CN103922979A - 皮肤美白用化合物及皮肤用组成物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种皮肤美白用化合物，包括下式(I)或(II)所示结构或其美容学上可接受的盐类：

Description

皮肤美白用化合物及皮肤用组成物
技术领域
本发明关于一种美容学或医学上有用的化合物，特别是关于一种皮肤美白用化合物，以及含有该化合物的皮肤用组成物。
背景技术
一般而言，肤色是由数种生理因素所决定，而其中之一为皮肤中黑色素的存在量，若黑色素含量越高，则肤色将会较为黝黑。因此，过去数十年来美白领域的研发方向大多着重在如何降低皮肤中黑色素的含量，以由此达成皮肤美白的功效。
酪胺酸酶是黑色素生合成过程中的一个重要酵素，因此若能抑制或减少酪胺酸酶的活性，即可降低黑色素的合成量。
目前市面上许多的美白成分，例如鞣花酸、曲酸及熊果素等，均属于酪胺酸酶抑制剂。其中鞣花酸与曲酸可螯合活化区域中的铜离子，使酪胺酸酶失去活性，而熊果素则可通过竞争型抑制机制防止酪胺酸酶与受质反应而抑制黑色素合成。
虽然前述成分已被广泛使用多年，然其仍有持续改善的需要。举例而言，目前已知曲酸除了会造成过敏外还会有致癌的风险，而熊果素分子结构中存在对苯二酚部分，因此有可能在进入人体后会经代谢产生具有细胞毒性的对苯二酚而影响人体。
据此，尽管现有的美白成分在使用上已达一定功效，然在有效性或安全性方面仍有需要改善之处。
发明内容
本发明的主要目的之一，在于提出一种皮肤美白用化合物，包括下式(I)或(II)所示结构或其美容学上可接受的盐类：
其中，m、n各自独立为0至6的整数，且当m、n之任一者为0时，X直接与相对应的苯环键结；X为N、O或S；R1及R2各自独立为氢、羟基、C1-C12烷基、C1-C12环烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12羟烷基、卤基、C1-C12卤烷基、硫醇基、胺基、C1-C12烷胺基、羧基、C6-C20芳基或C6-C20杂芳基；而R3为硫醇基、C1-C12烷基、C1-C12环烷基、C1-C12烷氧基、卤基、C1-C12卤烷基、胺基或C1-C12烷胺基。
相较于现有的美白成分，本发明的皮肤美白用化合物具有更优异或大致相当的活性及安全性。
此外，本发明也提供一种皮肤用组成物，包括医药上有效量的上述皮肤美白用化合物以及医药上可接受的载剂，或是实质上由前述两种成分所组成。
具体实施方式
以下乃依序说明本发明用语的定义、皮肤美白用化合物及组成物的特性，并提出本发明之具体实施态样和实例。
用语定义
首先，本文某些部分利用「一」、「一种」、「一个」或类似用语来描述本发明所述的成分和技术特征，此种描述只是为了方便表达，并对本发明的技术特征提供一般性的意义。因此，除非另有指明，否则此种描述应理解为包括一个或至少一个，且单数也同时包括复数。
于本文中，「包含」、「包括」、「具有」等用语属于非排他性、开放性的转折语。即，包括一系列多个构成要素的制程、组成物或要件未必仅限于所列出的这些构成要素，而是可以包括未明确列出但却属于该制程、组成物或要件所固有的其他构成要素。此外，「实质上系由…所组成」是指主要由某些特征、成分或要件所组成，其中并不存在会本质上改变区别性特点的特征、成分或要件，但涵盖其他不会本质上改变区别性特点的特征、成分或要件。
于本文中，除非另有指明，否则「或」指包含性的「或」，而不是指排他性的「或」。例如，以下三种情况均满足「A或B」的描述：A为真(或存在)且B为伪(或不存在)、A为伪且B为真、A及B均为真。
于本文中，若以一范围界定特定数量时，该范围应解读为包括范围的两端点值、范围内的所有子范围以及范围内的所有数值。举例而言，范围C1-C4应包括C1、C2、C3、C4以及C1-C2、C1-C3、C1-C4、C2-C3、C2-C4、C3-C4。
于本文中，「皮肤美白」是指使肤色变为较白皙，且变化程度于肤色分析仪器的量测下较佳为大于5%，更佳为大于10%，又更佳为大于20%。此外，「皮肤」是指人体或动物的表层覆盖组织，包括但不限于面部、颈部、胸部、臂部、背部、腿部及头皮上的皮肤。
于本文中，「美容学上可接受的盐类」包括皮肤学上可接受的盐类，即不会对使用者的皮肤造成高毒性之盐类。视皮肤美白用化合物的化学性质而定，此等盐类可由有机碱、无机碱、有机酸或无机酸进行制备，且可为单一盐类或复数种盐类的混合物。
「羟基」是指-OH基团。
「烷基」包括直链或支链的烃基团，且可为例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、第二丁基、第三丁基等等，且并不以此为限。
「环烷基」包括环状烷基，其可具有单环或稠合环结构，其实例包括环丙基、环丁基、环戊基等等，且并不以此为限。
「烷氧基」是指通过氧原子连接烷基的结构(-O-烷基)，其实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基等等。
「羟烷基」是指至少一碳原子上的氢被羟基所取代的直链、支链或环状烷基，其实例包括但不限于羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、1-羟丙基、2-羟丙基、3-羟丙基、2,3-二羟丙基等等。
「卤基」是指氟、氯、溴、碘。
「卤烷基」是指至少一碳原子上的氢被卤基所取代的直链、支链或环状烷基。若卤基取代的数目大于1，则各卤基可以彼此相同或不同。于本发明中，「卤烷基」包括但不限于氯甲基、溴甲基、三氟甲基、1-溴乙基、2,2二氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基。
「硫醇基」是指含有巯基(-SH)的基团。
「胺基」是指-NH2基团。
「烷胺基」一词是指-NR2，其中至少一个R为烷基，而另一个R可为烷基或氢。
「羧基」是指-COOH。
「芳基」是指芳香族的碳环基团，其可为单环或者是因彼此稠合或共价键结而形成的多环，且可为经取代或未经取代者。于本文中「芳基」包括苯基、萘基、联苯基等等，且并不以此为限。
「杂芳基」是指芳香族的碳环中至少一个碳原子被杂原子(例如氧、氮、硫)所替代的基团，其可为单环或者是因彼此稠合或共价键结而形成的多环，且可为经取代或未经取代者。于本文中「杂芳基」包括吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚、吲唑、咔唑、噻唑、噻吩、呋喃等等，且并不以此为限。
「酪胺酸酶抑制剂」是指作用机制主要抑制酪胺酸酶所催化反应的分子。
「医药上有效量」是指在治疗或医学美容上足以达到有益或理想结果的剂量，对于特定的施用方式而言，化合物或组成物的医药上有效量可由本领域具有通常知识者在不需过度实验的条件下，根据活体外实验或动物实验之结果计算或估计而得。
「医药上可接受的盐类」是指离子性化合物，其中主要活性化合物经修饰而制成其酸或碱的盐类。医药上可接受的盐类的实例包括碱性基团(例如胺基)的无机或有机酸盐类，或酸性基团(例如羧基)的无机或有机碱盐类。关于医药上可接受的盐类的制备，可参见“Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use”一书，P.Heinrich Stahl及Camille G.Wermuth着，John Wiley&Sons Inc出版，2011年3月，其全部并入本文作参考。
「医药上可接受的载剂」是指无毒性且通常具有惰性的载体，其用以承载主要活性成分，且不会对活性成分造成不利影响。「医药上可接受的载剂」通常有利于使用者吸收，且不会造成严重毒性、过敏或类似情况，此外，其可包括各种载体、赋形剂、分散剂、增稠剂、稀释剂等，以利于将本发明的活性化合物制作成例如乳霜、软膏、化妆水、乳液、美容液、面膜、凝胶、固态粉底、乳化型粉底等有利局部皮肤施用的产品。
皮肤美白用化合物及皮肤用组成物
本发明主要关于一种皮肤美白用化合物，包括下式(I)或(II)所示结构或其美容学上可接受的盐类：
其中，m、n可为相同或相异者，且各自为0至6的整数，即0、1、2、3、4、5或6，例如m=1且n=1；m=0且n=0；m=0且n=1；m=1且n=0。当m、n的任一为0时，是指式(I)结构中的对应苯环直接与X键结。
当m、n均为0时，可得到下式化合物：
而当m、n均为1时，则可得到下式化合物：
于式(I)结构中，X可以是N、O或S。
此外，R1及R2各自为两个苯环上的取代基，两者可相同或相异，且分别可为氢、羟基、C1-C12烷基、C1-C12环烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12羟烷基、卤基、C1-C12卤烷基、硫醇基、胺基、C1-C12烷胺基、羧基、C6-C20芳基或C6-C20杂芳基。
于一实施例中，R1及R2各自独立为氢、羟基、C1-C6羟烷基或C1-C6烷氧基。
于本发明中，R1及R2各自在两个苯环上的取代位置并不特别限制，其可相同(对称)或不相同(不对称)，且分别可位于苯环上相对X之邻位、间位或对位，例如R1及R2分别位于苯环的对位位置。
于式(II)结构中，R3为硫醇基、C1-C12烷基、C1-C12环烷基、C1-C12烷氧基、卤基、C1-C12卤烷基、胺基或C1-C12烷胺基。此外，R3相对于羟基之位置可以是邻位、间位或对位。
于一实施例中，R3为C1-C6烷氧基、C1-C6羟烷基或硫醇基。
若R1、R2或R3为非芳族取代基，则其碳原子数目可为1-12个、1-10个、1-8个、1-6个或1-3个。若R1或R2为芳族取代基，则其碳原子数目可为6-20个、6-15个或6-10个。
于本发明中，若式(I)或式(II)化合物包括对掌中心，则可能存在不同的光学异构物。于解读本发明的范围时，应视为本发明涵盖式(I)或式(II)化合物的所有光学异构物、立体异构物及互变异构物。
于本发明中，皮肤美白用化合物的施用方式并不特别限制，只要能达成皮肤美白的功效即可。于一实施例中，皮肤美白用化合物是通过口服方式施用。于一实施例中，则是直接施用于皮肤上。
于较佳实施中，本发明的皮肤美白用化合物包括以下所列的化合物或其混合物：
化合物A                化合物B
化合物C                化合物D
化合物E                化合物F
化合物G
于前述公开结构中，化合物A及化合物B可由天麻中萃取而得或以化学合成方式获得，相关萃取方法及合成方式可见中国台湾专利第I369213号，其内容全部并入本文作参考；化合物E可由前述专利所描述的化合物A合成过程中获得；化合物C、D、F、G则均可购自ACROS ORGANICS。此外，式(I)或(II)所示结构中所涵盖的其他化合物也可由本领域具有通常知识者在不需过度实验下参考前述化合物的制备方法而获得，故在此不加以赘述。
此外，本发明也提供一种皮肤用组成物，其包括前述皮肤美白用化合物及医药上可接受的载剂。
于一实施例中，医药上可接受的载剂包括水、生理食盐水、油、脂、蜡、醇类、脂肪酸类、脂肪酸醇类、脂肪酸酯类、界面活性剂、增色剂、保湿剂、增稠剂、抗氧化剂、黏度安定剂、螯合剂、缓冲剂、杀菌剂、营养剂之任一者或其组合。
于一实施例中，皮肤用组成物更包括一或多种有利成分，其包括但不限于除皱剂、抗老化剂、增白剂、抗过敏剂、抗生素、抗细菌剂、抗真菌剂、维他命、紫外线吸收剂、香料、除痘剂、皮脂抑制剂、色素、防晒剂、美白用中草药萃取物或其组合。
于一实施例中，皮肤用组成物更包括一或多种以下美白成分，以达到相乘或协同美白功效：维他命C磷酸镁盐、维他命C葡萄醣苷、曲酸、熊果素、维他命C磷酸钠盐、鞣花酸、洋甘菊萃取物、传明酸、甲氧基水杨酸钾酸、3-氧-乙基维生素C、二丙基联苯二醇、传明酸十六烷基酯、杜鹃花醇以及维他命C四异棕榈酸盐。
实施例：酪胺酸酶抑制效果量测
以DMSO将前述化合物A-G与α-熊果素、β-熊果素、曲酸(作为对照实例)调配成20mM、10mM、5mM、2.5mM、1.25mM、0.625mM、0.3125mM等各种不同浓度的溶液，分别取30μl置于96孔盘中，之后加入100μl的缓冲液(Na2HPO4-NaH2PO4、67mM、pH6.8)并混合均匀5分钟，接着依序加入20μl的蘑菇酪胺酸酶(1250U/mL)以及100μl的L-胺酸(1.25mM)，使总体积成为250μl。
之后以ELx808ELISA分析仪于475nm下连续侦测30分钟，每10秒纪录一次多巴醌的吸光值，每个化合物至少进三重复的量测，再以下公式计算胺酸酶剩余活性百分比：
胺酸酶剩余活性(%)=(C-B)/A×100%
其中，A为控制组的475nm吸光值；B为实验组反应前的475nm吸光值；C为实验组反应后的475nm吸光值。
此外，针对96孔盘中不同浓度的待测物对酪胺酸酶剩余活性百分比进行线性回归以计算IC50值(即达成50%酪胺酸酶抑制效果之浓度)，结果如表1所示。
实例 活性成分 IC50(μM)
实例1 化合物A 0.53±0.07
实例2 化合物B 378.11±16.31
实例3 化合物C 102.35±5.73
实例4 化合物D 2502.62±232.67
实例5 化合物E 40.02±2.52
实例6 化合物F 859.37±50.39
实例7 化合物G 19.94±2.45
对照实例1 α-熊果素 896.26±60.91
对照实例2 β-熊果素 368.93±50.61
对照实例3 曲酸 40.69±1.40
表1
由表1的数据可知，本发明各实施例在酵素层次上具有优于或相当于现有美白成分的抑制效果。
实施例：人类黑色素细胞存活率及黑色素生成抑制能力分析
细胞培养：将人类正常皮肤黑色素细胞(购自Cascade Biologics)以含有人类黑色素细胞生长添加剂(HMGS)的254Medium(购自Cascade Biologics)培养于37°C、5%CO2培养箱中，当细胞生长至八分满时进行继代培养。开始进行测试实验时，将细胞培养液改为黑色素细胞生长培养液M2(含黑色素细胞生长培养液M2添加剂混合物)。
实验方法：将2×105细胞/ml的细胞悬浮于黑色素细胞生长培养液M2中，取0.1ml培养于96孔盘中测量细胞存活率(MTT assay)；取0.5ml培养在24孔盘中测量黑色素。
测量细胞存活率：将培养盘放置于37°C二氧化碳培养箱培养过夜。加入不同浓度的样品(含有化合物A)，并将培养盘放置于37°C二氧化碳培养箱培养3天。反应结束后，移去细胞培养液，并加入0.1ml MTT(0.5mg/ml)溶液，继续置于37°C二氧化碳培养箱培养2小时。之后去除细胞培养盘的培养基，加入200μl DMSO，静置10分钟。以光学分析仪(Molecular Devices Spectra Max M2)量测OD550吸光值。所测得之MTT数值与控制组比较，定义相对存活率。
黑色素测量：将培养盘放置于37°C二氧化碳培养箱培养过夜。加入不同浓度的样品(含有化合物A)。反应结束后，去除细胞培养盘的培养液后并于每个孔内加入0.3ml的1N NaOH(70°C)，并置入50°C烘箱10分钟。将溶出的黑色素混匀后，取0.2ml至96孔盘，测OD405吸光值。所测得的吸光值与控制组比较，定义相对黑色素含量。
相关的量测数据如表2所示。
表2
由表2的数据可知，本发明各实施例在细胞层次上具有优于或相当于现有美白成分的黑色素生成抑制效果。
实施例：斑马鱼黑色素抑制能力分析
根据温志宏等人的论文”Identifying melanogenesis inhibitors from Cinnamomumsubavenium with in vitro and in vivo screening systems by targeting the human tyrosinase”，Experimental Dermatology，20,242-248，以及中国台湾专利申请案公开第201117111号所述的方法进行化合物A于斑马鱼体内之黑色素抑制能力分析，前述文献乃全部并入本文作参考。
表3列出化合物A与不同浓度的β-熊果素的像元(pixel)数分析结果，而表4则列出化合物A与曲酸在各种浓度下的像元数分析结果。
表3
表4
由表3的数据可知，本发明的美白用化合物在较低的浓度下即具有优于β-熊果素的黑色素生成抑制效果，而由表4的数据可知，在相同的浓度下，本发明的美白用化合物其黑色素生成抑制效果远高于曲酸。
由上述实施例可知，本发明的美白用化合物具有优于或相当于现有美白成分的功效。此外，以化合物A为例，于财团法人生物技术开发中心对化合物A所进行的毒性分析报告(报告编号：FR-AC00266E，专案代码：TA00498)中，小鼠于分别投予1500、3000及6000mg/kg的化合物A并进行临床观察十四天后，全部小鼠均存活，期间无任何临床症状发生，且所有小鼠皆未发现任何与化合物A处理相关的病变，可知本发明的美白用化合物也无安全性的疑虑，可作为美白或医疗用途的添加成分。
据此，于前述说明中，发明人已充分描述关于特定实施例及实例的概念。然应了解的是，本领域具有通常知识者可在不偏离文后申请专利范围所界定的范畴下进行各种变化、改变及修饰。因此，于解读申请专利范围时，应将本案的发明说明以说明性而非限制性的方式作为参考，且前述各种变化、改变及修饰均应涵盖于本发明的范围内。
此外，本文所述各实施例中的某些特征，也可以组合的方式于单独实施例中加以提供，且各别实施例也可分别提供或以任何次组合的方式提供。此外，范围内描述的相关数值应包括所述范围内的每个数值。

Claims (11)

1.一种皮肤美白用化合物，其特征在于，包括下式(I)或(II)所示结构或其美容学上可接受的盐类：
其中，m、n各自独立为0至6的整数，且当m、n为0时，X为直接与苯环键结；
X为N、O或S；
R1及R2各自独立为氢、羟基、C1-C12烷基、C1-C12环烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12羟烷基、卤基、C1-C12卤烷基、硫醇基、胺基、C1-C12烷胺基、羧基、C6-C20芳基或C6-C20杂芳基；以及
R3为硫醇基、C1-C12烷基、C1-C12环烷基、C1-C12烷氧基、卤基、C1-C12卤烷基、胺基或C1-C12烷胺基。
2.如权利要求1所述的皮肤美白用化合物，其特征在于，其中R1及R2各自独立位于苯环的对位位置。
3.如权利要求1所述的皮肤美白用化合物，其特征在于，其中R1及R2各自独立为氢、羟基、C1-C6羟烷基或C1-C6烷氧基。
4.如权利要求1所述的皮肤美白用化合物，其特征在于，其中R1及R2相同。
5.如权利要求1所述的皮肤美白用化合物，其特征在于，其中m、n各自独立为0至3的整数。
6.如权利要求1所述的皮肤美白用化合物，其特征在于，其中R3为C1-C6烷氧基或硫醇基。
7.如权利要求1所述的皮肤美白用化合物，其特征在于，其为酪胺酸酶抑制剂。
8.一种皮肤用组成物，其特征在于，包括(1)医药上有效量的下式(I)所示结构或其医药上可接受的盐类；以及(2)医药上可接受的载剂：
其中，m、n各自独立为0至6的整数，且当m、n为0时，X为直接与苯环键结；
X为N、O或S；以及
R1及R2各自独立为氢、羟基、C1-C12烷基、C1-C12环烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12羟烷基、卤基、C1-C12卤烷基、硫醇基、胺基、C1-C12烷胺基、羧基、C6-C20芳基或C6-C20杂芳基。
9.如权利要求8所述的皮肤用组成物，其特征在于，其中R1及R2各自独立位于苯环的对位位置且各自独立为氢、羟基或C1-C6烷氧基。
10.如权利要求9所述的皮肤用组成物，其特征在于，其中X为S。
11.如权利要求8所述的皮肤用组成物，其特征在于，更包括以下成分的至少一个：维他命C磷酸镁盐、维他命C葡萄醣苷、曲酸、熊果素、维他命C磷酸钠盐、鞣花酸、洋甘菊萃取物、传明酸、甲氧基水杨酸钾酸、3-氧-乙基维生素C、二丙基联苯二醇、传明酸十六烷基酯、杜鹃花醇或维他命C四异棕榈酸盐。
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