CN103936672B - 一种医药中间体多取代喹啉衍生物的合成方法 - Google Patents

一种医药中间体多取代喹啉衍生物的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种医药中间体多取代喹啉类化合物的制备方法，所述方法以邻氨基芳基酮和炔类化合物为原料，在Pd(OAc)2/乙酸的催化下，通过助剂/溶剂等筛选而实现了多取代喹啉类化合物高收率制备，克服了现有技术收率低的问题，同时拓宽了原料应用范围，并取得了收率高、反应温和的优点，具有十分广阔的规模化应用前景和市场推广价值。

Description

一种医药中间体多取代喹啉衍生物的合成方法
技术领域
本发明涉及一种医药中间体喹啉衍生物的合成方法，更具体地涉及一种钯催化的邻氨基芳基酮和炔类化合物反应制备多取代喹啉类化合物的方法，属于有机合成领域。
背景技术
喹啉衍生物是众多天然产物和生物活性化合物的构筑砌块，其也常常作为药物化合物的重要合成子，还可以用来制备OLED材料的关键配体，也可作于制备不对称催化剂。为此，科技工作者发展了许多有关喹啉化合物的合成方法，这也引发了有机、化工、材料尤其是医药等领域研究者的广泛兴趣。
传统的Conrad-Limpach-Knorr法和Friedlander法是已知的用于合成喹啉类化合物的人名反应(Name Reactions)；当今也衍生了多种喹啉化合物的其他制备工艺，作为例举主要有如下几种：
Wang Yong等(“Copper(II)-Catalyzed Three-Component CascadeAnnulation of Diaryliodoniums,Nitriles,and Alkynes:A RegioselectiveSynthesis of Multiply Substituted Quinolines”,Angew.Chem.Int.Ed.,2013,52,5323-5327)报道了一种Cu(OTf)2催化的三组分反应，其中二芳基碘鎓作为C2合成单元，在铜盐催化下发生[2+2+2]的环化反应而制备得到喹啉衍生物，其反应式如下所示：
Yu Zhi-Hua等(“An unexpected one-pot synthesis of multi-substituted quinolines via a cascade reaction of Michael/Ataudinger/aza-Wittig/Aromatization of ortho-azido-β-nitro-styrenes with various carbonyl compounds”,Tetrahedron,2013,69,8137-8141)报道了一种由邻叠氮基-β-硝基苯乙烯化合物与各类碳基化合物经串联反应制备得到多取代的喹啉衍生物，其反应条件温和、后处理简单且收率高，
反应式如下：
Kiran Kumar H.等(“High throughput one pot synthesis of2-methylquinolines”,Tetrahedron Letters,2013,54,1368-1370)报道了张一种高收率、一锅法制备2-甲基喹啉的方法，其以苯胺类化合物和乙基乙烯醚为原料在乙酸的存在下反应制备得到2-甲基喹啉，其反应式如下所示：
上述多种涉及喹啉类化合物的合成工艺以及尚未一一列举的其它现有技术均或多或少存在各类问题，例如反应原料的适用范围仍有待拓宽、苛刻的反应条件有待改善、反应收率有待提高，等等。由此可见，开发喹啉类化合物的新型制备工艺已成为有机合成领域亟待解决的问题。本发明人在大量文献研究的基础上，通过实验设计和考察而开创了一种收率高、反应温和的喹啉类化合物的新工艺，从而能够充分满足工业生产的市场需求。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷，本发明人对此进行了深入研究，在付出了大量创造性劳动后，从而开发出一种医药中间体喹啉类化合物的制备工艺，进而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种医药中间体式(III)化合物的合成方法，所述方法包括如下步骤：向密闭反应釜中加入式(I)化合物和式(II)化合物，然后加入溶剂，搅拌下依次加入Pd(OAc)2和三氟甲磺酸，最后加入助剂，升温反应，TLC监测反应终点，反应完毕后混合物加入饱和碳酸氢钠溶液，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用水洗涤、分液、真空浓缩，残余物过硅胶柱色谱纯化，即可得到式(III)化合物；
其中，R1为H或卤素；
R2为H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素或硝基。
在本发明的所述合成方法中，所述卤素为氟、氯、溴或碘原子。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷基是指具有1-6个碳原子的烷基，其可为直链或支链，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基是指上述C1-C6烷基与氧原子相连的基团。
在本发明的所述合成方法中，所述助剂为1,2-双(二苯基膦)乙烷(dppe)和18-冠-6的混合物，其中1,2-双(二苯基膦)乙烷(dppe)和18-冠-6的质量比为1:2-3，优选为1:2.5。
在本发明的所述合成方法中，以摩尔(mol)计的所述式(I)化合物与以质量(g)计的助剂之比为1:100-120，即每1摩尔(mol)式(I)化合物使用100-120克(g)助剂，非限定性地可为1:100、1:105、1:110、1:115或1:120。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物和式(II)化合物的摩尔比为1:2-2.5，例如可为1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4或1:2.5。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与Pd(OAc)2的摩尔比为1:0.05-0.08，例如可为1:0.05、1:0.06、1:0.07或1:0.08。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与三氟甲磺酸的摩尔比1:6-8，非限定性地可为1:6、1:6.5、1:7、1:7.5或1:8。
在本发明的所述合成方法中，所述溶剂为体积比为1:1的甲苯和乙腈的混合物。
在本发明的所述合成方法中，以摩尔(mol)计的所述式(I)化合物与以体积升(L)计的溶剂的比为1:8-10mol/L，即每1摩尔(mol)所述式(I)化合物使用8-10升(L)溶剂，非限定性地可为1:8、1:8.5、1:9、1:9.5或1:10。
在本发明的所述合成方法中，反应时间无特别的限制，例如可为10-15h，非限定性地可为11h、12h、13h、14h或15h。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为100-110℃，例如可为100℃、101℃、102℃、103℃、104℃、105℃、106℃、107℃、108℃、109℃或110℃。
在本发明的所述合成方法中，硅胶柱层析采用石油醚和乙酸乙酯的混合液进行洗脱，其中石油醚和乙酸乙酯的体积比为1:2。在以下所有的实施例中，硅胶柱层析所使用的洗脱液均为体积比为1:2的石油醚和乙酸乙酯的混合液。
与现有技术相比，本发明的有益效果为:
1、以邻氨基芳基酮和炔类化合物为原料，实现了喹啉类化合物的成功制备；
2、改善了现有技术反应苛刻、收率地的缺陷；
3、通过单因素实验，筛选了体系的最适组合。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
向密闭反应釜中加入1mmol式(I)化合物和2.3mmol式(II)化合物，然后加入4ml甲苯和4ml乙腈，搅拌下依次加入0.08mmolPd(OAc)2和6mmol三氟甲磺酸，最后加入110mg质量比为1:2.5的1,2-双(二苯基膦)乙烷(dppe)和18-冠-6的助剂混合物，升温至100℃反应12h，TLC监测反应终点，反应完毕后混合物加入饱和碳酸氢钠溶液，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用水洗涤、分液、真空浓缩，残余物过硅胶柱色谱纯化，即可得到式(III)化合物，收率为98.1％，纯度为99.3％(HPLC)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.41-7.28(m,5H),7.25-7.19(m,3H),7.14-7.08(m,2H),7.03-6.96(m,3H),6.91-6.88(m,2H)。
实施例2
向密闭反应釜中加入1mmol式(I)化合物和2mmol式(II)化合物，然后加入4.5ml甲苯和4.5ml乙腈，搅拌下依次加入0.05mmolPd(OAc)2和7mmol三氟甲磺酸，最后加入100mg质量比为1:2.5的1,2-双(二苯基膦)乙烷(dppe)和18-冠-6的助剂混合物，升温至105℃反应11h，TLC监测反应终点，反应完毕后混合物加入饱和碳酸氢钠溶液，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用水洗涤、分液、真空浓缩，残余物过硅胶柱色谱纯化，即可得到式(III)化合物，收率为99.1％，纯度为98.9％(HPLC)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.32(m,1H),7.74(t,J＝7.47Hz,1H),7.57(d,J＝7.47Hz,1H),7.49(t,J＝7.47Hz,1H),7.37-7.35(m,2H),7.26-7.24(m,3H),7.21(m,3H),7.13-7.11(m,2H),7.02-6.99(m,3H),6.87(m,2H)。
实施例3
向密闭反应釜中加入1mmol式(I)化合物和2.5mmol式(II)化合物，然后加入5ml甲苯和5ml乙腈，搅拌下依次加入0.06mmolPd(OAc)2和8mmol三氟甲磺酸，最后加入120mg质量比为1:2.5的1,2-双(二苯基膦)乙烷(dppe)和18-冠-6的助剂混合物，升温至110℃反应12h，TLC监测反应终点，反应完毕后混合物加入饱和碳酸氢钠溶液，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用水洗涤、分液、真空浓缩，残余物过硅胶柱色谱纯化，即可得到式(III)化合物，收率为98.7％，纯度为99.0％(HPLC)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.25(s,1H),8.19(d,J＝8.2Hz,1H),8.03(d,J＝8.2Hz,1H),7.91-7.85(m,1H),7.81-7.74(m,2H),7.60-7.55(m,2H),7.50-7.45(m,1H),7.37-7.32(m,1H),7.27-714(m,5H),7.11-6.89(m,2H)。
实施例4
向密闭反应釜中加入1mmol式(I)化合物和2.2mmol式(II)化合物，然后加入4.5ml甲苯和4.5ml乙腈，搅拌下依次加入0.07mmolPd(OAc)2和6.5mmol三氟甲磺酸，最后加入110mg质量比为1:2.5的1,2-双(二苯基膦)乙烷(dppe)和18-冠-6的助剂混合物，升温至105℃反应10h，TLC监测反应终点，反应完毕后混合物加入适量饱和碳酸氢钠溶液，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用水洗涤、分液、真空浓缩，残余物过硅胶柱色谱纯化，即可得到式(III)化合物，收率为98.9％，纯度为99.2％(HPLC)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝8.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(t,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(t,J＝8.0Hz,1H),7.31-7.19(m,5H),7.12-7.03(m,2H),6.75-6.67(m,4H),6.58-6.49(m,2H),3.66(s,3H),3.59(s,3H)。
实施例5-8
除将Pd(OAc)2替换为如下的组分外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例5-8，组分与实验结果的对应关系如下表1所示。
表1
从实施例1-4和表1的结果可见，在本发明的体系中Pd(OAc)2较其它种类的钯盐更适合作为反应的催化剂，而当选择其它的钯盐作为催化剂时则无法达到相同的高反应收率的技术效果，其证实了助剂体系中钯催化剂的互相配合作用。
实施例9-12
除将溶剂替换为如下的种类外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例9-12，组分与实验结果的对应关系如下表2所示。
表2
实施例13-16
除将三氟甲磺酸替换为如下的酸外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例13-16，组分与实验结果的对应关系如下表3所示。
表3
从实施例1-4和表2、3的结果可知，本发明人通过单因素实验研究了溶剂和酸种类对整体催化体系的影响，发现不同溶剂和酸严重影响着催化体系性能的发挥，其中甲苯/乙腈为该体系最佳的混合溶剂、三氟甲磺酸为最佳的酸性试剂，两者组合在体系中显而易见地促使了反应进行，即便是使用与三氟甲磺酸非常类似的1,1,1-三氟乙磺酸，产物产率也有急剧下降。
实施例17-20
除更换或未添加助剂中的组分1(1,2-双(二苯基膦)乙烷)外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例17-20，组分与实验结果的对应关系如下表4所示。
表4
“--”表示不添加。
实施例21-24
除将助剂中的18-冠-6替换为如下的组分外，以与实施例1-4相同的方式而分别实施了实施例21-24，组分与实验结果的对应关系如下表5所示。
表5
从实施例1-4和表4、5的结果可见，本发明人探究了助剂中各组分种类的复配对反应进程的影响，其中当不添加组分1时或者更换组分2的种类时，助催化效果差异显著，而采用相转移催化剂替换组分2却同样造成了产品收率的降低，效果明显变差。这些实验证实了助剂组分种类非常重要，其组分间以及与催化剂间具有协同辅助作用，其决定着是否加速反应进程。
综上所述，本发明人通过大量的创造性劳动，首次发现了一种以邻氨基芳基酮和炔类化合物为原料，实现了喹啉类化合物的成功制备，其在多组分催化体系的存在下，高效制备得到喹啉类化合物，克服了现有技术反应收率低下的问题，且本发明方法反应温和，具有广泛的工业化应用前景和推广价值。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种医药中间体式(III)化合物的合成方法，所述方法包括如下步骤：向密闭反应釜中加入式(I)化合物和式(II)化合物，然后加入溶剂，搅拌下依次加入Pd(OAc)2和三氟甲磺酸，最后加入助剂，升温反应，TLC监测反应终点，反应完毕后混合物加入饱和碳酸氢钠溶液，再用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用水洗涤、分液、真空浓缩，残余物过硅胶柱色谱纯化，即可得到式(III)化合物；
其中，R1为H或卤素；
R2为H、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素或硝基；
所述助剂为1,2-双(二苯基膦)乙烷和18-冠-6的混合物，其中1,2-双(二苯基膦)乙烷和18-冠-6的质量比为1:2-3；
所述溶剂为体积比为1:1的甲苯和乙腈的混合物。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：以摩尔计的所述式(I)化合物与以质量克计的助剂之比为1:100-120。
3.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物和式(II)化合物的摩尔比为1:2-2.5。
4.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与Pd(OAc)2的摩尔比为1:0.05-0.08。
5.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与三氟甲磺酸的摩尔比1:6-8。
6.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：以摩尔计的所述式(I)化合物与以体积升计的溶剂的比为1:8-10mol/L。
7.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：反应温度为100-110℃。
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