CN103936710B - N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其药学上可接受酸的盐，如下式I所示的化合物（其中，R的定义详见说明书），及包含该N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其药学上可接受酸的盐的药用组合物或保健品，同时还公开了N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其药学上可接受酸的盐的制备方法，及N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其药学上可接受酸的盐的降血脂的应用，包括在制备降低血清总胆固醇、降低低密度脂蛋白胆固醇、降低甘油三酯以及预防高密度脂蛋白胆固醇降低的药物或保健品中的应用。

Description

N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，更具体地说，涉及N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物及其制备方法和降血脂的应用。
背景技术
高血脂症是动脉粥样硬化（AS）的首要危险因素。AS所致的心血管疾病是当前危及人类健康和生命的主要疾病之一。心脑血管疾病具有发病率高、致残率高、死亡率高和复发率高的特点。这类病在全世界已成为危害人类健康的“头号杀手”。国内外冠心病的发病率、死亡率近几十年迅速上升，在我国高血脂症相关患者已达2亿左右人群；全世界每年7000万人死于高血脂引起的相关疾病。美国心肺血研究院进行7年的冠心病防治研究证实，降血脂药的应用可减少心脏病死亡率24%，减少非致死性心脏病发作率19%。降血脂药能延缓或减轻AS病变的发展，并促进其消退。为提高我国对高血脂症和心脑血管病的预防、治疗能力，研究开发新的降脂药用化合物和新药已成为我国医药科技工作者的重要目标。
国内外常用化学降脂药有以下几种：1.他汀类；2.贝特类；3.烟酸类；4.胆酸螯合(树脂类)剂；5.多烯类；等。国外降血脂药研究主要方向：1.研究新型胆固醇吸收抑制剂，代表药物为依泽替麦(Ezetimibe,Zetia)；2.研究胆固醇酯酰基转移酶(ACAT)抑制剂，本类药物开辟了高胆固醇血症治疗机制。3.研究新剂型和复方联合用药。其中有：洛伐他汀控释片、缓释烟酸制剂Nispan、非诺贝特微粒化胶囊、贝特类与他汀类的联用等等。化学药物研究方面在不断开发具有新作用机制降血脂药的同时，各种能减轻药物不良反应、增强疗效的新剂型和复方制剂也相继应用于临床，取得了良好的治疗效果。
2002年开始，博日吉汗格日勒图、金桩、赵睿国、包兰兰、吴勇、麻春杰、韩景芬等，对胡椒科植物荜茇乙醇提取物及其衍生物做了大量的研究工作，首次分离出足量的胡椒基酰胺天然物质：荜茇宁（Piperlonguminine）,C16H19NO3，并对其进行了大量的研究。先后进行的研究有：荜茇宁有效成分研究（金桩、博格日勒图，《2004年全国生化与生物技术药物学术年会》，“降血脂蒙药筚拨有效成分的研究”，04.9.12-19，北海。）；荜茇宁对高脂血症大鼠血脂代谢及其相关基因表达的影响的研究（荜茇宁对高脂血症大鼠血脂代谢及其相关基因表达的影响，中草药，2008年2月，麻春杰,博格日勒图）及其作用机理（HypolipidemiceffectsofanewpiperinederivativeGB-NfromPiperlonguminhigh-fatdiet-fedrats,PharmaceuticalBiology,2012Aug;50(8):962-7.）及药代动力学研究等。荜茇宁的化学结构式如下：
通过参考以前的研究发现荜茇宁有较好的降血脂效果。但由于荜茇宁为非水溶性有机物，因此它作为药物具有一定的局限性，另外通过以往的研究推测胡椒基具有很好的降血脂作用，因此发明人设想合成出一种既含有胡椒基又易溶于水的化合物，将其应用为药物，与荜茇宁、辛伐他汀对比试验观察其药效，以便得到更好地药用化合物。
发明内容
发明人经大量实验研究发现了一种N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物，该化合物既有胡椒基作为疏水基团，又带有亲水基团，其药学上可接受酸的盐易溶于水，适合作为药物；此外，本发明人还发现该化合物具有优异的降血脂作用。
本发明的目的是提供N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其药学上可接受酸的盐。
本发明的第二个目的是提供包含N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其药学上可接受酸的盐的药用组合物或保健食品。
本发明的第三个目的是提供N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其药学上可接受酸的盐的制备方法。
本发明的第四个目的是提供N-取代的胡椒基戊二烯酰胺或其药学上可接受酸的盐的降血脂应用。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供了N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其药学上可接受酸的盐，如下式I所示的化合物
这里，R为氨基取代的C1-C4烷基。R选自氨基甲基，氨基取代的乙基、氨基取代的丙基或氨基取代的丁基；这里，所述氨基取代的乙基选自1-氨基乙基或2-氨基乙基，所述氨基取代的丙基选自1-氨基丙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基、1-氨基-2-丙基、或2-氨基-2-丙基，所述氨基取代的丁基选自1-氨基丁基、2-氨基丁基、3-氨基丁基、4-氨基丁基、1-氨基-2-丁基、2-氨基-2-丁基、3-氨基-2-丁基、4-氨基-2-丁基、1-氨基-2-甲基-丙基、2-氨基-2-甲基-丙基、3-氨基-2-甲基-丙基、或2-氨甲基-2-丙基，优选地，R为2-氨基乙基。
在本发明的实施方案中，本发明提供的N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其药学上可接受酸的盐，其中，所述药学上可接受酸的盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、或苯甲磺酸盐，优选地，为盐酸盐。
在本发明的实施方案中，本发明提供了一种N-乙二胺基-胡椒基戊二烯酰胺盐酸盐，其化学结构为：
另一方面，本发明提供了包含N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其药学上可接受酸的盐（如式I所示的化合物）的药用组合物或保健食品。这里，所述N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其药学上可接受酸的盐的药用组合物的给药途径包括口服给药、或非胃肠道给药。本发明所提供的N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其药学上可接受酸的盐的药用组合物或保健食品，除活性成分N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其药学上可接受酸的盐外，还进一步地包括药学上或保健食品上可接受的辅料。本发明的N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其药学上可接受酸的盐所制备成的口服药物制剂、注射剂、保健食品可根据现有技术来制备，例如，崔德福主编的《药剂学》（第6版），人民卫生出版社，2007年8月，并且可制备成液体制剂（如口服溶液、注射液等）、固体制剂（片剂、胶囊剂等）。本发明的N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其药学上可接受酸的盐每日的用量可以为10mg至5g，可采用每日一次，或者每日二至三次的施用方式。
第三方面，本发明提供了N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其药学上可接受酸的盐（如式I所示的化合物）的制备方法，包括如下步骤：
包括胡椒酸与SOCl2发生酰化反应，再与H2N-R反应从而得到式I所示的化合物。这里，基团R的定义如上所述；采用的胡椒酸，其来源参见JingfenHan,GereltuBorjihan；Synthesisandanti-hyperlipidemicactivityofanovelstarchpiperinicester，CarbohydratePolymers,11，July2007，7。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其药学上可接受酸的盐的制备方法，其中，胡椒酸为胡椒基戊二烯酸（GB-H）或非胡椒基戊二烯酸的胡椒基戊二烯酸酯，更优选地，为胡椒基戊二烯酸(GB-H)。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其药学上可接受酸的盐的制备方法，其中，胡椒酸与SOCl2溶于氯代烷烃中进行酰化反应，然后以氯代烷烃为溶剂与酰氯进行反应，这里，所述的氯代烷烃优选地为二氯甲烷。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其药学上可接受酸的盐的制备方法，把胡椒基戊二烯酸溶于二氯甲烷中，加DMF（N,N-二甲基甲酰胺），加热回流至72℃，加入SOCl2反应1h，将反应后的溶液倒入茄形瓶中，减压蒸馏，除去有机溶液,得到较干燥的胡椒酰氯（GB-C）。将(GB-C)溶于CH2Cl2，缓慢滴加到H2N-R中，反应0.5h，抽滤，将滤液用蒸馏水洗涤3次，除去过量的H2N-R，然后向其中加入1mol/L的药学上可接受的酸如盐酸，摇匀使其pH变为酸性。将溶液至于分液漏斗中，静置分层。分别得有机相与水相。向水相中滴加NaOH溶液，使其变为碱性，待固体析出后，用CH2Cl2萃取，减压蒸馏，得到淡黄色固体，烘干即为目的产物。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供了N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其药学上可接受酸的盐的制备方法，其中，胡椒酸为胡椒基戊二烯酸（GB-H）或非胡椒基戊二烯酸的胡椒基戊二烯酸酯，更优选地，为胡椒基戊二烯酸(GB-H)。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其药学上可接受酸的盐的制备方法，其中，胡椒酸与SOCl2溶于二氯甲烷中进行酰化反应，反应结束后再与H2N-R例如乙二胺反应制备酰胺的反应。
在本发明的一种优选实施方案中，本发明提供的N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其药学上可接受酸的盐的制备方法，把胡椒基戊二烯酸溶于二氯甲烷中，加DMF（N,N-二甲基甲酰胺），加热回流至72℃，加入SOCl2反应1h，将反应后的溶液减压蒸馏，除去有机溶液,得到较干燥的胡椒酰氯（GB-C）。将(GB-C)溶于CH2Cl2，缓慢滴加到H2N-R例如乙二胺中，反应0.5h，抽滤，将滤液用蒸馏水洗涤3次，除去过量的H2N-R例如乙二胺，然后向其中加入1mol/L的药学上可接受的酸如盐酸，摇匀使其pH变为酸性。将溶液至于分液漏斗中，静置分层。分别得有机相与水相。将水相减压蒸馏，待固体析出后，过滤烘干，得到橙黄色固体，即为目的产物GBCNH3。
第四方面，本发明提供了N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其药学上可接受酸的盐在制备降血脂药物中的应用。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其药学上可接受酸的盐在制备降低血清总胆固醇的药物中的应用。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其药学上可接受酸的盐在制备降低低密度脂蛋白胆固醇的药物中的应用。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其药学上可接受酸的盐在制备预防高密度脂蛋白胆固醇降低的药物中的应用。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其药学上可接受酸的盐在制备降低甘油三酯的药物中的应用。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其药学上可接受酸的盐在制备降血脂保健品中的应用。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其药学上可接受酸的盐在制备降低血清总胆固醇的保健品中的应用。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其药学上可接受酸的盐在制备降低低密度脂蛋白胆固醇的保健品中的应用。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其药学上可接受酸的盐在制备预防高密度脂蛋白胆固醇降低的保健品中的应用。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其药学上可接受酸的盐在制备降低甘油三酯的保健品中的应用。
本发明提供了一种在有需要的受治疗者中治疗与升高的血脂相关的疾病的方法，包括向该受治疗者施用有效量的N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其药学上可接受酸的盐的药物。
本发明提供了一种在有需要的受治疗者中治疗与升高的血清总胆固醇相关的疾病的方法，包括向该受治疗者施用有效量的N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其药学上可接受酸的盐的药物。
本发明提供了一种在有需要的受治疗者中治疗与升高的低密度脂蛋白胆固醇相关的疾病的方法，包括向该受治疗者施用有效量的N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其药学上可接受酸的盐的药物。
本发明提供了一种在有需要的受治疗者中治疗与高密度脂蛋白胆固醇降低相关的疾病的方法，包括向该受治疗者施用有效量的N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其药学上可接受酸的盐的药物。
本发明提供了一种在有需要的受治疗者中治疗与升高的甘油三酯相关的疾病的方法，包括向该受治疗者施用有效量的N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其药学上可接受酸的盐的药物。
本发明通过试验令人惊奇地发现预料不到的效果：N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其药学上可接受酸的盐在降低血清总胆固醇、甘油三酯、以及低密度脂蛋白胆固醇方面显著性优于对照药辛伐他汀，而且，也优于胡椒基戊二烯酸（2-甲基-丙基）酰胺GB-N；并且具有提高高密度脂蛋白胆固醇的作用。试验数据表明，本发明的N-取代的胡椒基戊二烯酰胺衍生物或其药学上可接受酸的盐有较好的水溶性，而GB-N则不溶于水。
附图说明
图1表示的是实施例1制备的N-乙二胺基-胡椒基戊二烯酰胺的500MHz1H-NMR谱图。
图2表示的是实施例1制备的N-乙二胺基-胡椒基戊二烯酰胺的125MHz13C-NMR核磁共振图谱。
图3表示的是实施例1制备的N-乙二胺基-胡椒基戊二烯酰胺的MS图谱。
图4表示的是实施例2制备的N-乙二胺基-胡椒基戊二烯酰胺盐酸盐的500MHz1H-NMR谱图。
图5表示的是实施例2制备的N-乙二胺基-胡椒基戊二烯酰胺盐酸盐的125MHz13C-NMR核磁共振图谱。
图6表示的是实施例2制备的N-乙二胺基-胡椒基戊二烯酰胺盐酸盐的MS图谱。
图7表示的是实施例3对大白鼠血清总胆固醇含量测定结果。
图8表示的是实施例3对大白鼠血清甘油三酯含量测定结果。
图9表示的是实施例3对大白鼠血清低密度脂蛋白胆固醇含量测定结果。
图10表示的是实施例3对大白鼠血清高密度脂蛋白胆固醇含量测定结果。
注：在图7至10中，○代表极显著性差异；△代表显著性差异。
具体实施方式
以下将以实施例的方式对本发明做出进一步的详细描述，但以下实施例仅为示例，并非用以限定本发明。
实施例1
N-乙二胺基-胡椒基戊二烯酰胺的制备方法
实验前准备：重蒸SOCl2，CH2Cl2。实验溶剂为无水溶剂，防止其与水发生副反应。称取10g胡椒基戊二烯酸（GB-H）于500ml圆底烧瓶中，加入150mlCH2Cl2和1mlDMF，加热至72℃；然后缓慢向圆底烧瓶中滴加SOCl230ml，使反应在73℃条件下进行1h；将反应后的溶液进行减压蒸馏，除去有机溶液，得到较干燥的胡椒酰氯（GB-C）。
将胡椒酰氯(GB-C)溶于CH2Cl2，缓慢滴加到60ml乙二胺中，反应0.5h，抽滤，将滤液用蒸馏水洗涤3次，除去过量的乙二胺，然后向其中加入1mol/L的盐酸，使其pH变为酸性。将溶液置于分液漏斗中，静置分层。分别得有机相与水相。向水相中滴加NaOH溶液，使其变为碱性，待固体析出后，用CH2Cl2萃取，减压蒸馏，得到淡黄色固体，烘干即为目的产物N-乙二胺基-胡椒基戊二烯酰胺（GBCNH）。
GBCNH的分子式C14H16O3N2，ESI-MSm/z:260.89[M+H]+。具体的反应条件如下：
N-乙二胺基-胡椒基戊二烯酰胺的结构确定
500MHz布鲁克核磁共振仪，溶剂氘代二甲基亚砜，测定N-乙二胺基-胡椒基戊二烯酰胺的500MHz1H-NMR谱图（见图1）；N-乙二胺基-胡椒基戊二烯酰胺125MHz13C-NMR核磁共振图谱（见图2）。
N-乙二胺基-胡椒基戊二烯酰胺1H-NMR谱图化学位移数据表，单位ppm
N-乙二胺基-胡椒基戊二烯酰胺13C-NMR谱图化学位移数据表，单位ppm
实施例2
N-乙二胺基-胡椒基戊二烯酰胺盐酸盐的制备方法
实验前准备：重蒸SOCl2，CH2Cl2。实验溶剂为无水溶剂，防止其与水发生副反应。称取10g胡椒基戊二烯酸（GB-H）于500ml圆底烧瓶中，加入150mlCH2Cl2和1mlDMF，加热至72℃；然后缓慢向圆底烧瓶中滴加SOCl230ml，使反应在73℃条件下进行1h；将反应后的溶液进行减压蒸馏，除去有机溶液，得到较干燥的胡椒酰氯（GB-C）。
将胡椒酰氯(GB-C)溶于CH2Cl2中，缓慢滴入60ml乙二胺中，反应0.5h，抽滤，将滤液用蒸馏水洗涤3次，除去过量的乙二胺，然后向其中加入1mol/L的盐酸，使其pH变为酸性。将溶液至于分液漏斗中，静置分层。分别得有机相与水相。将水相减压蒸馏，除去水，得到橙黄色固体，烘干即为目的产物N-乙二胺基-胡椒基戊二烯酰胺盐酸盐（GBCNH3）。
GBCNH3的分子式C14H16O3N2·HCl，ESI-MSm/z:261.04[M+H]+。具体的反应条件如下：
N-乙二胺基-胡椒基戊二烯酰胺盐酸盐的结构确定
500MHz布鲁克核磁共振仪，溶剂氘代二甲基亚砜，测定N-乙二胺基-胡椒基戊二烯酰胺盐酸盐的500MHz1H-NMR谱图（见图4）；N-乙二胺基-胡椒基戊二烯酰胺盐酸盐125MHz13C-NMR核磁共振图谱（见图5）。
N-乙二胺基-胡椒基戊二烯酰胺盐酸盐1H-NMR谱图化学位移数据表，单位ppm
N-乙二胺基-胡椒基戊二烯酰胺盐酸盐13C-NMR谱图化学位移数据表，单位ppm
实施例3
N-乙二胺基-胡椒基戊二烯酰胺盐酸盐大鼠治疗性降血脂药效对比试验
（1）实验材料
实验试剂：胡椒基戊二烯酸（2-甲基-丙烷基）酰胺（GB-N）、N-乙二胺基-胡椒基戊二烯酰胺盐酸盐内蒙古大学制备；
辛伐他汀（SVTT）由广东彼迪药业股份有限公司生产；生产批号：20120702
总胆固醇试剂盒，由中生北控生物科技股份有限公司生产；产品批号：121841，生产许可证号：京药监械生产许20000271
甘油三酯试剂盒，由中生北控生物科技股份有限公司生产；生产批号：120921，生产许可证号：京药监械生产许20000271
高密度脂蛋白胆固醇试剂盒，由中生北控生物科技股份有限公司生产；生产批号：120441，生产许可证号：京药监械生产许20000271
低密度脂蛋白胆固醇试剂盒，由中生北控生物科技股份有限公司生产；生产批号：120471，生产许可证号：京药监械生产许20000271
胆固醇由北京双旋微生物培养基制品厂生产；生产批号：20120619
胆酸钠由北京双旋微生物培养基制品厂生产；生产批号：20120525
实验仪器：PRONTOEVOLUTION全自动生化仪(意大利产)；TDL-5离心机（上海安亭科学仪器厂）；
实验动物：Wistar雄性大白鼠，从北京维通利华实验动物技术有限公司购置。
高脂饲料配方：胆固醇3%，猪油10%，胆酸钠0.5%，基础饲料86.5%（配方：面粉17.14%，米粉8.57%，玉米17.14%，麸皮21%，鱼粉1.71%，食盐0.857%，维生素0.085%，豆料17.14%）
（2）实验方法
取Wistar大白鼠72只，体重170±10g，雄性，按体重随机分成6组并编号，每组12只。在实验环境下大鼠饲喂普通标准饲料观察7天，取尾血，测定血清总胆固醇（TC），测定结果见表1。根据血清总胆固醇（TC）水平，各组数据表明各项指标都在正常范围之内。从第8天开始，设第Ⅰ组为空白组，饲喂普通标准饲料。其余各组饲喂高脂饲料，连续八天，于次日取尾血,测定TC，测定结果见表2，数据表明指标平均值都高于正常值，各组高脂模型值与正常值比较的P值都小于0.05，所以，判定高脂血症模型制备成功。再根据TC水平，进行随机分成6组见表3，每组10只（把12个血脂模型差的大鼠弃掉），继续饲喂高脂饲料。Ⅱ组为高脂饲料模型对照组，Ⅲ组为辛伐他汀6mg/kg组，Ⅳ组为GB-N组，Ⅴ组为GBCNH3（2.5mg/kg）组，Ⅵ组为GBCNH3（10mg/kg）组。高脂饲料模型对照组在饲喂高脂饲料的同时灌喂蒸馏水，Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ组在饲喂高脂饲料的同时分别灌喂所需的辛伐他汀、GB-N、GBCNH3（2.5mg/kg）、GBCNH3（10mg/kg）。其中辛伐他汀、GB-N为混悬液（用0.5%羧甲基纤维素钠CMC-Na研磨配制），GBCNH3（2.5mg/kg）、GBCNH3（10mg/kg）溶于水中。饲喂高脂饲料量为每只20g/天。（分组情况及各组给药量见表4）
表1普通饲料饲喂7天大鼠血清总胆固醇(TC)含量（单位mmol/L）
表2饲喂高脂饲料8天大鼠血清总胆固醇(TC)含量（单位mmol/L）
注：淘汰上述表中下划线12只鼠。
表3大鼠根据TC水平随机分组情况（单位mmol/L）
表4分组情况及各组给药量
组别 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ Ⅵ
受试药物 空白 高脂 辛伐他汀 GB-N GBCNH3(低) GBCNH3(中)
动物数（只） 10 10 10 10 10 10
给药量，mmol/kg 0 0 0.0144 0.0366 0.0084 0.0337
给药量，mg/kg 0 0 6 10 2.5 10
（3）观察测定与数学统计方法
每天测量并记录大白鼠体重，各组按体重灌喂给药14天，室温22℃，相对湿度40-50﹪。在第14天禁食自由饮水16小时后，从主动脉取血，放置凝血30min，3000r/min离心15min分离血清，采用酶比色法在全自动生化仪上测定血清总胆固醇（ＴＣ）值，甘油三酯（TG）值，磷钨酸-镁沉淀法测定高密度脂蛋白胆固醇（HDL）值以及聚乙烯硫酸沉淀法测定低密度脂蛋白胆固醇（LDL）值。
对所得数据进行统计学处理，以均数±标准差（x±s）表示，差异显著性以T检验判定。P值的求算方法为：高脂模型组与空白对照组比较得到，其他受试药组与高脂模型组比较得到。（p<0.01为极显著差异，p<0.05为显著差异，0.05<p<1为有作用趋势无显著性差异，p>1为反作用）
（4）测试原理
酶比色法（CHOD-PAP）测定总胆固醇（TotalCholesterol，TC）
反应温度为37℃，先用胆固醇脂水解酶（CEH）将血清中的胆固醇脂（CE）水解为游离胆固醇（FC）和脂肪酸，再用胆固醇氧化酶（COD）将血清中的所有FC氧化成ch-4-烯-3-酮，并产生H2O2，后者与4-氨基安替比林（4-AAP）及4-氯酚在过氧化物酶（POD）作用下反应（Trinder反应）生成红色的醌亚胺，在500nm波长下比色测定。
酶比法(GPO-PAP)测定甘油三酯（Triglycerides,TG）
反应温度为37℃，先用脂蛋白脂酶（LPL）将血清中的甘油三酯水解为甘油和脂肪酸，在甘油激酶（GK）的作用下，甘油和ATP反应生成甘油-3-磷酸和ADP，在甘油磷酸氧化酶（GPO）的作用下，甘油-3-磷酸被氧气氧化成磷酸二羟丙酮和H2O2，在过氧化物酶（POD）作用下，H2O2与4-氨基安替比林（4-AAP）及4-氯酚反应（Trinder反应）生成红色的醌亚胺，在500nm波长下比色测定。
聚乙烯硫酸盐（PVS）沉淀法测定低密度脂蛋白胆固醇（LowDensityLipoproteinCholesterol,LDL-C）
血清中的LDL可被PVS沉淀，用前述的酶法测定血清TC和此上清液Ch的基础上，从前者减去后者，即为LDL-C，为促进LDL沉淀适量加入聚乙二醇独甲醚（PEGME）。
磷钨酸-镁沉淀法测定高密度脂蛋白胆固醇（HighDensityLipoproteinCholesterol,HDL-C）
血清中的低密度脂蛋白（LDL）及极低密度脂蛋白（VLDL）经磷钨酸-镁沉淀后上清液为高密度脂蛋白（HDL），其胆固醇含量用酶法测定。
（5）动物实验测试数据
GB-N、GBCNH对高脂模型大白鼠血脂作用评价试验的数据分别列入表5-8。血清总胆固醇值测定结果见表5，甘油三酯值测定结果见表6，低密度脂蛋白胆固醇值测定结果见表7，高密度脂蛋白胆固醇值测定结果见表8。
表5给药后第15天大白鼠血清总胆固醇(TC)含量（单位mmol/L）
表6给药后第15天大白鼠血清甘油三酯(TG)含量（单位mmol/L）
表7给药后第15天大白鼠血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL)含量（单位：mmol/L）
表8给药后第15天大白鼠血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL)含量（单位mmol/L）
注：除去带有*的不正常数据
（6）降血脂实验结果与对比分析
GB-N、GBCNH3对高脂模型大白鼠血脂作用的评价结果分别列入表10-13。对大白鼠血清总胆固醇含量测定结果分析见表9及图7，对大白鼠血清甘油三酯含量测定结果分见表10及图8，对大白鼠血清低密度脂蛋白胆固醇含量测定结果分析见表11及图9，对大白鼠血清高密度脂蛋白胆固醇含量测定结果分析见表12及图10。
对大白鼠血清总胆固醇ＴＣ的作用：
大白鼠血清TC表明（见表9及图7）各组比较Ⅱ组（高脂模型对照组）都有降低总胆固醇作用。Ⅲ组（辛伐他汀6mg/kg）、Ⅳ组（GB-N）、Ⅴ组（GBCNH3低）、Ⅵ组（GBCNH3中）有极显著差异。
表9大白鼠血清总胆固醇（ＴＣ）含量测定结果分析
组别 动物数 总胆固醇值 P值
Ⅰ,空白组 10 2.35±0.33 2.12E-13
Ⅱ,高脂模型组 10 25.06±3.74 —
Ⅲ,辛伐他汀 10 11.55±2.09 9.46E-09
Ⅳ,GB-N 10 10.22±2.17 2.50E-09
Ⅴ,GBCNH3低 10 8.72±1.97 3.75E-10
Ⅵ,GBCNH3中 10 8.17±2.03 2.46E-10
注：P值是指各组与Ⅱ组比较：P＜0.05，有显著差异；P＜0.01，有极显著差异。
对大白鼠血清甘油三酯TG的作用：
大白鼠血清TG表明（见表10和图8），通过与Ⅱ组（高脂模型对照组）作比较，各组都有降低甘油三酯作用。Ⅲ组（辛伐他汀6mg/kg）、Ⅳ组（GB-N）、Ⅴ组（GBCNH3低）、Ⅵ组（GBCNH3中）有极显著差异。
表10大白鼠血清甘油三酯(TG)含量测定结果分析（单位mmol/L）
组别 动物数 甘油三酯值 P值
Ⅰ,空白组 10 0.56±0.10 1.53E-05
Ⅱ,高脂模型组 10 2.179±0.87 —
Ⅲ,辛伐他汀 10 0.57±0.068 1.50E-05
Ⅳ,GB-N 10 0.57±0.11 1.69E-05
Ⅴ,GBCNH3低 10 0.56±0.15 1.74E-05
Ⅵ，GBCNH3中 10 0.55±0.098 1.40E-05
注：P值是指各组与Ⅱ组比较：P＜0.05，有显著差异；P＜0.01，有极显著差异。
对大白鼠血清低密度脂蛋白胆固醇LDL-C的作用：
大白鼠血清LDL-C结果表明（见表11及图9），通过与Ⅱ组（高脂模型对照组）作比较，各组都有降低大白鼠血清低密度脂蛋白胆固醇的作用。Ⅲ组（辛伐他汀6mg/kg）、Ⅳ组（GB-N）、Ⅴ组（GBCNH3低）、Ⅵ组（GBCNH3中）有极显著差异。
表11大白鼠血清低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）含量测定结果分析（单位mmol/L）
组别 动物数 低密度脂蛋白胆固醇 P值
Ⅰ,空白组 10 1.23±0.51 1.21E-08
Ⅱ,高脂模型组 10 6.00±1.45 —
Ⅲ,辛伐他汀 10 3.58±0.63 0.00014
Ⅳ,GB-N 10 2.64±0.55 2.06E-06
Ⅴ,GBCNH3低 10 3.48±0.76 0.00013
Ⅵ,GBCNH3中 10 2.97±0.86 2.28E-05
注：P值是指各组与Ⅱ组比较：P＜0.05，有显著差异；P＜0.01，有极显著差异。
对大白鼠血清高密度脂蛋白胆固醇HDL-C的作用：
HDL-C结果表明（见表12及图10），通过与Ⅱ组（高脂模型对照组）（除去一个非正常数据）作比较，各组都有升高高密度脂蛋白胆固醇作用其中，Ⅴ组（GBCNH3低）、Ⅵ组（GBCNH3中）有极显著差异。
表12大白鼠血清高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）含量测定结果分析（单位mmol/L）
组别 动物数 高密度脂蛋白胆固醇 P值
Ⅰ,空白组 10 0.65±0.17 6.64E-06
Ⅱ,高脂模型组 10 0.27±0.041 —
Ⅲ,辛伐他汀 10 0.33±0.086 0.11
Ⅳ,GB-N 10 0.45±0.20 0.016
Ⅴ,GBCNH3低 10 0.38±0.092 0.0060
Ⅵ,GBCNH3中 10 0.54±0.20 0.0015
注：P值是指各组与Ⅱ组比较：P＜0.05，有显著差异；P＜0.01，有极显著差异。
（7）试验结果与结论
在降低总胆固醇方面，实验结果表明GB-N、GBCNH3与高脂模型对照组间均有极显著差异。而且，GBCNH3各组治疗高总胆固醇的效果更加显著。
在降低甘油三酯方面，GB-N、GBCNH3组与高脂模型对照组有极显著差异。GBCNH3各组治疗高甘油三酯效果显著。
在降低低密度脂蛋白方面，GBCNH3组与高脂模型对照组相比有极显著差异。这表明GBCNH3治疗低密度脂蛋白增高作用效果十分明显。
在治疗高密度脂蛋白降低方面，GBCNH3组与高脂模型对照组相比有极显著差异，这表明GBCNH3可以治疗高密度脂蛋白胆固醇降低效果显著。
总之，GBCNH3具有调节血脂作用。
综上所述，以上仅为本发明的较佳实施例而已，并非用于限定本发明的保护范围，因此，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种N-乙二胺基-胡椒基戊二烯酰胺盐酸盐，其化学结构为：
2.一种包含权利要求1所述N-乙二胺基-胡椒基戊二烯酰胺盐酸盐的药用组合物或保健食品。
3.权利要求1所述N-乙二胺基-胡椒基戊二烯酰胺盐酸盐的制备方法，包括胡椒酸与SOCl2发生酰化反应，再与H2N-R反应从而得到N-乙二胺基-胡椒基戊二烯酰胺，其中，基团R为2-氨基乙基。
4.权利要求1所述N-乙二胺基-胡椒基戊二烯酰胺盐酸盐在制备降血脂药物或保健品中的应用。
5.权利要求1所述N-乙二胺基-胡椒基戊二烯酰胺盐酸盐在制备降低血清总胆固醇的药品或保健品中的应用。
6.权利要求1所述N-乙二胺基-胡椒基戊二烯酰胺盐酸盐在制备降低低密度脂蛋白胆固醇的药品或保健品中的应用。
7.权利要求1所述N-乙二胺基-胡椒基戊二烯酰胺盐酸盐在制备预防高密度脂蛋白胆固醇降低的药品或保健品中的应用。
8.权利要求1所述N-乙二胺基-胡椒基戊二烯酰胺盐酸盐在制备降低甘油三酯的药品或保健品中的应用。
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