CN103922927A - α-萜品烯醇衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

α-萜品烯醇衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种α-萜品烯醇衍生物，该α-萜品烯醇衍生物的结构如式（Ⅱ）所示，其中，R为H或C1～C5烃基。该α-萜品烯醇衍生物以α-萜品烯醇为原料，在对甲基苯磺酰氯的作用下，与酸或者酸酐在18～30℃温度下发生酯化反应得到。本发明还公开了该α-萜品烯醇衍生物在制备平喘药物中的应用，通过在α-萜品烯醇的羟基上引入羧酸酯形成的羧酸酯类前药可在体内缓慢水解，释放出母体药物而延长疗效和作用时间，同时改善生物利用度，平喘活性也进一步加强。

Description

α-萜品烯醇衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于平喘药物制备领域，具体涉及一种α-萜品烯醇衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
艾叶油为菊科植物艾（Artemisia argyi）的干叶或鲜叶中所含的挥发油，能直接松弛气管平滑肌，对抗原、乙酰胆碱和组胺诱发的气管平滑肌痉挛和哮喘均有保护作用。还具有抗过敏作用，可抑制致敏肺组织释放过敏的慢反应物质（SRS-A），并能拮抗SRS-A和5-羟色胺的作用。亦具有一定的祛痰、镇咳作用。对心脏无兴奋作用，主要用于支气管哮喘和哮喘型慢性支气管炎。
α-萜品烯醇是从艾叶油中提取的一种平喘有效成分，结构如式（Ⅰ）所示，化学名称为：α,α,4-三甲基--3-环己烯-1-甲醇。卞如濂等人报道了α-萜品烯醇的药理作用（“新平喘药—α-萜品烯醇的药理作用”，《中国药理学通报》，1987年第3卷第6期，323页～328页），发现α-萜品烯醇在豚鼠整体和离体实验中具有气道松弛作用，能升高气管平滑肌内cAMP含量,还有抗过敏、镇咳和祛痰作用,并且毒性低,为一安全有效的新平喘药。α-萜品烯醇不同于β受体激动剂,对豚鼠离体心房具有抑制作用。
α-萜品烯醇是艾叶油中主要起平喘作用的成分，在治疗哮喘解痉作用中起效很快，但有效作用时间短，并且其生物利用度和平喘活性也待进一步加强。
发明内容
本发明提供了一种α-萜品烯醇衍生物的制备方法及其在制备治疗平喘药物中的应用，同α-萜品烯醇相比，该α-萜品烯醇衍生物具有更好的平喘作用，并且作用时间更长。
一种α-萜品烯醇衍生物，结构如式（Ⅱ）所示：
式（Ⅱ）中，R为氢或者C1～C5烃基。
本发明中，通过在α-萜品烯醇的羟基上进行酯化反应，得到的羧酸酯类前药可在体内缓慢水解，释放出母体药物，从而延长了作用时间。同时，经过酯化后的药物的疗效比α-萜品烯醇的疗效更强。
作为优选，所述的R为氢或者C1～C5烷基；作为进一步的优选，所述的R为H（即甲酸酯）、甲基（即乙酸酯）、乙基（即丙酸酯）、丙基（即正丁酸酯）、异丙基（即异丁酸酯）或叔丁基（即特戊酸酯）。作为更进一步的优选，所述的R为H、甲基或乙基，采用这些取代基时，所述的α-萜品烯醇衍生物便于制备，活性好，并且副作用较小。
本发明还提供了一种所述的α-萜品烯醇衍生物的制备方法，包括如下步骤：
在对甲基苯磺酰氯的作用下，α-萜品烯醇与酸或者酸酐在18～30℃温度下发生酯化反应，反应完全后经过后处理得到所述的α-萜品烯醇衍生物；
所述的酸的化学式为RCOOH，所述的酸酐的化学式为(RCO)2O，R的定义与之前的定义相同。该制备方法操作简单，得到的α-萜品烯醇衍生物的收率和纯度高。
化学反应式如下：
其中，甲酸或者甲酸酐的用量为过量，无特别严格的要求；对甲苯磺酸的用量为催化量即可，一般为原料α-萜品烯醇质量的0.1～1%左右。
本发明还提供了一种所述的α-萜品烯醇衍生物在制备平喘药物中的应用。
作为优选，所述的平喘药物用于治疗哮喘病、慢性支气管炎或者感冒咳嗽。
作为进一步的优选，所述的α-萜品烯醇衍生物中的R为甲基；
所述的平喘药物用于治疗哮喘，当R为甲基时，应用于治疗哮喘时，效果最好，尤其是在剂量较低的时候。
作为另外的优选，所述的平喘药物用于缓解肺动脉高压的症状。α-萜品烯醇的衍生物对野百合碱诱导大鼠肺动脉高压有一定保护作用，能改善血流动力学指标，降低右心室收缩压，减轻右心室负荷，降低右心肥厚指数，缓解肺血管重塑。作为进一步的优选，所述的α-萜品烯醇衍生物中的R为H或者甲基，此时，在缓解肺动脉高压的症状方面的活性远高于其他衍生物。
作为优选，所述的平喘药物含有所述的α-萜品烯醇衍生物和至少一种药学上可接受的载体。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
（1）在α-萜品烯醇的羟基上引入羧酸酯形成的羧酸酯类前药可在体内缓慢水解，释放出母体药物而延长疗效和作用时间。
（2）通过使用一元酸对α-萜品烯醇进行改构，可以有效地改善生物利用度，提高平喘活性。
附图说明
图1为实施例1制备得到的甲酸酯的核磁共振氢谱图；
图2为实施例2制备得到的乙酸酯的核磁共振氢谱图；
图3为实施例3制备得到的丙酸酯的核磁共振氢谱图；
图4为实施例4制备得到的正丁酸酯的核磁共振氢谱图；
图5为实施例5制备得到的异丁酸酯的核磁共振氢谱图；
图6为实施例6制备得到的特戊酸酯的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
实施例1
在无水条件下，在圆底烧瓶中加入α-萜品烯醇5g、甲酸酐20mL和催化剂（p-Tscl）0.02g，室温下磁力搅拌反应，8小时后反应完全，停止反应。将得到的反应液用10%NaOH溶液中和多余甲酸酐至pH7-8。再用水萃取2次，第三次用饱和食盐水萃取，有机相层用无水硫酸钠除去水分后，旋干，加入约6g硅胶拌样。取300～400目硅胶装柱，压实后用石油醚压柱三次，将拌好的样品用刮刀刮出（尽量刮净），装样。用石油醚做层析液，加压层析，连续收集层析液，点板确定所含产品的纯度，收集层析液，合并，旋干。旋干后得到的油状物即为α-萜品烯醇的甲酸酯3.0032g，得到的产物的核磁氢谱如图1所示。
实施例2
操作方法与实施例1相同，不同之处在于将甲酸酐换成乙酸酐20mL，并且α-萜品烯醇为5.5g，得到α-萜品烯醇的乙酸酯5.7336g，得到的产物的核磁氢谱如图2所示。
实施例3
操作方法与实施例1相同，不同之处在于将甲酸酐换成丙酸酐20mL，得到α-萜品烯醇的丙酸酯5.1773g，得到的产物的核磁氢谱如图3所示。
实施例4
操作方法与实施例1相同，不同之处在于将甲酸酐换成正丁酸酐20mL，α-萜品烯醇的用量为4g，得到α-萜品烯醇的正丁酸酯4.6744g，得到的产物的核磁氢谱如图4所示。
实施例5
操作方法与实施例1相同，不同之处在于将甲酸酐换成异丁酸酐20mL，α-萜品烯醇的用量为2g，得到α-萜品烯醇的异丁酸酯2.1655g，得到的产物的核磁氢谱如图5所示。
实施例6
操作方法与实施例1相同，不同之处在于将甲酸酐换成特戊酸酐20mL，α-萜品烯醇的用量为4g，得到α-萜品烯醇的特戊酸酯4.9701g，得到的产物的核磁氢谱如图6所示。
实施例7
α-萜品烯醇一元酸酯改构体的肝代谢试验：将豚鼠肝匀浆液用Tris-HCl缓冲溶液稀释，配成蛋白浓度为1mg/mL的溶液，各a-萜品烯醇改构体分别用Tris-HCl缓冲溶液溶解配成a-萜品烯醇为6.65mg/mL、a-萜品烯醇甲酸酯为6.5mg/mL、a-萜品烯醇乙酸酯为6.35mg/mL、a-萜品烯醇丙酸酯为7.3mg/mL、a-萜品烯醇正丁酯为7.2mg/mL、a-萜品烯醇异丁酯为8.5mg/mL、a-萜品烯醇特戊酯为8.4mg/mL的溶液。实验设阴性对照组，在已加入1mL稀释后的匀浆液的试管中分别加入1mL的a-萜品烯醇或其改构体（阴性对照组加入1mL Tris-HCl缓冲溶液和1mL a-萜品烯醇改构体溶液），在37℃水浴震荡反应1h。反应结束后速以0℃乙酸乙酯分两次萃取，萃取液经无水硫酸钠干燥后回收溶剂，残留物用1mL甲醇溶解，过滤后即为供试品，用GC测定各溶液中样品含量，并计算肝代谢保留率，得到的实验结果列于表1。
表1α-萜品烯醇一元酸酯衍生物的肝代谢试验结果
a肝代谢保留率的计算公式如下：
根据表1的结果可知，采用直链一元酸改构体与a-萜品烯醇相比，肝代谢保留率有明显提高。因此，对α-萜品烯醇采用一元酸进行衍生化，可以提高药物的作用时间。
实施例8
豚鼠离体气管舒张试验：制作离体气管条置于气管离体试验装置中，调张力，平衡后（此时的张力为AcH加药前最初肌张力）加入氯化乙酰胆碱100μL诱导气管收缩，使气管张力升高，待张力升高到最高值且张力趋于平衡后（此时的张力为AcH加药后最大肌张力）给予相应的受试药拮抗收缩的气管，描记等长肌张力变化曲线（此时的张力为加试验药后肌张力），计算平滑肌舒张率。舒张率(%)=（AcH加药后最大肌张力-加试验药后肌张力）/〔(AcH加药后最大肌张力-AcH加药前最初肌张力)/100〕。结果列于表2。
表2豚鼠离体气管舒张试验结果
表2中，**表示与a-萜品烯醇组比较，P＜0.01；*表示与a-萜品烯醇组比较P＜0.05；
△△表示与空白组比较，P＜0.01；△表示与空白组比较，P＜0.05；
a-萜品烯醇各衍生物组在不同剂量下都能扩大气管平滑肌的舒张率，对气管平滑肌的舒张作用与对哮喘的治疗密切相关。相同剂量条件下对气管平滑肌的舒张率与的a-萜品烯醇组比，有显著增高。尤其是在低剂量时，乙酸酯组的舒张率远远高于a-萜品烯醇组和其他改构体，随着用量的增加，甲酯组至特戊酯组的舒张率都远远高于a-萜品烯醇组。
实施例9
对野百合碱诱导大鼠肺动脉高压的影响试验：制作大鼠肺动脉高压模型（一次性腹腔注射野百合碱（60mg/Kg）制作大鼠肺动脉高压模型），正常对照组给予注射等体积（1.2ml）生理盐水。造模后第2天给予药物干预，每日给予各α-萜品烯醇及其衍生物组50mg/Kg；正常对照组及模型组每日给予等体积生理盐水灌胃。于第30天，在麻醉状态下以右心导管法测定大鼠右心室收缩压（RVSP）。处死大鼠后取心脏，测定右心肥厚指数（RVHI），留取肺组织作病理学切片，观察肺血管的病理变化。
表3不同组别大鼠右心室收缩压及右心肥厚指数比较（）
n（n表示老鼠个数） RVSP(mmHg) RVHI
正常组 10 21.08±2.13# 0.2789±0.02681#
模型组 8 43.78±2.14◆ 0.5112±0.01457◆
a-萜品烯醇组 8 33.03±2.22◆# 0.4324±0.0213◆#
甲酸酯组 8 26.07±2.31◆#▲ 0.3121±0.0132▲#
乙酸酯组 10 25.38±2.11#▲ 0.3016±0.0156▲#
正丙酸酯组 8 29.13±1.93◆# 0.3893±0.0233◆#
正丁酸酯组 8 31.20±1.11◆# 0.3943±0.0212◆#
异丁酸酯组 8 35.23±3.12◆# 0.4526±0.0225◆#
特戊酸酯组 8 39.35±2.04◆ 0.4683±0.0258◆#
◆表示与正常组比较，P＜0.05；#表示与模型组相比，P＜0.05；▲表示与a-萜品烯醇组比较，P＜0.05。
由表3可知，α-萜品烯醇及其衍生物对野百合碱诱导大鼠肺动脉高压有一定保护作用，能改善血流动力学指标，降低右心室收缩压，减轻右心室负荷，降低右心肥厚指数，缓解肺血管重塑。尤其是甲酸酯组和乙酸酯组与α-萜品烯醇组比较，活性有很大的提高。

Claims (8)

1.一种α-萜品烯醇衍生物，其特征在于，结构如式（Ⅱ）所示：
式（Ⅱ）中，R为H或C1～C5烃基。
2.根据权利要求1所述的α-萜品烯醇衍生物，其特征在于，所述的R为H或C1～C5烷基。
3.根据权利要求2所述的α-萜品烯醇衍生物，其特征在于，所述的R为H、甲基或者乙基。
4.一种如权利要求1～3任一项所述的α-萜品烯醇衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
在对甲基苯磺酰氯的作用下，α-萜品烯醇与酸或者酸酐在18～30℃温度下发生酯化反应，反应完全后经过后处理得到所述的α-萜品烯醇衍生物；
所述的酸的化学式为RCOOH，所述的酸酐的化学式为(RCO)2O，R的定义如权利要求1～3任一项的定义相同。
5.一种如权利要求1～3任一项所述的α-萜品烯醇衍生物在制备平喘药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的α-萜品烯醇衍生物在制备平喘药物中的应用，其特征在于，所述的α-萜品烯醇衍生物中的R为甲基；
所述的平喘药物用于治疗哮喘。
7.根据权利要求5所述的α-萜品烯醇衍生物在制备平喘药物中的应用，其特征在于，所述的平喘药物用于缓解肺动脉高压的症状。
8.根据权利要求7所述的α-萜品烯醇衍生物在制备平喘药物中的应用，其特征在于，所述的α-萜品烯醇衍生物中的R为H或者甲基。
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