微生物组合物，其包含：

i. 0.001-5 wt%的一种或多种单取代的酚类，

ii. 0.001-5 wt%的萜品醇，和

iii. 载体；

其中所述一种或多种单取代的酚类具有下述结构

其中

取代基R₁选自

直链C₃-C₅烷基，

异丙基

支链C₄烷基，

直链C₃-C₅烯基，

直链C₄或C₅ 二烯基(alkadienyl)，

支链C₄ 烯基，

环戊基，

环戊烯基，

环己基，

环己烯基，

苯基，和

苄基；

并且其中

所述萜品醇选自α-萜品醇、β-萜品醇、γ-萜品醇、δ-萜品醇、4-萜品醇及其混合物。

根据本发明的第二方面，提供表面消毒的方法，其包括以下步骤：

a.在所述表面上施用本发明的组合物；并且

b.从所述表面除去所述组合物。

在第三方面，本发明提供本发明的组合物用于改进卫生的用途。

发明详述

为避免疑义，本发明的一个方面的任何特征可用于本发明的任何其它方面。词语“包含”意图表示“包括”但不一定“由…组成”或“由…构成”。因此，术语“包含”是指不限于任何随后所述的要素，而是任选还包含具有主要或次要功能重要性的非指定要素。换言之，所列步骤或选项不需要穷举。无论何时使用词语“包括”或“含有”，这些术语意图等同于如上定义的“包含”。值得注意的是，以下描述中给出的实例旨在阐明本发明而不是意在将本发明限于那些实例本身。

除了在实施例中，或另外明确指出，本说明书中表示物质量或反应条件、材料的物理性质和/或使用的所有数值应理解为被词语“约”修饰。除非另外说明，以形式“x-y”表示的数值范围应理解为包括x和y。当对于具体特征以形式“x-y”描述多个优选范围时，应理解还涵盖组合不同端点的所有范围。

酚在其严格意义上是指羟基苯(C₆H₅OH)，但在适当情况下词语酚在本领域技术人员理解的其更宽泛的含义内可以指包含至少一个这样的特征性羟基苯部分的一类化合物的成员。

贯穿本说明书，术语消毒是指通过物理或化学方式减少给定介质内或给定表面上的活微生物的数目。通常，消毒涉及所述微生物的毁灭或灭活。有生命和无生命的介质和表面都是被考虑的。

术语“杀微生物剂”是指能够杀灭一个部位的微生物、抑制其生长或控制其生长的化合物；杀微生物剂包括杀细菌剂、杀真菌剂和杀藻剂。术语“微生物”包括例如真菌（如酵母和霉菌）、细菌和藻类。

所述抗微生物组合物包含一种或多种单取代的酚类、萜品醇和载体。下面描述所述抗微生物组合物的各组分。

本发明的组合物优选用于非治疗用途，且更特别优选用于清洁人体表面包括皮肤、头发或口腔或用于硬质表面清洁用途。

单取代的酚类

本发明的抗微生物组合物包含0.001-5 wt%的一种或多种单取代的酚类。该组合物包含优选0.005-4.5 wt-%，更优选0.01-4 wt-%，还更优选0.02-3 wt-%，再更优选0.03-2wt-%，再更优选 0.04-1 wt-%，还更优选0.05-0.75 wt-%且再更优选0.1-0.5 wt-%的一种或多种单取代的酚类。在打算施用前稀释的组合物中，所述一种或多种单取代的酚类的最低优选浓度可以更高。例如，当用水和本发明的组合物洗手时，产生肥皂泡，通常是原组合物的50 wt%稀释液。同样地，在沐浴的情况下，通常稀释肥皂条或液体肥皂直至约8 wt%肥皂/水，相应于该产品的大约10倍稀释。因此，用于在使用时稀释的本发明组合物优选包含0.05-4.5 wt-%，更优选0.1-4 wt-%，还更优选0.2-3 wt-%，再更优选0.4-1 wt-%，再更优选0.5-1 wt-%的一种或多种单取代的酚类。因此，所述抗微生物组合物中一种或多种单取代的酚类的浓度优选使得当该组合物在使用期间用合适的介质稀释或溶解时，稀释后或溶解的混合物中的浓度仍足以是抗微生物有效的。

所述单取代的酚可以是单个化合物或可以是以下详述的单取代的酚类的混合物。在某些优选的实施方案中，优选单取代的酚类的混合物，因为此类混合物可显示提高的对抗更广范围的微生物的抗微生物活性。另一方面，由于包括例如控制配方的原因，优选如果本发明的组合物包含此类单取代的酚类的混合物，所述混合物优选包含相对于该单取代的酚类的总重量至少30wt%，更优选至少50wt%，还更优选至少70wt%且再更优选至少90wt%的一种单取代的酚。

在所述单取代的酚类的浓度范围低于单取代的酚类的浓度下限时，将不能实现与萜品醇组合时期望的快速作用的抗微生物动力学。在比单取代的酚类的优选上限浓度更高的浓度下，当与萜品醇组合时，尽管作用动力学没有损害，本发明人已经发现，不同于其中感觉方面不是特别重要的治疗/杀虫/除草用途，在优选为个人清洁、口腔护理或硬质表面清洁用途的本发明用途中，产品与手、口腔或其他身体部分接触，感觉方面包括嗅觉和皮肤感觉会有所损害。

所述一种或多种单取代的酚类具有下述结构

其中取代基R₁选自直链C₃-C₅ 烷基、异丙基、支链C₄ 烷基、直链 C₃-C₅烯基、直链C₄或C₅ 二烯基、支链C₄烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基和苄基。

考虑所述单取代酚类的所有位置异构体。所述R₁ 基团可以在酚环的任何碳上取代。因此，当R₁是直链C₅烷基时，所述一种或多种单取代的酚类例如可以选自 2-戊基苯酚、3-戊基苯酚和 4-戊基苯酚。

所述取代基R₁ 优选选自直链C₃-C₅ 烷基、支链C₄烷基、直链C₃-C₅烯基、直链C₄或C₅二烯基、支链C₄烯基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、苯基和苄基。

更优选地，所述取代基R₁是支链 C₄烷基或支链C₄烯基，还更优选地，所述取代基R₁选自叔丁基、仲丁基和异丁基。

或者，在一些实施方案中，所述取代基R₁ 优选选自环戊基和环己基。更优选地， R₁是环戊基。再更优选地，所述单取代的酚是2-环戊基苯酚。这种优选（其例如与涉及皮肤处理的实施方案相关）是基于这些化合物的有利的毒理学性质。

或者，特别优选所述一种或多种单取代的酚类选自4-丙基苯酚、4-正丁基苯酚、4-戊基苯酚、2-叔丁基苯酚、3-叔丁基苯酚、3-仲丁基苯酚、4-仲丁基苯酚、2-环戊基苯酚、4-环戊基苯酚、2-环己基苯酚、2-(丙-1-烯基)苯酚、(更优选(E)-2-(丙-1-烯基)酚、2-烯丙基苯酚、3-苯基苯酚、2-苄基苯酚和4-苄基苯酚。

或者，同样优选所述一种或多种单取代的酚类选自2-正丙基苯酚、3-正丙基苯酚和4-正丙基苯酚。

还更优选所述一种或多种单取代的酚类选自2-叔丁基苯酚、3-叔丁基苯酚、2-仲丁基苯酚、4-仲丁基苯酚、2-环戊基苯酚、4-环戊基苯酚和2-环己基苯酚。

再更优选所述一种或多种单取代的酚类选自2-叔丁基苯酚、3-叔丁基苯酚、2-仲丁基苯酚和4-仲丁基苯酚。

如果所述一种或多种单取代的酚类是苯基苯酚的，它们优选选自2-苯基苯酚和3-苯基苯酚。

在另一优选的实施方案中，所述一种或多种单取代的酚类优选选自2-正丙基苯酚、4-正丁基苯酚、4-仲丁基苯酚、2-环戊基苯酚和4-环戊基苯酚。

如果稍后施用期间的载体或溶解介质是水基的，则如果所述一种或多种单取代的酚类是足够水溶性的是有利的。如果所述单取代的酚类至少在本发明的抗微生物组合物所需的最小浓度下是可溶的，则它们是足够水溶性的。

本发明的不饱和R₁-取代基，例如烯基、二烯基和环烯基取代基，包含可以在取代基中任何位置处的C-C双键。因此，环戊烯基取代基例如包括(环戊-1-烯-1-基)-，(环戊-2-烯-1-基)-和(环戊-3-烯-1-基)-取代基。

表1中提供本发明的一种或多种单取代的酚类结构的几个非限制性实例。

有利地，当以有效水平配制到本发明的组合物中时，本发明的一些化合物具有较弱的气味（与百里酚的气味相比）或消费者更喜欢的气味。这种益处尤其适用于例如2-(丙-1-烯基)苯酚、4-丙基苯酚、4-正丁基苯酚、4-戊基苯酚、4-苄基苯酚、2-环戊基苯酚和4-环戊基苯酚。因此，这些是优选的化合物。

优选的单取代的酚类的混合物也是优选的。如果适用，考虑所述单取代的酚类的不同立体异构体。因此，在本申请中除非另外指出，包含所述单取代的酚类的对映异构纯的化合物、外消旋混合物或其它不同立体异构体的混合物的组合物是同样优选的。

不希望被理论束缚，据信本发明的单取代的酚类与萜品醇的组合的抗微生物作用的协同模式对于不同的各单取代的酚类是相似的。

本发明的单取代的酚类在水中或有机溶剂中的可溶程度可以适当地通过辛醇/水分配系数的对数log{P}来表示。该分配系数是用于溶质在水和辛醇之间分配平衡的量度。也可以使用计算方法来预测该分配系数的值。常用的预测值是所谓的AlogP值。在A.K.Ghose, V.N. Viswanadhan和J.J. Wendoloski, J.Phys.Chem. A, vol102, pag. 3762(1998)中提供了AlogP值的定义和优选的计算方法。由于Ghose等人所述的标准化计算，不同化合物的AlogP值可相互比较并用来评估不同化合物之间的相似性或差异。例如，酚具有1.59的AlogP值而百里酚具有3.27的AlogP值。这种比较也可以扩展至据信与基于AlogP 值的相同分子性质相关的其它性质。尽管在这方面不希望受理论束缚，据信在AlogP和本发明的单取代的酚类的抗微生物效力之间存成某种关联。因此，本发明的单取代的酚类的AlogP值优选 2.0-4.5，更优选2.2-4.4，还更优选2.4-4.1且再更优选2.5-4.0。

合适的本发明的单取代的酚类可以是商业来源的或经由合成化学方法获得。此类方法通常是本领域技术人员公知的。例如，烷基取代的酚类可通过酚与烯烃在酸催化剂如硫酸、酸活化的二氧化硅、三氟化硼或氯化铝的存在下的Friedel Crafts 反应来合成。酚与苯的芳基化反应可在类似的反应条件下完成，某些时候称为Scholl反应[J March,“Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure”, 第4版 JohnWiley, New York, 1992, 第534-539页; H. Fiege, H-W. Voges, T. Hamamoto, S.Umemura, T. Iwata, H. Miki, Y. Fujita, H-J. Buysch., D. Garbe和W. Paulus,“Phenol Derivatives”, Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Wiley-VCH, 第26卷, 第526页, 2000]。

萜品醇

本发明的抗微生物组合物包含0.001-5 wt% 的萜品醇。该组合物包含优选0.005-4.5 wt-%，更优选0.01-4 wt-%，还更优选0.02-3 wt-%，还更优选0.03-2 wt-%，再更优选0.04-1 wt-%，再更优选0.05-0.75 wt-%且还更优选0.1-0.5 wt-%的萜品醇。在打算在施用前稀释的组合物中，出于与对于单取代的酚类相同的原因，所述萜品醇的最小优选浓度可以更高。因此，意图在使用时稀释的本发明的组合物优选包含0.05-4.5 wt-%，更优选0.1-4wt-%，还更优选0.2-3 wt-%，再更优选0.4-1 wt-%，且再更优选0.5-1 wt-%的萜品醇。所述萜品醇的这些浓度范围中的任一种优选与上述所述一种或多种单取代的酚类的任一浓度范围组合。因此，本发明的抗微生物组合物例如包含：

a. 0.01-0.4 wt%的所述一种或多种单取代的酚类；和

b. 0.05-1 wt%的所述萜品醇。

所述萜品醇可以是单一化合物或可以是如下所述的萜品醇异构体的混合物。优选萜品醇的混合物，因为此类混合物可显示提高的对抗更广范围微生物的抗微生物活性。如果本发明的组合物包含这种萜品醇的混合物，该混合物优选包含相对于所述萜品醇总重量的至少30 wt%，更优选至少50 wt%，还更优选至少70 wt%且再更优选至少90 wt%的一种萜品醇异构体。优选地，所述一种萜品醇异构体是α-萜品醇。所述萜品醇的优选浓度范围也是重要的，这是出于与所述一种或多种单取代的酚类的优选浓度范围相同的原因，即满足期望的快速作用抗微生物动力学同时当用于个人清洁、口腔护理或硬质表面清洁用途的产品时不会感觉不愉快。

萜品醇异构体

萜品醇以不同的异构体形式存在，其全部被视为萜品醇。所述萜品醇选自α-萜品醇、β-萜品醇、γ-萜品醇、δ-萜品醇、4-萜品醇及其混合物。更优选地，所述萜品醇选自α-萜品醇、β-萜品醇、γ-萜品醇、δ-萜品醇及其混合物。实质上，异构化合物 α-萜品醇、β-萜品醇和γ-萜品醇是其中最大量的萜品醇并且常常一起以混合物的形式存在。因此还更优选地，所述萜品醇选自α-萜品醇、β-萜品醇、γ-萜品醇及其混合物。这些异构体的结构在以下表2中示例性描述。

如果适用，考虑这些萜品醇异构体的不同立体异构体。例如，顺式-β-萜品醇和反式-β-萜品醇均被考虑。因此，包含对映异构纯的基团(radical)、外消旋混合物和其它不同立体异构体的混合物的组合物是同样优选的。

这些萜品醇都是薄荷烯醇（menthenol）类化合物的成员[A L Gunatilaka,Natural products in Plants: Chemical Diversity in the Wiley Encyclopedia ofChemical Biology, pp 1-17和E Breitmaier, Terpenes: flavors, fragrances,pharmaca, pheromones; p. 17, Wiley-VCH, 2006]，也称为氧基四氢伞花烃类 [FHeusler, The Chemistry of the Terpenes, trans. F J Pond, P Blakistons's son &Co, Philadelphia, 1902, p. 21]，其可以定义为对薄荷烯的单羟基醇衍生物，通式为C₁₀H₁₇OH。这些萜品醇异构体的组合事实上常常一起存在，因为通常相信它们的生物合成经由紧密相关的合成途径进行。不希望受理论束缚，据信这些萜品醇异构体与本发明的单取代的酚类的组合的抗微生物作用模式相似。

所述萜品醇也可用如下表3中所述的别名指代。

表3

α-萜品醇	对-薄荷-1-烯-8-醇	2-(4-甲基环己-3-烯-1-基)丙-2-醇
			β-萜品醇	对-薄荷-8-烯-1-醇	1-甲基-4-(丙-1-烯-2-基)环己醇
γ-萜品醇	对-薄荷-4(8)-烯-1-醇	1-甲基-4-(丙-2-叉基)环己醇
			δ-萜品醇	对-薄荷-1(7)-烯-8-醇	2-(4-甲叉基环己基)丙-2-醇
4-萜品醇	对-薄荷-1-烯-4-醇	1-异丙基-4-甲基环己-3-烯醇

萜品醇可以以纯化的形式添加到所述抗微生物组合物中。或者可以将包含萜品醇的松油添加到所述抗微生物组合物中同时确保萜品醇以所需浓度存在于本发明的组合物中。

载体

本发明的抗微生物组合物包含载体。所述载体优选选自水、油、溶剂、无机微粒材料、淀粉、空气及其混合物。所述载体优选为组合物的0.1-99 wt%。所述抗微生物组合物可以是固体、液体、凝胶、膏状或软固体的形式并且所述载体可以由本领域技术人员根据所述抗微生物组合物的形式来选择。

无机微粒材料的实例包括粘土、滑石、方解石、白云石、二氧化硅和铝硅酸盐。油的实例包括矿物油、生物来源的油 (例如植物油)、以及石油来源的油和蜡。所述生物来源的油优选为甘油三酯基。所述载体油优选不是芳香油。因此，所述载体油优选不明显导致所述组合物的气味，更优选其不导致气味。溶剂的实例包括醇类、醚类和丙酮。淀粉可以是获自食物谷粒的天然淀粉或可以是改性淀粉。

在某些优选的实施方案中，合适的溶剂包括例如水；二醇，包括乙二醇、丙二醇、二乙二醇、二丙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇；二醇醚；醇类，如甲醇、乙醇、丙醇、苯乙醇和苯氧丙醇；酮类，包括丙酮和甲基乙基酮；酯类，包括乙酸乙酯、乙酸丁酯、柠檬酸三乙酰酯和甘油三乙酸酯；碳酸酯类，包括碳酸亚丙酯和碳酸二甲酯；及其混合物。优选溶剂选自水、二醇、二醇醚、酯及其混合物。在某些优选实施方案中，合适的固体载体包括例如环糊精、二氧化硅、硅藻土、蜡、纤维素材料、碱金属和碱土金属 (例如钠、镁、钾）盐 (例如氯化物、硝酸盐、溴化物、硫酸盐)和木炭。

当本发明的单取代的酚类和/或萜品醇被雾化或以其它方式分散为细雾时，可例如使用空气作为载体。

特别优选的载体是水或油/溶剂且还更优选的载体是水和油的混合物。因此，在许多设想的用途如个人护理/清洗、口腔护理和硬质表面清洁中，所述抗微生物组合物可以用水性基质或油/溶剂基质配制。具有水性基质（水为载体）的组合物还可例如是凝胶形式的产品。具有油/溶剂基质的组合物可例如是无水棒形式的产品或含推进剂的产品。

因此，所述抗微生物组合物可例如优选是油/溶剂基质的抗微生物无水棒个人护理组合物，其中所述组合物的水含量小于0.01wt%且其中所述组合物优选不含水。或者，所述抗微生物组合物可例如优选是还包含推进剂的抗微生物推进剂推动的个人护理组合物。也可使用空气作为推进剂，例如以压缩空气或液化空气的形式。

然而，最优选的产品形式具有乳剂基质（水和/或油为载体）或能够在稀释后形成乳剂，例如用于洗手、洗脸、沐浴或剃须用途的液体、固体、乳液或半固体形式的肥皂产品；用于口腔护理用途的牙膏/洁牙剂或用于硬质表面清洁的条或液体形式的产品。如果所述产品包含乳剂基质，其优选还包含一种或多种如下所述的表面活性剂。

表面活性剂

本发明的抗微生物组合物优选包含1- 80 wt%的一种或多种表面活性剂。表面活性剂可例如有利地促进组合物的清洁效力或配制稳定性。

因此，本发明的抗微生物组合物优选包含

a. 0.001-5 wt%的本发明的一种或多种单取代的酚类，

b. 0.001-5 wt%的萜品醇

c. 载体，和

1-80 wt%的一种或多种表面活性剂。

特别优选所述抗微生物组合物包含1-80 wt%的一种或多种表面活性剂、以及如上指定的更优选浓度的所述一种或多种单取代的酚类和所述萜品醇。

通常，所述表面活性剂可以选自公知的教科书如 "Surface Active Agents"Vol. 1, Schwartz & Perry, Interscience 1949, Vol. 2, Schwartz, Perry & Berch,Interscience 1958, 和/或由Manufacturing Confectioners Company出版的现行版的 "McCutcheon's Emulsifiers and Detergents"或“Tenside-Taschenbuch", H. Stache,第二版, Carl Hauser Verlag, 1981; “Handbook of Industrial Surfactants” (第四版)，Michael Ash和Irene Ash; Synapse Information Resources, 2008中描述的表面活性剂。可使用任何类型的表面活性剂，即阴离子型、阳离子型、非离子型、两性离子型或两性表面活性剂。优选所述一种或多种表面活性剂是阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂或阴离子表面活性剂和非离子表面活性剂的组合。更优选所述一种或多种表面活性剂是阴离子表面活性剂。

特别优选的表面活性剂是肥皂。肥皂是用于本发明的抗微生物组合物的个人清洗用途的合适的表面活性剂。所述肥皂优选是C₈–C₂₄肥皂，更优选C₁₀–C₂₀肥皂且最优选C₁₂–C₁₆肥皂。所述肥皂可含有或不含有一个或多个碳-碳双键或三键。所述肥皂的阳离子可例如是碱金属、碱土金属或铵。优选所述肥皂的阳离子选自钠、钾或铵。更优选所述肥皂的阳离子是钠或钾。

所述肥皂可通过使脂肪和/或脂肪酸皂化获得。所述脂肪或油可以是肥皂生产中通常使用的脂肪或油，如牛油、牛油硬脂、棕榈油、棕榈硬脂、大豆油、鱼油、蓖麻油、米糠油、葵花油、椰子油、巴巴苏仁油、棕榈仁油及其它。在上述方法中，所述脂肪酸来自选自椰子、米糠、花生、牛油、棕榈、棕榈仁、棉籽、大豆、蓖麻等的油/脂肪。所述脂肪酸肥皂还可以合成制备(例如通过石油氧化或通过一氧化碳经由Fischer-Tropsch 方法的氢化)。可以使用树脂酸，如妥儿油（tall oil）中存在的那些。环烷酸也是适合的。

牛油脂肪酸可来自各种动物来源。还包括其它类似的混合物，如来自棕榈油的那些以及来自各种动物牛油和猪油的那些。

通常的脂肪酸掺合物由5-30%-wt的椰子脂肪酸和70-95%-wt的除硬化米糠油外的脂肪酸组成。来自其它合适的油/脂肪如花生、大豆、牛油、棕榈、棕榈仁等的脂肪酸也可以以其它所需比例使用。所述肥皂当存在于固体形式的本发明中时，优选存在量为组合物的30-80 wt%，更优选50-80 wt%，还更优选55-75 wt%。所述肥皂当存在于液体形式的组合物中时，优选以组合物的 0.5-20 wt%，更优选1-10 wt%存在。

其它优选的表面活性剂有脂肪酸甘氨酸盐和脂肪两性羧酸盐（fattyamphocarboxylates）。这些表面活性剂由于它们温和的去污性和高发泡性质而特别优选用于皮肤和头发清洁组合物。所述脂肪酸甘氨酸盐是脂肪酸酰胺的甘氨酸盐，包括例如椰油酰甘氨酸钠。所述脂肪两性羧酸盐是两性表面活性剂，包括例如月桂酰两性乙酸钠（即 2-[1-(2-羟乙基)-2-十一烷基-4,5-二氢咪唑-1-鎓-1-基]乙酸钠)。适宜的表面活性剂的另一实例是羟乙基磺酸盐的衍生物，包括酰基羟乙基磺酸盐。

本发明的抗微生物组合物还用于硬质表面清洁用途。在此类用途中，当产品是液体形式时，优选的表面活性剂是非离子表面活性剂，如C₈–C₂₂，优选C₈–C₁₆ 脂肪醇聚氧乙烯醚，包含1-8个氧化乙烯基团。当用于硬质表面清洁用途的产品是固体形式时，表面活性剂优选选自伯烷基硫酸盐、仲烷基磺酸盐、烷基苯磺酸盐、乙氧基化烷基硫酸盐或醇乙氧基化物非离子表面活性剂。所述组合物可另外包含阴离子表面活性剂，如烷基醚硫酸盐，优选含有1-3个氧化乙烯基团(来自天然和/或合成来源)和/或磺酸的那些。特别优选的是月桂基醚硫酸钠。烷基多葡萄糖苷也可存在于组合物中，优选具有C6-C16碳链长度的那些。其它类型的可用表面活性剂包括阳离子型表面活性剂，如长链季铵盐化合物和两性表面活性剂如甜菜碱类和烷基二甲胺氧化物。液体形式的硬质表面清洁用途中适宜的表面活性剂浓度通常为组合物的约0.5-10 wt%，优选1-5 wt%。在固体组合物中，表面活性剂优选以组合物的5-40 wt%，优选10-30 wt%存在。

本发明的抗微生物组合物可用于口腔护理组合物例如洁牙剂/牙膏或口腔冲洗产品。在此类用途中，优选的表面活性剂是阴离子、非离子或两性性质，优选阴离子表面活性剂或两性表面活性剂。所述阴离子表面活性剂优选是碱金属烷基硫酸盐，更优选月桂基硫酸钠(SLS)。也可采用阴离子表面活性剂的混合物。所述两性表面活性剂优选是甜菜碱，更优选烷基酰胺丙基甜菜碱 (其中所述烷基是直链C₁₀–C₁₈链)，且最优选是椰油酰胺丙基甜菜碱(CAPB)。也可采用两性表面活性剂的混合物。口腔护理用途中适宜的表面活性剂浓度通常为总组合物的约2 wt%-约15 wt%，优选约2.2 wt%-约10 wt%，更优选约2.5-约5 wt %。

因此，非常优选所述抗微生物组合物包括肥皂、烷基硫酸盐或直链烷基苯磺酸盐作为表面活性剂。更优选所述一种或多种表面活性剂选自肥皂，烷基硫酸盐和直链烷基苯磺酸盐。

液体和固体组合物

所述抗微生物组合物可以是固体、液体、凝胶或膏状的形式。本领域技术人员可以通过选择一种或多种载体材料和/或表面活性剂来制备各种形式的组合物。本发明的抗微生物组合物可用于清洁和护理，特别用于皮肤清洁和皮肤护理。据设想所述抗微生物组合物可用作驻留型产品或冲洗型产品，优选冲洗型产品。本发明的抗微生物组合物还可用于硬质表面如玻璃、金属、塑料等的清洁和护理。

特别优选的载体是水。当存在水时，其优选以组合物的至少1 wt%，更优选至少2wt%，还更优选至少5 wt%存在。当水是载体时，液体和固体组合物都是可能的。根据产品形式，可优选不同量的水。当水是载体时，优选的本发明的液体抗微生物组合物包含：

a. 0.01-5 wt%的所述一种或多种单取代的酚类，

b. 0.05-5 wt%的所述萜品醇

c. 10-99.9 wt% 的水，和

d. 1-30 wt%的表面活性剂。

所述液体抗微生物组合物可用于皮肤清洁，特别用于洗手或洗脸。

当水是载体时，优选的本发明的固体抗微生物组合物包含：

a. 0.05-5 wt%的所述一种或多种单取代的酚类,

b. 0.05-5 wt%的所述萜品醇,

c. 5-30 wt%的水，和

d. 30-80 wt%的表面活性剂。

所述固体抗微生物组合物优选呈成型固体，更优选条状的形式。所述固体抗微生物组合物特别用于皮肤清洁，特别是用于洗手或洗脸。

此类条形固体抗微生物组合物可例如是肥皂条。肥皂条组合物是公知的并且可类似于以下非限制性实例组合物，包含75.6 wt-%的无水钠皂、1.0 wt-% 的甘油、0.5 wt-%的碳酸钠、0.2 wt-%的EHDP (乙烷-1-羟基-1,1-二膦酸盐)酸、0.04 wt-%的EDTA (乙二胺四乙酸)四钠盐、8.5 wt-%的含水硅酸镁(滑石)、0.7 wt-%的氯化钠、0.05 wt-%的染料、0.75wt-%香料、0.05-10 wt-%的抗微生物剂（包括本发明的单取代的酚类和萜品醇）和补足至100 wt-%的水。

或者，无机微粒材料也是适宜的载体。当无机微粒材料是载体时，所述抗微生物组合物呈固体形式。优选所述无机微粒材料是滑石。当所述无机微粒材料是滑石时，所述固体抗微生物组合物特别用作滑石粉用于施用于面部或身体。

根据另一替代方案，不同于水的溶剂是优选的载体。尽管可使用任何溶剂，醇是优选的溶剂。短链醇，特别是乙醇、丙醇和异丙醇，特别优选用作用于抗微生物湿巾（wipe）或抗微生物洗手液(hand sanitiser)组合物的载体。

溶剂诸如乙醇和异丙醇通常本身显示抗微生物效力。然而，它们也是挥发性的并且在组合物施用期间可容易地蒸发。因此，在经过消毒所需的最短时期之前，它们在处理表面上的水平可甚至降低至抗微生物作用所需的最低水平以下。相反，本发明的萜品醇和单取代的酚类较少挥发得多并且可因此在它们施用于皮肤后产生长时间的抗微生物作用。

其它成分

所述组合物还可包含本领域技术人员已知的各种其它成分。此类其它成分包括但不限于：香料、色素、防腐剂、润肤剂、防晒剂、乳化剂、胶凝剂、增稠剂、湿润剂(例如甘油、山梨糖醇)、多价螯合剂(例如EDTA)或聚合物 (例如用于结构化的纤维素衍生物如甲基纤维素)。

本发明的萜品醇和一些单取代的酚类可有助于所述组合物的嗅觉性质。尽管这些化合物中的一些可用于例如香料组合物中，本发明涉及抗微生物组合物。因此，所述组合物优选不是香料组合物，尽管可存在其它香料组分。在此，香料组合物被定义为包含多种嗅觉组分的组合物，其中所述组合物的唯一目的是提供和谐的香味。

本发明的协同效应

本发明人出乎意料地发现单独的本发明的一种或多种单取代的酚类或单独的萜品醇不各自提供快速的抗微生物动力学作用，而一种或多种单取代的酚类和萜品醇在选定浓度下的组合提供协同的抗微生物作用，这一点在其中抗微生物活性成分与表面的接触时间短（即少于5分钟，优选少于2分钟，还更优选少于1分钟且在许多情况下少于15秒）的冲洗过程中尤其重要。

单取代的酚类与萜品醇的协同组合

如果组合作用仅仅由于各成分独立具有的效果的累加，则认为两种或更多种活性化合物的抗微生物作用是累加的。相反，如果两种或更多种化合物的组合效果比基于累加假设预期的更强，则认为两种或更多种活性化合物的抗微生物作用是协同的。不希望被理论束缚，据信一种化合物的抗微生物作用被另一种化合物的作用增强，反之亦然。这种增强作用可例如是由于分子水平下抗微生物作用机制之间的协同相互影响。这种增强的抗微生物作用自身可通过例如以下事实显示：获得彻底的微生物杀灭所需的活性化合物的浓度更低，或者，在更短的时间内实现相同程度的微生物杀灭。

包含两种或更多种活性化合物的抗微生物组合物是否能够实现协同的抗微生物作用可例如按照下面实施例1中概述的程序和使用其中的标准来确定。通常，协同抗微生物作用的证据在各成分单独使用时的最低杀生物浓度以下的浓度获得。然而，通常相信当一种或多种活性化合物的浓度提高至其最低杀生物浓度（单独使用时）以上时，仍可产生协同作用。

本发明的抗微生物组合物优选包含在能够产生协同抗微生物作用的浓度下的本发明的一种或多种单取代的酚类和萜品醇。因此，所述抗微生物组合物中一种或多种单取代的酚类和萜品醇的浓度优选使得当该组合物在使用期间用适宜的介质稀释或溶解时，(例如当用水和本发明的组合物洗手时)经稀释或溶解的混合物中的浓度仍足以是抗微生物有效的。即，为了能够产生协同抗微生物作用，所述组合物中一种或多种单取代的酚类和萜品醇的浓度(分别为C_{组合物, 酚}, 和C_{组合物, 萜品醇})优选使得在施用时，在给定的一种或多种单取代的酚类在施用介质中的浓度(C_{介质, 酚})下，所述萜品醇可以以至少最小介质浓度(C_{介质, 萜品醇})使用或反之亦然 (即，使得在给定C_{介质, 萜品醇}下，可使用最小C_{介质, 酚}，足以提供协同抗微生物作用)。在此，施用介质是指其中期望发生抗微生物作用的介质。例如，在诸如洗手的个人护理用途中，所述组合物可以是固体肥皂条。在这种情况下，C_组合物是指组分在肥皂条中的浓度，而C_介质是指在肥皂泡中的浓度。最小和最佳浓度可例如通过对实施例1描述的方案或通过下述标准之一来确定。通常优选本发明组合物中一种或多种单取代的酚类和萜品醇的浓度等于或高于施用介质中的最佳浓度，因为在许多典型用途中，所述组合物以纯的形式使用或经稀释以形成施用介质。

出人意料地，本发明组合物中单取代的酚类和萜品醇的协同作用在很宽的浓度范围和浓度比率下发生。根据包括抗微生物组合物的类型、其目的用途 (例如硬质表面清洁剂、洁肤剂或洗手液 )等的因素，优选不同的浓度范围和比率。

因此，当例如期望抗大肠杆菌的抗微生物作用时，实施例1的数据可用来确定优选介质浓度C_介质。例如，如果期望在实施例1的特定介质中的彻底的微生物灭活且如果所述单取代的酚类是2-叔丁基苯酚及C_{介质, 酚}选定为0.025 %(w/v)，则C_{介质, 萜品醇}优选是至少 0.15 %(w/v)，反之亦然。

或者，期望的抗微生物作用可通过选择所述一种或多种单取代的酚类和所述萜品醇的各自浓度的比来获得。鉴于上述关于预期抗微生物效力的考虑和其它考虑包括例如感官性能、溶解度、经济考虑，在一些用途中优选单取代的酚类与萜品醇的浓度比大于1，而在其它用途中优选单取代的酚类与萜品醇的浓度比小于1，其中所述浓度以%-wt表示。

因此，如果期望单取代的酚类和萜品醇的浓度比小于1，则本发明的抗微生物组合物优选包含浓度比(单取代的酚类: 单取代的酚类)为1:2 至1:12的一种或多种单取代的酚类和萜品醇，其中所述浓度以重量百分比表示。

或者，如果期望单取代的酚类和萜品醇的浓度比大于1，则本发明的抗微生物组合物优选包含下文指定的适用浓度比的一种或多种单取代的酚类和萜品醇。

对许多优选的单取代的酚类而言，优选以下的重量比。

在本发明的一个优选实施方案中，所述协同抗微生物组合物包含(E)-2-(丙-1-烯基)苯酚和萜品醇。优选(E)-2-(丙-1-烯基)苯酚和萜品醇的重量比为1/0.13至1/1.5。

在本发明的一个优选实施方案中，所述协同抗微生物组合物包含4-丙基苯酚和萜品醇。优选4-丙基苯酚和萜品醇的重量比为1/0.38至1/3。

在本发明的一个优选实施方案中，所述协同抗微生物组合物包含2-叔丁基苯酚和萜品醇。优选2-叔丁基苯酚和萜品醇的重量比为约1/3.75。

在本发明的一个优选实施方案中，所述协同抗微生物组合物包含2-仲丁基苯酚和萜品醇。优选2-仲丁基苯酚和萜品醇的重量比为约1/3.75。

在本发明的一个优选实施方案中，所述协同抗微生物组合物包含3-正丙基苯酚和萜品醇。优选3-正丙基苯酚和萜品醇的重量比为1/0.19 至1/3.75，优选 1/0.33至1/3.75。

在本发明的一个优选实施方案中，所述协同抗微生物组合物包含4-正丁基苯酚和萜品醇。优选4-正丁基苯酚和萜品醇的重量比为1/0.5至1/7.5。

在本发明的一个优选实施方案中，所述协同抗微生物组合物包含4-苯基苯酚和萜品醇。优选4-苯基苯酚和萜品醇的重量比为1/0.17至1/3。

在本发明的一个优选实施方案中，所述协同抗微生物组合物包含4-仲丁基苯酚和萜品醇。优选4-仲丁基苯酚和萜品醇的重量比为1/1至1/5。

在本发明的一个优选实施方案中，所述协同抗微生物组合物包含3-叔丁基苯酚和萜品醇。优选3-叔丁基苯酚和萜品醇的重量比为1/3至1/3.75。

在本发明的一个优选实施方案中，所述协同抗微生物组合物包含2-羟基二苯基甲烷和萜品醇。优选2-羟基二苯基甲烷和萜品醇的重量比为1/0.05 至1/1.5，优选1/0.19至1/1.5。

在本发明的一个优选实施方案中，所述协同抗微生物组合物包含4-羟基二苯基甲烷和萜品醇。优选4-羟基二苯基甲烷和萜品醇的重量比为1/0.06至1/1.5，优选 1/0.06 至1/0.13或1/0.33至1/1.5。

在本发明的一个优选实施方案中，所述协同抗微生物组合物包含2-环戊基苯酚和萜品醇。优选2-环戊基苯酚和萜品醇的重量比为1/0.04至1/1，优选1/0.04至1/0.15或1/0.2至1/1。

在本发明的一个优选实施方案中，所述协同抗微生物组合物包含4-环戊基苯酚和萜品醇。优选4-环戊基苯酚和萜品醇的重量比为1/0.05至1/3，优选1/0.19至1/3。

本发明的其它另外的优点在于据观察，用包含一种或多种单取代的酚类和萜品醇的本发明的组合物处理表面出人意料地能够在其后长期持续保护所述表面对抗微生物的生长。

包含表面活性剂的效果

如上所述的适用于冲洗过程的组合物有利地包括用于清洁作用的表面活性剂。进一步使发明人惊奇的是，单独的表面活性剂在冲洗过程中存在的浓度下不提供快速的微生物杀灭，而当用包含一种或多种单取代的酚类、萜品醇和另外的表面活性剂的组合物清洗表面时，其在短时间内提供所述表面上活微生物计数减少程度方面的进一步改进。因此，尽管表面活性剂通常已知负责洗掉污物以及组合物中所用的抗微生物活性成分，在本发明中，其提供非常有用的另外的益处，即其增强仅包含单取代的酚类和萜品醇的组合的组合物的活微生物计数减少。

然而，出人意料地发现，某些表面活性剂可降低本发明的抗微生物剂的活性。这例如在椰油酰甘氨酸盐和月桂酰两性乙酸盐的情况下发生。通常，清洁组合物中需要表面活性剂来获得良好的清洁结果。由于本发明的一个目的尤其是提供抗微生物清洁组合物，因此本发明的还一个目的是提供在此类表面活性剂存在下与萜品醇组合后能够增强抗微生物作用的单取代的酚类。发现特别是2-正丙基苯酚、3-正丙基苯酚、4-正丙基苯酚、4-正丁基苯酚、2-叔丁基苯酚、3-叔丁基苯酚、4-叔丁基苯酚、2-仲丁基苯酚、4-仲丁基苯酚、3-苯基苯酚、2-苄基苯酚、4-苄基苯酚、2-环戊基苯酚、(E)-2-(丙-1-烯基)苯酚在与萜品醇组合时显示增强的抗微生物作用。因此，本发明的组合物优选包含一种或多种选自2-正丙基苯酚、3-正丙基苯酚、4-正丙基苯酚、4-正丁基苯酚、2-叔丁基苯酚、3-叔丁基苯酚、4-叔丁基苯酚、2-仲丁基苯酚、4-仲丁基苯酚、3-苯基苯酚、2-苄基苯酚、4-苄基苯酚、2-环戊基苯酚和(E)-2-(丙-1-烯基)苯酚的单取代的酚类。更具体地，如果本发明的组合物包含选自椰油酰甘氨酸盐和月桂酰两性乙酸盐的表面活性剂，则单取代的酚选自2-正丙基苯酚、3-正丙基苯酚、4-正丙基苯酚、4-正丁基苯酚、2-叔丁基苯酚、3-叔丁基苯酚、4-叔丁基苯酚、2-仲丁基苯酚、4-仲丁基苯酚、3-苯基苯酚、2-苄基苯酚、4-苄基苯酚、2-环戊基苯酚和(E)-2-(丙-1-烯基)苯酚。

本发明的方法

根据第二方面，本发明涉及表面消毒的方法，其包括以下步骤

a. 在所述表面上施用本发明的组合物；及

b. 从所述表面除去所述组合物。

所述表面优选为皮肤。因此，例如，使诸如手、脸、身体或口腔的表面与本发明的组合物接触。如果所述表面是人或动物身体的表面，所述方法优选是非治疗性的表面消毒方法。或者，所述表面是任何硬质表面。通常，此类硬质表面是通常需要清洁且优选还需要消毒(sanitisation)或消毒(disinfection)的表面。此类表面可存在于许多家用或工业环境中，并且可例如包括厨房和浴室表面、桌面、地板、墙壁、窗户、器皿、餐具和陶器。此类表面可由许多不同的材料制成，包括例如塑料、木材、金属、陶瓷、玻璃、混凝土、大理石和涂漆表面。

所述组合物可以通过本领域技术人员已知的任何适宜的方式施用于表面。例如，在液体组合物的情况下，适宜的方式可以是倾倒、滴落、喷雾或擦拭。

所述方法优选包括在将组合物施用至表面之前或同时，用适宜的溶剂优选水稀释或溶解所述组合物。如果所述组合物是固体组合物，此类溶解是特别优选的。或者，固体组合物还可例如以粉末的形式直接散布、擦拭或喷洒。

根据本发明的第一方面的方法还包括从所述表面除去所述组合物的步骤。在此，除去所述组合物还包含部分除去所述组合物，因为微量的所述组合物可能残留在表面上。在许多典型的情况下，如清洗皮肤或硬质表面清洁，部分组合物（尤其是某些活性成分）残留在表面上是可接受的或有时甚至是期望的。因此，步骤b优选包括除去至少5 wt%，更优选至少10 wt%，还更优选至少25 wt%，再更优选至少50 wt%且还更优选至少75 wt%的组合物。该除去所述组合物的步骤优选包括用适宜的溶剂冲洗所述表面或用适宜的湿巾擦拭所述表面，更优选该步骤由用适宜的溶剂冲洗所述表面或用适宜的湿巾擦拭所述表面来组成。或者，除去步骤还可包括蒸发部分组合物，例如当所述组合物包含挥发性组分例如溶剂时。

用于冲洗所述表面的适宜的介质是水，但其也可以是例如水和醇的混合物。随后在预定时期后优选用足量的水冲洗以除去任何可见的或可感知的组合物的残留物。或者，可以使用醇湿巾或水/醇浸渍的湿巾擦拭所述表面至无可见的抗微生物组合物。在开始在所述表面上施用组合物的步骤后，由于本发明组合物的出人意料的快速抗微生物作用，除去所述组合物的步骤(例如通过冲洗或擦拭所述表面)优选进行少于5 分钟，更优选少于2分钟，还更优选少于1分钟，再更优选少于30秒，还更优选少于20秒。即使在施用本发明组合物后的部分微生物杀灭是几乎瞬时的，优选在开始在所述表面上施用组合物的步骤后，从所述表面除去所述组合物的步骤进行至少5秒，优选至少10秒，更优选至少15秒，以实现最佳的抗微生物作用。将这些时间组合成时间区间也是优选的。因此，特别优选在开始在所述表面上施用组合物的步骤（即步骤a）后，从所述表面除去所述组合物的步骤（即步骤b）进行5秒至2分钟，更优选10秒至1分钟，还更优选10至30秒，再更优选15至20秒。

消毒时间

在施用组合物和冲洗或擦拭之间的这些时间优选与消毒时间相关，以确保最佳的表面清洁和消毒。因此，本发明优选涉及一种方法，其中所述方法的消毒时间T少于300秒，优选少于60秒且更优选少于15秒；其中T被定义为从组合物添加至微生物培养物的那一刻起直至每单位体积培养物的微生物数减少100 000倍所经历的时间；且其中最初的微生物数优选超过约100 000 000微生物/毫升且其中所述组合物优选是液体组合物。

所述方法的消毒作用(可以按照消毒时间T表示)优选根据下文所述的实施例1的方案确定。该试验涉及其中微生物培养物在悬浮液中保持的标准化试验环境。同样适宜的试验是欧洲标准EN1276中所述的标准悬浮法，前提条件是调整消毒时间以适应上述标准是本领域技术人员显而易见的。或者，如WO 2010/046238中所述的试验方法之一可例如适用于确立所述消毒作用。

本领域技术人员还可优选利用此类试验方法来确定本发明的抗微生物组合物中一种或多种单取代的酚类和萜品醇的最佳浓度。

或者，由于所述方法涉及表面消毒，所述消毒时间还可通过涉及表面的试验方法来确定。因此，本发明优选涉及本发明的方法，其中所述方法的表面消毒时间T2少于60秒，优选少于15秒，其中T2被定义为从将组合物施用于待消毒表面的那一刻开始至每单位面积的微生物数减少10000倍(即4的对数减少值)后的时间，其中最初的微生物数优选超过10³，更优选10⁵，还更优选10⁷微生物/平方厘米。此类试验可例如如WO 2010/046238中所述或如欧洲标准EN 13697:2001和EN 1500:1997中所述进行。

本发明的用途

本发明优选提供非治疗益处。因此，例如，本发明涉及本发明的抗微生物组合物用于更快速减少活微生物计数的用途。

因此，根据本发明的第三方面，提供本发明的组合物用于改进卫生学的用途。此类用途例如涉及包含一种或多种单取代的酚类、萜品醇和载体的抗微生物组合物用于减少活微生物计数，优选快速减少活微生物计数的用途。因此，此类用途优选是消毒方法中的用途。快速减少活微生物计数因此优选涉及消毒用途，由此消毒时间少于300秒，优选少于60秒，且更优选少于15秒。在此，优选与如上所述的消毒时间T和T2类似地定义所述消毒。

因此，提供本发明的组合物用于改进人体表面卫生学的用途。此类表面包括例如皮肤、手和口腔。根据一个优选方面，本发明涉及本发明的组合物用于改进手部卫生的用途。根据另一优选方面，本发明涉及本发明的组合物用于改进口腔卫生的用途。

本发明的杀微生物组合物可通过在遭受攻击的部位上、部位内或部位处引入杀微生物有效量的组合物而用于抑制微生物生长。例如，在公共机构和工业应用领域，适宜的部位包括例如：工业用水包括电涂漆沉积系统、冷却塔和空气洗涤器；气体洗涤器；废水处理；观赏性喷泉；反渗透过滤；超滤；压舱水；蒸发冷凝器和热交换器；纸浆和造纸流体和添加剂；矿物浆；淀粉；塑料；乳剂；分散体；油漆；乳胶；涂料，如清漆；建筑产品，如填补剂、堵缝剂和密封剂；建筑胶，如陶瓷胶、地毯基布胶和层压粘合剂；工业或消耗粘合剂；摄影化学品；印刷流体；餐馆、保健设备、学校、食物加工设备和农场所用的家用和公共机构产品，包括，清洁剂、消毒剂（sanitizers）和消毒剂（disinfectants）、湿巾、肥皂、洗涤剂、地板蜡和洗衣冲洗水；化妆品；浴室用品；香波；金属加工流体；传送带润滑剂；液压油；皮革和皮革加工产品；纺织品；纺织品和纺织品加工产品；木材和木材加工产品，如三合板、纸板、墙板、刨花板、层积梁、定向结构板、硬纸板和木屑板；油和气体加工流体如注入流体、压裂液、钻井泥浆和采出水；燃料运输和储存系统；农业佐剂保藏；表面活性剂保藏；医疗器械；诊断试剂保藏；食物保藏，如塑料或纸质食物包；食物、饮料和工业过程巴氏消毒器；抽水马桶；养生用水；水池和SPA。

本发明的杀微生物组合物优选用于抑制选自以下的一个或多个部位处的微生物生长：矿物浆、纸浆和造纸流体和添加剂、淀粉、乳剂、分散体、油漆、乳胶、涂料；、建筑胶（如陶瓷胶）、地毯基布胶、摄影化学品、印刷流体、家用和公共机构产品如清洁剂、消毒剂（sanitizers）、消毒剂（disinfectants）、湿巾、化妆品、浴室用品、香波、肥皂、洗涤剂、地板蜡、洗衣冲洗水、金属加工流体、纺织品产品、木材和木材产品、农业佐剂保藏、表面活性剂保藏、诊断试剂保藏、食物保藏、食物、饮料和工业过程巴氏消毒器、油和气体加工流体。

应用领域

鉴于以上所述，本发明的组合物可用于消毒、减少活微生物计数或改进卫生，尤其在表面。在优选实施方案中，所述组合物特别适合施用于皮肤。例如，诸如手、脸、身体或口腔的表面可适当地与本发明的组合物接触。在其它优选实施方案中，所述表面是任何硬质表面。通常，此类硬质表面是常常需要清洁且经常还需要消毒(sanitisation)或消毒(disinfection)的表面。此类表面可存在于许多家用或工业环境，并且可包括例如厨房和浴室表面、桌面、地板、墙壁、窗户、器具、餐具和陶器。此类表面可由许多不同的材料制成，例如塑料、木材、金属、陶瓷、玻璃、混凝土、大理石和涂漆表面。在其它优选实施方案中，所述组合物可用于在除下文所述的表面外的部位的此类消毒、减少活微生物计数或改进卫生学。

在优选实施方案中，本发明涉及用作或掺入家用护理产品和个人护理产品的本发明的组合物。更优选地，本发明的实施方案涉及作为家用护理产品或个人护理产品的本发明的组合物。

“家用护理产品”是用于处理、清洁、护理或调节房屋或任何其内容物件的产品。上述包括但不限于，涉及或用于处理、清洁、清洗、护理或调节表面、屋内家具和空气以及家居物件如衣服、织物和/或布料纤维的组合物、产品或其组合，及所有上述产品的制备。“个人护理产品”是用于人的处理、清洁、护理或调节的产品。上述包括但不限于涉及或用于人（特别是包括皮肤、头发和口腔）的处理、清洁、清洗或调节的化学品、组合物、产品或其组合，以及所有上述的制备。家用护理产品和个人护理产品是例如以大众品牌销售的产品，非限制性实例为皂条、除臭剂、香波和家用表面消毒剂(sanitisers)/消毒剂(disinfectants)。

本发明的另一优选实施方案涉及用作或掺入工业和/或公共机构产品中的本发明的组合物。更优选地，本发明的该实施方案涉及作为工业和/或公共机构产品的本发明的组合物。工业和公共机构产品是例如以专业品牌销售的产品,非限制性实例为用于工业、公共机构、护卫和医疗清洁、就地清洗、饮食服务、兽用和农用的产品。工业和/或公共机构产品还包括用于个人清洁（如洗手液）、用于医疗机构、医院和/或其他公共机构的产品。

在另一优选实施方案中，本发明还涉及牵涉家用护理产品或个人护理产品的本发明的方法或用途。例如，本发明的方法（其包括在步骤a中施用本发明的组合物）可以是其中所述组合物是如上文所述用作或掺入家用护理产品和个人护理产品的组合物的方法。同样地，在另一优选实施方案中，本发明还涉及牵涉工业和/或公共机构产品的本发明的方法或用途。例如，本发明的方法（其包括在步骤a中施用本发明的组合物）可以是其中所述组合物是如上文所述用作或掺入工业和/或公共机构产品的组合物的方法。

用于家用护理或个人护理领域的产品和/或方法通常与用于工业和/或公共机构领域的产品和/或方法不同。因此，例如，作为家用或个人护理产品销售的产品通常不作为用于工业和/或公共机构使用的产品销售，反之亦然。因此，当付诸于实践时，本发明的某些实施方案将涉及一个领域而不涉及另一领域。

实施例

通过以下非限制性实施例说明本发明。

实施例1: 抗微生物效力的评估

材料

单取代的酚类作为精细化学品购自供应商如Sigma Aldrich、Alfa Aesar和TCIFine Chemicals。

包含约88 wt-%的(S)-α-萜品醇和12 wt-%的γ-萜品醇的萜品醇混合物购自Sigma Aldrich并在整个实施例中使用(称为α-萜品醇或萜品醇)，除非另有说明。

评估抗微生物协同效应的一般方法

可以通过测定最低杀生物浓度(MBC)来有效地比较抗微生物剂的效力。MBC定义为提供彻底杀灭（零细菌生长）的特定活性成分的最低绝对浓度。

利用Fractional Concentration and Fractional Inhibitory Concentration(FIC)的观念广泛探究抑制性抗微生物剂在单独和混合物中的不同表现。参见例如JRWLambert和R Lambert, J. Appl. Microbiol 95, 734 (2003); T. Jadavji, CG Prober和R Cheung, Antimicrobial Agents and Chemotherapy 26, 91 (1984), 和WO 2004/006876。这些参数可如下定义：

。

同样，部分杀生物浓度(Fractional Biocidal Concentration)(FBC)定义为：

。

抗微生物剂之间的相互作用可以是累加、协同或可能拮抗，取决于所述组合的效力是否等于、高于或低于同样总浓度的各组分单独测试时所获得的效力。

这些关系可通过对混合物中存在的所有组分的部分MBC值求和以得出“部分杀生物指数”来以数学形式表示：

ΣFBC = FBC_(组分1) + FBC_{(组分 2)} + FBC_(组分3) + … 等

使得

ΣFBC ≥ 1对应于累加或拮抗杀菌活性

ΣFBC < 1 对应于协同杀菌活性。

实验方法

测试抗代表性致病菌生物体-革兰氏阴性大肠杆菌的抗微生物效力。整个实施例1中按照重量/体积百分比(%w/v)表示活性成分的浓度。

细菌原液

在50 ml总体积的TSB肉汤中制备大肠杆菌 (10536株)的过夜培养物，在37℃下生长大约18小时并以150 rpm震摇。将1 ml该过夜大肠杆菌培养物转移到50 ml新鲜TSB肉汤中并在37℃下以150 rpm培养约4小时。将该培养物分为相等体积并以4000 rpm离心15分钟，用无菌盐水 (0.85% NaCl)洗涤，再次离心并再次悬浮于盐水中以得到对于该特定微生物相当于约10⁸ 细胞/毫升的0.8 OD₆₂₀ 的终浓度。在此，OD₆₂₀ 表示样品在1.0 cm光程长度的吸收池中在620 nm波长下的吸光度。该细菌原液用于测定抗微生物活性成分 (一式三份)。

方案

以下测定描述使用6个稀释液跨越半数96孔微量滴定板(MTP)测试8种物质。利用这种途径，可以用一个全稀释板测定16种活性成分（无重复），在两个半数平板纵列1-6 和7-12中建立重复。

在二甲亚砜(DMSO)中制备1M的测试活性成分的溶液。通过在水中稀释DMSO溶液来制备为所需终浓度1.11倍的活性成分的储备溶液，以便例如对于0.8% w/v的所需“测试中”浓度制备 0.89% w/v 的溶液，以使当添加细菌悬浮液时可进一步稀释所述活性成分 (从270µl 稀释至300 µl)，如下所述。

将1.11倍终浓度下的物质的等分试样 (270 µl)沿一列(A1-H1)分配到MTP的孔中。该MTP被标为“筛选板”。

在另一标为“稀释板”的MTP中，将270µl的DIFCO组合物的 D/E中和溶液添加到列1中。中和溶液的组成如下：酪蛋白胰酶消化物5.0g/L; 酵母提取物 2.5 g/L; 右旋糖 10g/L, 巯基乙酸钠 1.0 g/L, 硫代硫酸钠 6.0 g/L; 亚硫酸氢钠2.5 g/L; 聚山梨醇酯805.0 g/L; 卵磷脂 7.0 g/L; 溴甲酚紫0.02 g/L，pH范围 7.6±0.2。

将270µl 的胰蛋白胨稀释溶液添加到稀释MTP的所有剩余孔中 (2-6列)。

然后利用具有8个吸头的多通路移液管来吸取相同体积的细菌原液并平行分配到行A-H的8个孔中而将细菌原液 (30 µl)添加到筛选板中的制备的270 µl活性成分的溶液中并混合。15秒接触时间后，通过将30µl 体积的混合物转移到制备稀释板中的270µl D/E中和溶液中来淬灭混合物，利用抽吸来混合。在D/E中和溶液中恰好5分钟后，将30µl体积从稀释MTP的列1转移到列2并混合，之后将另外30µl体积从列2转移至列3。重复该过程以跨越该平板将细菌系列稀释至列6。

将来自稀释MTP各孔的30µl 体积转移到Tryptone Soya Agar (TSA)平板的预标记部分上，由最低细菌浓度 (最高稀释, 列 6) 开始至最高细菌浓度(列1)。使该TSA板放置约2小时以使30µl 接种斑干燥，然后将板翻转并在37℃下过夜培养，之后计数标记稀释液的菌落以确定活性成分对细菌生长的作用。

结果计算

通过首先测定菌落数可数的TSA 板部分来获得平均细菌存活数N_MBS (以Log CFU/ml表示)。由该部分的菌落数，通过下式计算 N_MBS：

N_MBS = log{ N_col · 10^DF· 100 / 3 }

在此，N_col是菌落计数，DF是与TSA板部分对应的MTP孔的稀释因子(即DF可以为1（对于淬灭）至6（对于最高稀释）)。因子100/3是从接种斑体积到1毫升的换算因子。

各测定试验重复进行三次。报道的平均细菌存活结果是这三次重复试验的平均值，误差是对应的标准偏差。

因此，约7的N_MBS值对应第五稀释孔（即DF = 5）的约3的菌落数。当细菌暴露于非杀生物物质时，通常观察到约7的计数。如果在TSA板的任何部分未观察到存活菌落，这视为彻底杀灭并报道N_MBS=0的值。

验证

通过在相同MTP上平行进行各试验测定和四次对照实验来验证所有试验结果。所有对照实验完全按照上述方案进行，但使用以下活性成分：

A 0.025 %(w/v) 百里酚

B 0.15 %(w/v) α-萜品醇

C 0.025 %(w/v) 百里酚 + 0.15 %(w/v) α-萜品醇

D 无活性组分。

对照实验A、B和D验证试验测定但未显示细菌杀灭，而根据WO 2010/046238 A1包含百里酚和α-萜品醇的协同组合的对照实验 C通过显示彻底的微生物杀灭而验证了试验测定。

根据上述方案但无活性组分的参考实验显示，在该方案的测试溶液中存在的浓度下( <5 % (w/v) )，DMSO不影响细菌生长，如表4中可见。

结果

上述方法适用于评估本发明的单取代的酚类的抗菌效力。表5显示单独和与萜品醇组合的单取代的酚类的抗菌活性。

比较例

用作本发明组合物的协同抗微生物作用量度的参数 ΣFBC的测定需要首先测定相关活性成分的最低杀生物浓度(MBCs)。如上所述，活性成分的MBC可以定义为在特定培养基中提供零细菌存活的活性成分的最低浓度。实施例(1:1)至(1:3)的数据证实百里酚的MBC值为0.05% (w/v)。对于α-萜品醇，组合物(1:4)至(1:7)显示MBC为0.4% w/v。对选定的单取代的酚类进行相同的分析并总结于以下表6中。这些MBC 值构成这些实施例中所用的特定培养基中各MBC的上限。

表6: 抗微生物组分的最低杀生物浓度

组分	MBC (% w/v)
		百里酚	0.05
α-萜品醇	0.4
		4-正丙基苯酚	0.075
4-正丁基苯酚	0.025
		4-戊基苯酚	0.025
2-叔丁基苯酚	0.05
		3-叔丁基苯酚	0.08
2-仲丁基苯酚	0.05
		4-仲丁基苯酚	0.08
2-环戊基苯酚	0.1
		4-环戊基苯酚	0.08
(E)-2-(丙-1-烯基)苯酚	0.15
		2-苄基苯酚	0.05
4-苄基苯酚	0.05

由表6中的数据清楚可见，本发明的单取代的酚类是抗微生物有效的。

协同相互作用

测试的选定单取代的酚类与萜品醇的组合在实施例 (1:10), (1:11), (1:14),(1:17), (1:20), (1:23), (1:26), (1:30), (1:34), (1:37), (1:40), (1:43)和(1:46)中提供彻底的微生物杀灭。利用上述表6中列出的 MBC值，计算这些混合物中存在的组分的部分MBC值和组合物的实验ΣFBC，以区别提供协同效应证据和累加杀生物效应的组合。在表7中给出该分析的结果。

根据设定的标准，表7中ΣFBC 值低于1 的实施例提供了协同相互作用的证据。因此，这些实施例显示当萜品醇与本发明的单取代的酚类一起施用时，它们的抗微生物效力是如何增强的。这种协同效应使得实现彻底杀灭所需的抗微生物剂的浓度降低。例如当孤立测试时，需要0.4% w/v 萜品醇以实现彻底微生物杀灭，但当与0.025% w/v的2-叔丁基苯酚或0.025% w/v的2-环戊基苯酚组合时，其可以降低2.7-倍至0.15% (w/v)。

比较例

比较例(1:47)至(1:51)显示包含萜品醇和非本发明化合物的酚类化合物(2-甲基苯酚, 4-己基苯酚, 4-庚基苯酚和丁香酚)的组合物在与本发明的实施例中所用的浓度相当的浓度下没有产生快速抗微生物作用。

实施例2:

在该实施例中，通过在各种浓度的萜品醇的存在下进行单取代的酚类的高分辨率MBC测定来测试许多不同的化学品的组合。各材料以与实施例1相同的方式获得。利用标准微量滴定板测定使用含有35%二丙二醇(DPG)的磷酸盐缓冲液进行协同效应测试。通过将不同量的杀微生物剂添加到微量滴定板的一列中并且使用自动化液体处理系统进行随后的10倍稀释以获得一系列终点为0.002%-1%的测试化合物来确定高分辨率MBC。一次性向MBC板的一列接种测试微生物。在第15秒，将接种孔的等分试样转移到含有中和剂(D/ENeutralizing Broth)的板中，混合并放置5分钟，之后转移到含有胰蛋白酶解酪蛋白大豆肉汤(TSB)的生长板中。该TSB板在 37℃下培养并在24小时时读数以显示有无生长。在15秒内提供测试生物的彻底杀灭（通过微量滴定板上无生长来证明）的测试最低浓度被定义为整个实施例2 的最低杀生物浓度 (MBC)。

在大约1 x 10⁸细菌/mL的浓度下，测定本发明的组合对抗与实施例1中相同的细菌大肠杆菌(E. coli – ATCC #10536)的协同效应。这种微生物代表许多消费者和工业用途中的天然污染物。视觉评估该板的微生物生长（浊度）来确定在37℃下培养24小时后的MBC。

在以下表8至21中显示证明本发明组合的协同效应的测试结果。这些表中的每一个都显示两种组分的具体组合；对抗测试微生物的结果；通过MBC测定的单独的第一种组分(单取代的酚, MBC_A),、单独的第二种组分 (萜品醇, MBC_B)、混合物中的第一种组分 (C_a)和混合物中的第二种组分 (C_b)的终点活性（以重量%计）；计算的ΣFBC值；以及各测试组合对抗特定微生物的协同比率范围 (第一组分/第二组分或A / B)。

下表中的数据包括发现具有协同效应的比率范围（未报道在协同效应范围外采集的数据）。这些数据证实本发明的单取代的酚类与萜品醇的某些组合显示比如果该组合是累加而非协同时所预期的更加增强的对微生物的控制。

测试的 (E)-2-(丙-1-烯基)苯酚与萜品醇的比为1/0.025至1/400。(E)-2-(丙-1-烯基)苯酚与萜品醇的协同比为1/0.13至1/1.5。

测试的4-丙基苯酚与萜品醇的比为1/0.025至1/400。4-丙基苯酚与萜品醇的协同比为1/0.38至1/3。

测试的2-叔丁基苯酚与萜品醇的比为1/0.025至1/400。2-叔丁基苯酚与萜品醇的协同比为1/3.75。

测试的2-仲丁基苯酚与萜品醇的比为1/0.025至1/400。2-仲丁基苯酚与萜品醇的协同比为1/3.75。

测试的2-正丙基苯酚与萜品醇的比为1/0.025至1/350。2-正丙基苯酚与萜品醇的协同比为1/0.25至1/3。

测试的3-正丙基苯酚与萜品醇的比为1/0.025至1/3.75。3-正丙基苯酚与萜品醇的协同比为1/0.19至1/3.75。

测试的4-正丁基苯酚与萜品醇的比为1/0.025至1/400。4-正丁基苯酚与萜品醇的协同比为1/0.5至1/7.5。

测试的4-戊基苯酚与萜品醇的比为1/0.025至1/400。4-戊基苯酚与萜品醇的协同比为1/0.17至1/3。

测试的4-仲丁基苯酚与萜品醇的比为1/0.025至1/400。4-仲丁基苯酚与萜品醇的协同比为1/1至1/5。

测试的3-叔丁基苯酚与萜品醇的比为1/0.025至1/400。3-叔丁基苯酚与萜品醇的协同比为1/3至1/3.75。

测试的2-羟基二苯基甲烷与萜品醇的比为1/0.025至1/400。2-羟基二苯基甲烷与萜品醇的协同比为1/0.05至1/1.5。

测试的4-羟基二苯基甲烷与萜品醇的比为1/0.025至1/400。4-羟基二苯基甲烷与萜品醇的协同比为1/0.06 至1/1.5。

测试的2-环戊基苯酚与萜品醇的比为1/0.025至1/400。2-环戊基苯酚与萜品醇的协同比为1/0.04至1/1。

测试的4-环戊基苯酚与萜品醇的比为1/0.025至1/400。4-环戊基苯酚与萜品醇的协同比为1/0.05至1/3。

实施例1和2的结果证实本发明的单取代的酚类与萜品醇的协同抗微生物作用可在宽浓度范围和比率范围内获得。

实施例3:

按照对于实施例1所述的相同的方案和使用相同的萜品醇，测试包含单取代的酚类（3-苯基苯酚）与萜品醇的本发明的组合物的抗微生物效力。结果呈现于表22中。

通过对于实施例1所述的类似推理，由比较例(3:1)至(3:3)推断3-苯基苯酚在给定条件下的MBC为至少0.125%w/v。同样地，计算ΣFBC值。如表23中的数据显示，实施例 (3:5)与(3:6)证实3-苯基苯酚与萜品醇能够协同提供抗微生物作用。

实施例4: 表面活性剂基质中效力的自动评估

样品制备

在这些实施例中，在包含2.85%椰油酰甘氨酸钠和1.85%月桂酰两性乙酸钠的表面活性剂清洁制剂中测试单取代的酚类与萜品醇的组合的效力。这对应于含有5.7% 椰油酰甘氨酸盐和3.7% 月桂酰两性乙酸钠的典型纯净制剂在洗手期间用水进行的50%使用中稀释。如此制备溶液，使得表面活性剂组分与测试活性成分的浓度是最终所需浓度的1.1倍，以允许在测试中用细菌接种液稀释。通过逐滴添加氢氧化钠溶液将溶液手动调节至pH10.0（用pH计在环境温度下测定）。在测试前最多24小时制备单取代的酚类与萜品醇的溶液。使用与实施例1中相同的萜品醇。

测试方法学

在大约1 x 10⁸细菌/mL的浓度下，测定本发明的组合对抗与实施例1中相同的细菌大肠杆菌(E. coli – ATCC #10536)的效力。

利用标准微量滴定板测定法使用自动化液体处理系统进行测试。将270µl的表面活性剂测试溶液用移液器吸取到微量滴定板(Nunc F Gamma Irradiated 96F未经处理的透明聚苯乙烯微量滴定板)的各孔中并随后添加30µl的细菌悬浮液。细菌暴露刚好15秒后，取出30µl 体积的细菌细胞并转移到270µl的D/E 淬灭溶液中。在D/E 淬灭5分钟后，在两个特定波长(450nm和590nm)下依次测定各板的光密度 (OD)。这提供抗微生物活性的双重检验，因为OD₄₅₀ 读数对观察到细菌生长时的 D/E 淬灭的黄色是特异性的，而OD₅₉₀ 对于没有观察到细菌生长时所保留的D/E 淬灭的最初紫色是特异性的。在零时OD测量后，然后将板在37℃下培养过夜 (16小时)，之后重复OD测量。通过从零时的初始值减去16小时时的OD值而由16小时时的OD值计算 ΔOD值。细菌生长观测为 OD₄₅₀ 增加而OD₅₉₀降低。为了识别抗菌有效的体系 (培养后防止大量细菌生长的那些)，采用以下OD读数的阈值变化: 如果 (1).培养后OD₄₅₀ 增加小于0.2吸光度单位(AU)并且(2). 培养后OD₅₉₀ 降低少于0.35 AU。相反地，如果培养后OD₄₅₀增加大于0.1 AU且OD₅₉₀ 降低大于0.1 AU，对应于颜色由紫色变为黄色，测试体系允许细菌生长并被视为无效的。对于每个测试体系，进行相同板中的四次重复测定。显示细菌生长或无细菌生长的重复孔的数目也可在变色后通过目测来容易地评估。出于比较目的，百里酚和萜品醇均单独及组合测试。

通过用另外的表面活性剂溶液连续稀释液体以得到一系列终点为0.2-0.025%的单取代的酚类和0.5%-0.0625%的萜品醇来生成对单个组分和固定浓度比的活性成分的二元混合物的剂量相应。在所有情况下，以单取代的酚/萜品醇的重量/重量比1:2.5来评估二元混合物。在一些选定的情况下，也在重量比1:1下测试该组合。

表25: 抗微生物组分在2.85% 椰油酰甘氨酸钠 + 1.85 % 月桂酰两性乙酸钠溶液（pH 10）中的最低杀生物浓度

组分	MBC (% w/v)
		百里酚	> 0.2
α-萜品醇	> 0.5
		2-正丙基苯酚	0.125
3-正丙基苯酚	0.175
		4-正丙基苯酚	> 0.2
4-正丁基苯酚	> 0.2
		2-叔丁基苯酚	0.175
3-叔丁基苯酚	> 0.2
		4-叔丁基苯酚	> 0.2
2-仲丁基苯酚	> 0.2
		4-仲丁基苯酚	> 0.2
4-戊基苯酚	> 0.2
		3-苯基苯酚	> 0.2
2-苄基苯酚	> 0.2
		4-苄基苯酚	> 0.2
2-环戊基苯酚	> 0.2
		4-环戊基苯酚	> 0.2
(E)-2-(丙-1-烯基)苯酚	> 0.2

结果

如表24中Ex. (4:1)的结果所示，所用表面活性剂本身在所用浓度下对大肠杆菌是无抗微生物活性的。因此，任何抗微生物效力可归因于单取代的酚类和萜品醇。表25呈现如对于实施例1所述类似测定的MBC值。在指定表面活性剂的存在下，许多测试单取代的酚类具有比最高测试浓度更高的MBC。

表24的结果显示，除了4-环戊基苯酚、4-戊基苯酚和4-己基苯酚，所有测试的单取代的酚类当与α-萜品醇组合在比它们的MBC更低的浓度下在相同表面活性剂制剂（包含椰油酰甘氨酸盐和月桂酰两性乙酸盐）中测试时，都显示对大肠杆菌的15秒的杀菌效力（在所有4次重复试验中彻底杀灭）。对于1:1和1:2.5单取代的酚 : α萜品醇比也是如此，但当存在更高比率的α-萜品醇时，在更低的单取代的酚类浓度下维持效力。4-己基苯酚是比较用单取代的酚。

因此，发现本发明的单取代的酚类且特别是2-正丙基苯酚、3-正丙基苯酚、4-正丙基苯酚、4-正丁基苯酚、2-叔丁基苯酚、3-叔丁基苯酚、4-叔丁基苯酚、2-仲丁基苯酚、4-仲丁基苯酚、3-苯基苯酚、2-苄基苯酚、4-苄基苯酚、2-环戊基苯酚、(E)-2-(丙-1-烯基)苯酚在表面活性剂（特别是椰油酰甘氨酸盐和月桂酰两性乙酸盐）的存在下，在与萜品醇组合时，显示增强的抗微生物作用。

Claims

1.协同抗微生物组合物，其包含

i.0.001-5wt％的一种或多种单取代的酚类，

ii.0.001-5wt％的萜品醇，和

iii.载体；

其中所述一种或多种单取代的酚类具有下列结构

其中

取代基R₁选自

直链C₃-C₅烷基，

支链C₄烷基，

环戊基，

苯基，和

苄基；

并且其中

2.根据权利要求1的协同抗微生物组合物，其中所述取代基R₁是支链C₄烷基。

3.根据权利要求2的协同抗微生物组合物，其中所述取代基R₁选自叔丁基、仲丁基和异丁基。

4.根据权利要求1的协同抗微生物组合物，其中所述一种或多种单取代的酚类选自

4-丙基苯酚，

4-正丁基苯酚，

4-戊基苯酚，

2-叔丁基苯酚，

3-叔丁基苯酚，

2-仲丁基苯酚，

4-仲丁基苯酚，

2-环戊基苯酚，

4-环戊基苯酚，

3-苯基苯酚，

2-苄基苯酚，和

4-苄基苯酚。

5.根据权利要求3的协同抗微生物组合物，其中所述一种或多种单取代的酚类选自

2-叔丁基苯酚，

3-叔丁基苯酚，

2-仲丁基苯酚，和

4-仲丁基苯酚。

6.根据权利要求1-5中任一项的协同抗微生物组合物，其包含

i.0.01-0.4wt％的所述一种或多种单取代的酚类，和

ii.0.05-1wt％的所述萜品醇。

7.根据权利要求1-5中任一项的协同抗微生物组合物，其包含1-80wt％的一种或多种表面活性剂。

8.根据权利要求7的协同抗微生物组合物，其中所述一种或多种表面活性剂是阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、或阴离子表面活性剂与非离子表面活性剂的组合。

9.根据权利要求7的协同抗微生物组合物，其中所述一种或多种表面活性剂选自肥皂类、烷基硫酸盐和直链烷基苯磺酸盐。

10.根据权利要求7的协同抗微生物组合物，其为固体组合物并包含：

a.0.05-5wt％的所述一种或多种单取代的酚类，

b.0.05-5wt％的所述萜品醇，

c.5-30wt％的水，和

d.30-80wt％的所述一种或多种表面活性剂。

11.一种非治疗目的的表面消毒的方法，其包括以下步骤：

a.在所述表面上施用根据前述权利要求任一项的协同抗微生物组合物；及

b.从所述表面除去所述组合物。

12.根据权利要求11的方法，其中所述方法的消毒时间T少于300秒；其中T被定义为从所述组合物添加至微生物培养物的那一刻起直至每单位体积培养物的微生物数减少100000倍所经历的时间；并且其中最初的微生物数超过100 000 000微生物/毫升且其中所述组合物为液体组合物。

13.根据权利要求12的方法，其中所述方法的消毒时间T少于60秒。

14.根据权利要求12的方法，其中所述方法的消毒时间T少于15秒。

15.根据权利要求1-10中任一项的协同抗微生物组合物用于改进手部卫生的用途。

16.根据权利要求1-10中任一项的协同抗微生物组合物用于改进口腔卫生的用途。