CN103917233A - 用于卵巢癌的组合疗法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了在需要治疗的哺乳动物中治疗卵巢癌的方法，其包括施用有效量的吉西他滨，顺铂或卡铂，与5-[2-叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺的组合。

Description

用于卵巢癌的组合疗法
卵巢癌是第二常见的妇科癌症，且在绝对数量方面是最致命的。治疗通常包括化学疗法和手术，有时包括放射疗法。
不幸的是，卵巢癌的治愈仍然难以捉摸，因此需要更多的和不同的可证实在卵巢癌治疗中有效的治疗法。
已经确定了用于治疗包括卵巢癌在内的多种类型癌症的若干类的抗癌药物，包括含铂药物和嘧啶类似物。顺铂(也称为顺-二氨二氯铂(II))是首个含铂抗癌药物类的成员，其现在还包括卡铂。这些铂复合物在体内反应、结合于并引起DNA的交联，其最终引发细胞凋亡(程序性细胞死亡)。
盐酸吉西他滨(下文称作吉西他滨)是嘧啶类似物。目前其用于治疗多种类型癌症，包括与卡铂组合用于治疗卵巢癌。
而据文献中报道吉西他滨加顺铂在复发卵巢癌的患者中是耐受良好的和有活性的方案，本发明人已发现当这些活性剂与5-[2-叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺(US7,582,652中公开的化合物，目前作为多种癌症适应症的可能的疗法在进行临床研究)组合使用时，三者的组合提供了超过吉西他滨加顺铂的组合的改善的功效。
5-[2-叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺
此外，由于卡铂和吉西他滨的组合目前也用于治疗卵巢癌，且文献中还报道了在卡铂与顺铂治疗卵巢癌的比较中观察到相当的功效(然而使用卡铂观察到毒性较小)，本发明人得出结论吉西他滨、卡铂和5-[2-叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺三者的组合可以比吉西他滨和卡铂的组合更有效，还伴有通过施用卡铂代替顺铂来减少毒性的潜在益处。
本发明涉及在哺乳动物中治疗卵巢癌的方法，其包括施用吉西他滨、选自顺铂和卡铂的铂类活性剂和5-[2-叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺或可药用盐的组合。在进一步的实施方案中，施用在同一天进行。在另一个进一步的实施方案中，施用在21-天的治疗周期期间进行。在另一个进一步的实施方案中，在5-[2-叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺或可药用盐施用后至多2天施用吉西他滨和铂类活性剂，并在至多7天之后再次施用吉西他滨。在另一个进一步的实施方案中，可药用盐是二甲磺酸盐。
本发明还涉及在接受使用5-[2-叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺或其可药用盐的并行治疗的哺乳动物中治疗卵巢癌的方法，其包括施用吉西他滨和选自顺铂和卡铂的铂类活性剂的组合。在进一步的实施方案中，所述可药用盐是二甲磺酸盐。
本发明还涉及在接受使用5-[2-叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺或其可药用盐和选自顺铂和卡铂的铂类活性剂的并行治疗的哺乳动物中治疗卵巢癌的方法，其包括施用吉西他滨。在进一步的实施方案中，所述可药用盐是二甲磺酸盐。
本发明还涉及在接受使用5-[2-叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺或其可药用盐和吉西他滨的并行治疗的哺乳动物中治疗卵巢癌的方法，其包括施用选自顺铂和卡铂的铂类活性剂。在进一步的实施方案中，所述可药用盐是二甲磺酸盐。
本发明还涉及在接受使用吉西他滨和选自顺铂和卡铂的铂类活性剂的并行治疗的哺乳动物中治疗卵巢癌的方法，其包括施用5-[2-叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺或其可药用盐。在进一步的实施方案中，所述可药用盐是二甲磺酸盐。
本发明还涉及5-[2-叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺或其可药用盐，其用于使用吉西他滨和选自顺铂和卡铂的铂类活性剂的治疗卵巢癌的组合治疗法。在进一步的实施方案中，5-[2-叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺或其可药用盐的施用在吉西他滨和所述铂类活性剂之前。在另一个进一步的实施方案中，5-[2-叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺或其可药用盐、吉西他滨和铂类活性剂的施用在24小时内进行。在另一个进一步的实施方案中，在5-[2-叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺或其可药用盐施用后至多2天施用吉西他滨和所述铂类活性剂，并在至多7天之后再次施用吉西他滨。在另一个进一步的实施方案中，吉西他滨和所述铂类活性剂的施用在5-[2-叔丁 基-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺或其可药用盐的施用之前。在另一个进一步的实施方案中，吉西他滨和所述铂类活性剂同时施用。在另一个进一步的实施方案中，所述铂类活性剂是顺铂。在另一个进一步的实施方案中，所述铂类活性剂是卡铂。在另一个进一步的实施方案中，施用在21-天的治疗周期期间进行。在另一个进一步的实施方案中，所述可药用盐是二甲磺酸盐。
本发明还涉及5-[2-叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺或可药用盐在制备用于治疗卵巢癌的药物中的应用，其中将所述药物与铂类活性剂和吉西他滨组合施用。在进一步的实施方案中，5-[2-叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺或可药用盐的施用在吉西他滨和所述铂类活性剂的施用之前。在另一个进一步的实施方案中，5-[2-叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺或可药用盐、吉西他滨和所述铂类活性剂的施用在24小时内进行。在另一个进一步的实施方案中，在5-[2-叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺或可药用盐施用后至多2天施用吉西他滨和所述铂类活性剂，并在至多7天之后再次施用吉西他滨。在另一个进一步的实施方案中，吉西他滨和所述铂类活性剂的施用在5-[2-叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺或其可药用盐的施用之前。在另一个进一步的实施方案中，吉西他滨和所述铂类活性剂同时施用。在另一个进一步的实施方案中，所述铂类活性剂是顺铂。在另一个进一步的实施方案中，所述铂类活性剂是卡铂。在其另一个进一步的实施方案中，施用在21-天的治疗周期期间进行。在另一个进一步的实施方案中，所述可药用盐是二甲磺酸盐。
5-[2-叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺可以依据如US7,582,652中所述的方法制备。或者，可以根据本文提供的方法制备该分子。本领域的的普通技术人员可容易地得到试剂和原料，或其可通过选自有机和杂环化学的标准技术或类似于合成已知的结构相似的化合物的技术的方法来制备。以下制备和参考实施例1的命名通常使用版中的IUPAC命名版块完成。
制备1
6-氯-N-(2,2-二甲基丙基)-3-甲基-吡啶-2-胺
将2,6-二氯-3-硝基吡啶(30g，152.34mmol)溶于甲基叔丁基醚(300mL)中，得到黄色溶液，然后将其冷却至0–5℃。向该溶液中加入三乙胺(20mL，143.49mmol)，随后缓慢加入新戊胺(16mL，136.40mmol)。在添加完成后将该反应混合液在5℃搅拌2小时，然后在室温搅拌过夜。第二天(约18小时后)，薄层色谱(20％在己烷中的乙酸乙酯)显示该反应完成。将该反应混合液用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。将有机部分经MgSO4干燥，过滤，然后浓缩为残余物。加入异丙基醇(20mL)。出现结晶，并通过过滤收集，使用冷异丙基醇(15mL)洗涤，得到标题化合物(32g，86％)。
制备2
5-氯-3-(2,2-二甲基丙基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺氢溴酸盐
将(6-氯-3-硝基-吡啶-2-基)-异丁基-胺(24.4g，0.10mol)装入1L带有甲苯(300mL)的高压釜中。
在烧杯中将5％Pt/C(1.5g)与水(12mL)和50％次磷酸(0.25mL)在搅拌下混合10分钟。将Pt/C催化剂制备物装入高压釜中。将该反应混合液在50psi氢气下加热至75℃。3小时后，GC分析显示存在的原料低于1％。停止该反应，并冷却至室温。将该反应混合液经垫过滤，并将滤饼用甲醇冲洗。将含产物6-氯-N2-(2,2-二甲基丙基)吡啶-2,3-二胺的滤液在真空下浓缩至约100mL的体积，并未经进一步纯化地直接用于环化反应中。
将以上溶液用甲醇(150mL)稀释并在冰浴中冷却。一次性加入溴化氰(11g，0.105mol)。由于冰浴变热，使该反应混合液在搅拌下温至环境温度。在约5至10小时后该反应完成。
将该反应混合液在真空下浓缩至约4体积(来收集到约6体积的馏出物)。加入甲基叔丁基醚(6体积，180mL)。将该混合在冰浴中冷却，并搅拌1小时。将该物质过滤，得到标题化合物(22.0g，76％)，为米白色固体。
制备3
3-(2,2-二甲基丙基)-5-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺
将双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯化钯(II)(CAS编号:887919-35-9)(100.4mg，141.8μmol)装入梨形烧瓶中，并用5次真空/氮气循环将该固体脱氧。加入1-丁醇(55mL)，然后用3次真空(每次30秒)/氮气循环、随后再用2次真空(每次60秒)/氮气循环在搅拌下将烧瓶内容物脱氧。没有得到完全的溶液，而是得到浑浊的混合液。
向装备有克莱森接头、机械搅拌器、热电偶、回流冷凝器和橡胶隔片的3颈圆底烧瓶中加入5-氯-3-(2,2-二甲基丙基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺氢溴酸盐(22.65g，70.9mmol)，然后使用轻微的氮气吹15分钟使顶部空间脱氧。向该蓬松的白色固体中各自通过注射器加入1-丁醇(46mL)、二异丙基乙胺(34.48g，46.5mL，266.8mmol)和4-氟苯乙烯(11.66g；11.4mL，95.5mmol)。将该混合液用氮气喷射40分钟脱氧之后，通过注射器加入催化剂/丁醇混合液。将该浆液用氮气喷射10分钟，然后将顶部空间用氮气吹5分钟。使该反应混合液在118–120℃搅拌过夜。18小时后，将该混合液在搅拌下冷却。在45℃至70℃发生沉淀或结晶。在41℃的温度开始，历经10分钟滴加去离子水(100mL)，得到浆液。搅拌并冷却至26℃后，使用冰浴冷却烧瓶内容物。1小时后，将乙醇和更多的冰加入冰浴中，且温度降低至-2℃。将该混合液保持在-2至-5℃达1小时，然后经由聚丙烯垫(良好过滤)过滤，用去离子水(4体积)冲洗、随后用庚烷(3体积)冲洗。将该物质真空抽气干燥10分钟，并在真空干燥箱中在40℃进一步干燥，得到标题化合物，为米白色固体(20.25g，88％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.51(m,2H)；7.41(d,1H)；7.32(d,1H)；7.19(m,3H)；7.08(d,1H)；6.79(s,2H)；3.89(s,2H)；1.00(s,9H)。
制备4
1-[2-氨基-3-(2,2-二甲基丙基)咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-2-(4-氟苯基)乙-1,2-二酮
将3-(2,2-二甲基丙基)-5-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(100.0g，308.26mmol)在装备有回流冷凝器、热电偶和机械搅拌器的2L的3颈圆底烧瓶中与二甲亚砜(200mL)混合。搅拌10分钟后，历经4分钟向该灰色浆液中加入48％溴化氢(28.69g，170.20mmol)。观测到放热，从22℃至33℃。向该反应混合液加入乙酸(9.28g，154.53mmol)。搅拌1.8小时后，加入另外的48％溴化氢(31.75g，188.35mmol)。该反应混合液被加热，并变得浓稠。加入乙酸(400mL，6.98mol)。达到91℃后，加入二甲亚砜(50mL)和40％H2SO4(100mL)。将温度增加至100℃。3小时后，加入另外的40％H2SO4(300mL)，并安装Dean-Stark分离器以除去低沸点溶剂诸如二甲硫。在100℃再搅拌17小时后，将另一部分的40％H2SO4(80mL)加入该反应混合液中。将该反应混合液搅拌1小时，然后加入去离子水(300mL)。将该反应混合液搅拌3小时，然后将温度增加至103℃随后加入更多的去离子水(200mL)。再搅拌2.5小时后，加入另一部分的去离子水(200mL)。搅拌，并继续再加热1.5小时，此时停止加热(从首次添加40％H2SO4开始时间总共28小时)。冷却至环境温度过夜的同时使该反应混合液结晶。将产物过滤，用去离子水(2×200mL)冲洗，然后在真空干燥箱中在50℃干燥。
在搅拌下将该固体物质(为盐)用1M氢氧化钠(550mL)处理18小时。将该浆液过滤，用去离子水(500mL)冲洗，并在真空干燥箱中在50℃干燥，得到标题化合物(83.7g，77％)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.95(d,1H)；7.87(m,2H)；7.60(d,1H)；7.58(s,2H)；7.39(t,2H)；3.60(s,2H)；0.61(s,9H)。
制备4A(供选择的方法)
1-[2-氨基-3-(2,2-二甲基丙基)咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-2-(4-氟苯基)乙-1,2-二酮
在装备有热电偶和回流冷凝器的3颈圆底烧瓶中将3-(2,2-二甲基丙基)-5-[(E)-2-(4-氟苯基)乙烯基]咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺(1.00g，2.93mmol)混悬于1,4-二噁烷(4mL)和50％硫酸(1mL)中。该混合液变为澄清的溶液，并加热至回流(内部温度90–93℃，油浴温度115℃)。分别加入溴化氢(400μL，3.56mmol)和二甲亚砜(2.50mL，35.20mmol)。使用油浴将该反应混合液在回流下加热，并以约一个气泡/秒的速度通入氮气。1小时后，加入第二部分的50％硫酸(3mL，21.4mmol)。5小时后，加入第三部分的50％硫酸(4mL，31mmol)，并在回流下继续反应过夜。HPLC分析显示产物>93％。移去油浴，并使该反应混合液冷却至约70℃，此时加入水(5mL)。冷却至室温(约30分钟)后，将该混合液过滤，并将滤饼用水(10mL)洗涤，得到产物的硫酸氢盐(1.33g)。
将以上的盐加入1N氢氧化钠(50mL)中，并在室温搅拌30分钟，得到淡黄色混悬液。将该混合液过滤，并将淡黄色固体用水(3×10mL)洗涤，然后在55℃在真空下干燥，得到标题化合物(0.91g，88％)。
参考实施例1
5-[2-叔丁基-5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基丙基)咪唑并[4,5-b]吡啶-2-胺二甲磺酸盐
或
5-[2-叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺二甲磺酸盐
将1-[2-氨基-3-(2,2-二甲基丙基)咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-2-(4-氟苯基)乙-1,2-二酮(354g，1mol)与乙醇(2.8L)、乙酸铵(550.0g，7.1mol)和三甲基乙醛(110g，1.3mol)混合。将该反应混合液在约70℃(将反应温度保持在回流以下以帮助阻止NH4OAc升华)加热直至通过HPLC或LC-MS观测到二酮消失。在反应完成之后(通常过夜)，将该混合液在真空下浓缩。加入乙酸乙酯(5.3L)和水(3.5L)、随后加入1N NaOH(1.4L)。将该混合液在室温搅拌20–30分钟。将各相分离，并将水相用乙酸乙酯(2.8L)萃取。将合并的乙酸乙酯部分用10体积的盐水洗涤两次。将乙酸乙酯溶液蒸发至约1.2L(约3体积)。加入乙醇(2.8L)，并将该混合液加热至约65℃。以快速滴加的方式加入在乙酸乙酯(600mL)中的甲磺酸(240.0g，2.5mol)。将该混合液保持在约65℃达3小时。移去加热源，并随着再次搅拌2小时将该反应混合液冷却至室温。通过过滤收集固体产物，用乙酸乙酯(500mL)冲洗，并在真空干燥箱中在约45℃干燥，得到标题化合物(490g，80％)。ES/MS m/z421.5(M+1)。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.99(s,2H),7.90(d,1H,J＝9.0Hz)；7.86(d,1H,J＝9.0Hz)；7.60(dd,2H,J＝9.0Hz),7.34(dd,2H,J＝9.0Hz)；3.68(s,2H)；2.35(s,6H)；1.51(s,9H)；0.71(s,9H)。
以下实施例例证了在人卵巢癌的小鼠异种移植物研究中化合物5-[2-叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺(二甲磺酸盐(化合物A))、吉西他滨和铂类活性剂三者的组合施用相对于吉西他滨和铂类活性剂二者的组合施用的改善的功效。应理解所述实施例以例证和非限制性的方式描述，且本领域的普通技术人员可进行各种修饰。
实施例1
在体内使用化合物A、吉西他滨和顺铂三者的组合
该研究的目的是在人卵巢癌的异种移植物小鼠模型中比较吉西他滨和顺铂二者的组合治疗和三联组合(包括化合物A)治疗以测定哪一种更有效。
人肿瘤小鼠异种移植物产生自以下卵巢癌细胞系的早期传代(earlypassage):A-2780(国立癌症研究所)、SK-OV-3x.luc(修饰以表达萤光素酶的SK-OV-3细胞系(#1，介质表达)，印第安那大学)。使A-2780卵巢癌细胞在RPMI1640(带有L-谷氨酰胺、补充有1mM丙酮酸盐的25mMHEPES(Invitrogen22400-089)和10％特级胎牛血清(Certified FetalBovine Serum)(Gibco16000,FBS))中生长。使SK-OV-3x.luc细胞(卵巢癌细胞)在McCoy's5A培养基(带有补充有非必需氨基酸的L-谷氨酰胺(Invitrogen16600-082)、1mM丙酮酸盐和10％FBS)中生长。
以自由进食和进水方式喂养Harlan无胸腺裸鼠(6-7周龄)，并使其在皮下异种移植物植入(使用规定数量的细胞在右后方胁部)之前适应一周。A-2780或SK-OV-3x.luc植入物由在带有0.1mL(BDBiosciences)的无血清培养基中的0.1mL细胞(分别为2或5x106个细胞)组成，最终体积0.2mL。使肿瘤发展至120-150mm3的体积，然后随机分入各治疗组以在所有的组之间得到一致的平均肿瘤尺寸。SK-OV-3x.luc研究的每个治疗组有12只动物；A-2780研究的每组有20只动物。
每周一次在羟乙基纤维素(HEC)1％/0.25％/止泡剂0.05％中制备化合物A，并在4℃储存。将用于SK-OV-3x.luc治疗组的30mg/kg(或用于A-2780治疗组的10mg/kg)化合物A的剂量或其介质以0.2mL的体积通过胃管饲法口服每天施用3次(TID)，持续3周。治疗方案包括使用化合物A进行两天的初始治疗，随后引入吉西他滨和顺铂治疗。
将顺铂和吉西他滨在PBS中稀释，制备，并以0.2mL腹膜内注射剂每周一次施用。将该体积作为如表1中阐述的恒量施用。
表1
在第三天，分别在每周化合物A或介质的第7次剂量之后(相当于刚经过两个全天的化合物A给药)的0.5小时和1小时开始吉西他滨和顺铂的每周一次(QW)的治疗。吉西他滨和顺铂的最高剂量的选择基于其作为单个药物的功效，并以组合形式施用这些以固定比例的稀释剂(作为单独的化合物相继施用):100mg/kg吉西他滨+4mg/kg顺铂(100+4)；50mg/kg吉西他滨+2mg/kg顺铂(50+2)；或25mg/kg吉西他滨+1mg/kg顺铂(25+1)。向SK-OV-3x.luc和A-2780治疗组施用根据以下给药方案的三联组合治疗法。在指明不接受治疗的组使用相应的介质。
1.0.2mL，口服，每日三次x21/PBS，0.2mL+0.2mL，腹膜内，每周一次x3
2.化合物A，10(或30)mg/kg，口服，每日三次x21/PBS，0.2+0.2mL，腹膜内，每周一次x3
3.0.2mL，口服，每日三次x21/吉西他滨+顺铂(25+1)mg/kg，腹膜内，每周一次x3
4.0.2mL，口服，每日三次x21/吉西他滨+顺铂(50+2)mg/kg，腹膜内，每周一次x3
5.0.2mL，口服，每日三次x21/吉西他滨+顺铂(100+4)mg/kg，腹膜内，每周一次x3
6.化合物A，10(或30)mg/kg，口服，每日三次x21/吉西他滨+顺铂，25+1mg/kg，腹膜内，每周一次x3
7.化合物A，10(或30)mg/kg，口服，每日三次x21/吉西他滨+顺铂，50+2mg/kg，腹膜内，每周一次x3
8.化合物A，30mg/kg，口服，每日三次x21/吉西他滨+顺铂，100+4mg/kg，腹膜内，每周一次x3*
*SK-OV-3x.luc仅研究
记录肿瘤体积和体重，并使用数据采集和分析工具每周分析两次。通过使用下式评价肿瘤体积(mm3):v＝l x w2x0.536，其中l＝实测直径的较大值，且w＝垂直直径的较小值。以治疗的(T)肿瘤体积相对于未治疗的对照(C)肿瘤体积的减少百分比[1-(T/C)]x100计算抗肿瘤活性。将肿瘤体积数据转化为对数标度以评价相对于时间和治疗组的差异。在SAS软件(8.2版)中使用MIXED程序使用相对于时间和治疗的差异的双因素重复测量分析对数体积数据。用于该重复测量的关联模型是空间幂(spatial power)。在每个时间点将治疗组与对照组比较。MIXED程序还在每个时间点分别用于每个治疗组以计算校正均值和标准误差。这两个分析解释了每个动物中的自相关和当将具有大肿瘤的动物早期从该研究中移去时发生的数据的损失。对于各治疗组。相对于时间绘制校正均值和标准误差。按照惯例，p-值≤0.05表示肿瘤生长的显著性差异。使用得出的单独与组合治疗之间的肿瘤生长抑制的统计比较，得到重量损失的最大百分比和最终肿瘤体积测量。
使用化合物A单独或使用较低剂量的吉西他滨和顺铂(25+1、50+2)组合(以每周一次的时间表施用)治疗3周的SK-OV-3x.luc异种移植物的最终平均肿瘤体积与介质对照没有显著性差异(表2)。最高的吉西他滨+顺铂组合(100+4)相对于介质对照产生肿瘤生长抑制。对各个吉西他滨+顺铂治疗的动物使用化合物A共同治疗增强了肿瘤生长抑制。25+1、50+2和100+4与化合物A的组合达到或超过所述100+4组合的抗-肿瘤效应。
使用化合物A对各个25+1和50+2的吉西他滨+顺铂治疗的动物进行的三联组合治疗，相对于吉西他滨+顺铂二者的组合改善了肿瘤生长抑制，如表2中所示。特别是，25+1、50+2和100+4与化合物A的组合明显超过它们各自的25+1、50+2和100+4二联组合的抗肿瘤效应。
表2:用吉西他滨、顺铂和化合物A组合治疗的SK-OV-3x.luc肿瘤生长抑制
1各吉西他滨+顺铂(G+C)/A组合仅与其相匹配的组合(G+C)比较。
在第二个模型(A2780卵巢肿瘤模型)中，使用化合物A对各个吉西他滨+顺铂治疗的动物进行的三联组合治疗，相对于吉西他滨+顺铂二者的组合改善了肿瘤生长抑制，如表3中所示。特别是，25+1和50+2与化合物A的组合明显超过25+1和50+2二联组合的抗肿瘤效应。
表3:用吉西他滨、顺铂和化合物A组合治疗的A-2780肿瘤生长抑制
1各吉西他滨+顺铂(G+C)/A组合仅与其相匹配的组合(G+C)比较。(100+4)未与化合物A组合评价。
实施例2
在体内使用化合物A、吉西他滨和卡铂三者的组合治疗
可用卡铂(25mg/kg-100mg/kg)取代顺铂，基本上如实施例1中所述。
本发明中描述的化合物优选配制为通过多种途径施用的药物组合物。最优选地，此类组合物用于口服、静脉内或腹膜内施用。此类药物组合物和制备其的方法在本领域中众所周知。参见例如REMINGTON:THESCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY(D.Troy等编撰,第21版,Lippincott Williams&Wilkins,2005)。
本发明化合物通常在广泛的剂量范围均有效。施用的5-[2-叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺一般在每12小时约100-420mg的范围内，持续10天，更优选每12小时100-300mg，持续10天，且最优选每12小时200mg，持续10天，或者每12小时300mg，持续10天。预期在吉西他滨和顺铂或吉西他滨和卡铂的施用方案开始至少两天前施用5-[2-叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺。
根据FDA批准的给药方案，吉西他滨和卡铂的组合施用应当在每个21-天治疗周期的第1天和第8天以1000mg/m2的剂量历经30分钟静脉内施用。卡铂AUC4应当在吉西他滨施用后的第1天静脉内施用。在每次施用之前应当监测患者的完全血细胞计数(包括分类计数)。每个周期之前患者应当具有≥1500x106/L的粒细胞绝对计数和≥100,000x106/L的血小板计数在。
剂量调整
吉西他滨在治疗周期内对于血液毒性的剂量调整基于粒细胞和血小板计数，所述计数在治疗的第8天进行。如果检测到抑制骨髓，则应当根据表4中的原则调整吉西他滨剂量。
表4:与卡铂组合的吉西他滨在第8天剂量减少的原则
通常，对于严重(3或4级)非-血液毒性(恶心/呕吐不包含在内)，根据治疗医师的判断使用吉西他滨的治疗应当保持或减少50％。对于卡铂剂量调整，参见生产商的处方信息。
用于随后的周期的与卡铂组合的吉西他滨的剂量调整基于所观测的毒性。如果存在任何以下的血液学毒性，则随后周期中的吉西他滨的剂量应当在第1天和第8天减少至800mg/m2:
·粒细胞绝对计数<500x106/L超过5天
·粒细胞绝对计数<100x106/L超过3天发热性中性粒细胞减少
·血小板<25,000x106/L
·由于毒性周期延迟超过一周
如果在初始剂量减少之后在下一个周期任何以上毒性复发，则在第1天吉西他滨应当仅施用800mg/m2。
认为可以以类似于卡铂的方式施用顺铂。
在某些情况中低于上述范围下限的剂量水平可能是足够的，而在另一些情况中可以应用更大剂量而不会引起任何有害的副作用，因此上述剂量范围不旨在以任何方式限制本发明的范围。可以理解为实际施用的化合物的量将由主治医生根据相关情况决定，这些相关情况包括待治疗的疾病、选择的施用途径、实际施用的化合物、个体患者的年龄、体重和响应以及患者症状的严重程度。

Claims (19)

1.在哺乳动物中治疗卵巢癌方法，其包括施用吉西他滨、选自顺铂和卡铂的铂类活性剂和5-[2-叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺或可药用盐的组合。
2.权利要求1的方法，其中施用在24小时内进行。
3.权利要求1的方法，其中在5-[2-叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺或可药用盐施用后至多2天施用吉西他滨和所述铂类活性剂，并在至多7天之后再次施用吉西他滨。
4.在接受使用5-[2-叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺或其可药用盐的并行治疗的哺乳动物中治疗卵巢癌的方法，其包括施用吉西他滨和选自顺铂和卡铂的铂类活性剂的组合。
5.在接受使用5-[2-叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺或其可药用盐和选自顺铂和卡铂的铂类活性剂的并行治疗的哺乳动物中治疗卵巢癌的方法，其包括施用吉西他滨。
6.在接受使用5-[2-叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺或其可药用盐和吉西他滨的并行治疗的哺乳动物中治疗卵巢癌的方法，其包括施用选自顺铂和卡铂的铂类活性剂。
7.在接受使用吉西他滨和选自顺铂和卡铂的铂类活性剂的并行治疗的哺乳动物中治疗卵巢癌的方法，其包括施用5-[2-叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺或其可药用盐。
8.权利要求1-7中任意一项的方法，其中所述施用在21-天的治疗周期期间进行。
9.权利要求1-8中任意一项的方法，其中所述可药用盐是二甲磺酸盐。
10.5-[2-叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺或其可药用盐，其与吉西他滨和选自顺铂和卡铂的铂类活性剂以组合治疗法用于治疗卵巢癌。
11.用于根据权利要求10的用途的5-[2-叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺或其可药用盐，其中5-[2-叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺或其可药用盐的施用在吉西他滨和铂类活性剂的施用之前进行。
12.用于根据权利要求10或11的用途的5-[2-叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺或其可药用盐，其中5-[2-叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺或其可药用盐、吉西他滨和铂类活性剂的施用在24小时内进行。
13.用于根据权利要求10或11的用途的5-[2-叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺或其可药用盐，其中在5-[2-叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺或其可药用盐施用后至多2天施用吉西他滨和所述铂类活性剂，并在至多7天之后再次施用吉西他滨。
14.用于根据权利要求10或12的用途的5-[2-叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺或其可药用盐，其中吉西他滨和所述铂类活性剂的施用在5-[2-叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺或其可药用盐的施用之前进行。
15.用于根据权利要求10-14的用途的5-[2-叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺或其可药用盐，其中吉西他滨和所述铂类活性剂同时施用。
16.用于根据权利要求10-15中任意一项的用途的5-[2-叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺或其可药用盐，其中所述铂类活性剂是顺铂。
17.用于根据权利要求10-15中任意一项的用途的5-[2-叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺或其可药用盐，其中所述铂类活性剂是卡铂。
18.用于21-天治疗周期的用于根据权利要求10-17中任意一项的用途的5-[2-叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺或其可药用盐。
19.用于根据权利要求10-18中任意一项的用途的5-[2-叔丁基-5-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-3-(2,2-二甲基-丙基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基胺或其可药用盐，其中所述可药用盐是二甲磺酸盐。
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