CN103910742B - 一种制备埃博霉素b无定形粉末的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备埃博霉素B无定形粉末的方法以及所得无定形粉末在制备其它埃博霉素B类似物中的用途，或者在制备用于治疗肿瘤的药物制剂中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备埃博霉素B无定形粉末的方法以及所得无定形粉末在制备其它埃博霉素B类似物中的用途，或者在制备用于治疗肿瘤的药物制剂中的用途。
背景技术
埃博霉素(Epothilones)是由微生物粘细菌(Myxobacteria)纤维堆囊菌(Sorangiumcellulosum)中分离得到以16元大环为中心体，噻唑环配基为侧链的一类大环内酯类化合物，是一类全新的抗肿瘤药物，可与微管蛋白结合而导致癌细胞不能顺利进行有丝分裂，最终使肿瘤细胞细胞死亡(参见Gerth,K.等人，J.Antibiot.(抗生素杂志)49，第560-563页(1966))。埃博霉素的作用机制与著名的抗癌药物紫杉醇相同，但埃博霉素在化学结构和来源上均与紫杉醇完全不同。
埃博霉素B在所有天然促微管蛋白聚合的药物中具有最有效的抗增殖活性，比紫杉醇要高出2-10倍，且更不易受p-糖蛋白作用的物质，不易产生耐药性，毒副作用很小。与紫杉醇相比，埃博霉素更具有以下优点：a.没有紫杉醇的来源限制及对现有资源严重破坏的情况，只要能筛选到优良的菌种，几乎可以无限量地获得；b.埃博霉素的水溶性更好，没有紫杉醇的高度疏水性等缺点；c.抗肿瘤谱宽，没有紫杉醇抗肿瘤谱窄以及临床应用的中性粒细胞减少症、外周神经病变、脱发、过敏等问题。因此，埃博霉素作为一种很有发展潜力的抗肿瘤药，在来源、合成方法、亲水性、抗肿瘤活性和抗肿瘤谱等方面均优于紫杉醇类药物，有望成为21世纪取代紫杉醇的更为有效的抗癌药物。其中埃博霉素B的化学结构如下所示。
自1995年发现埃博霉素的抗癌活性后，其得到了包括化学、生物学、医药学等多方面的广泛而深入的研究，其中埃博霉素B的晶型研究方面就取得了不少的成果。专利CN200410034240公布了埃博霉素B的两种变体晶型A和B及其制备方法；专利US20100160393公布了埃博霉素B的变体晶型C及其制备方法；专利CN03822662公布了epoB-ANβ、epoB-EAβ、epoB-IPβ和epoB-Toβ四种溶剂合物及其制备方法；除此之外，专利WO2009100571还公布了一种使用叔丁醇溶解埃博霉素B，然后通过冻干得到埃博霉素B无定形粉末的方法。
我们在研究中发现，使用叔丁醇溶解样品并冻干得到埃博霉素B无定形粉末的方法存在诸多缺点不利于产业化生产及应用。首先，使用冻干方法需要昂贵的设备和较高的能耗，因此得到无定形粉末的成本非常高；其次，叔丁醇对埃博霉素B的溶解度比较低，而且其对冻干设备具有一定的腐蚀作用。
本发明主要涉及一种制备埃博霉素B无定形粉末的方法以及所得无定形粉末在制备其它埃博霉素B类似物中的用途，或者在制备用于治疗的药物制剂中的用途。
发明内容
本发明涉及一种制备得到埃博霉素B无定形粉末的方法。我们在对埃博霉素B晶型的研究中发现，当埃博霉素B溶解于适当溶剂中，然后控制其挥发速度时，能得到埃博霉素B的不同固体形态。其中，埃博霉素B溶解于甲醇、乙酸乙酯、丙酮、乙醚等有机溶剂中，其无论是通过缓慢挥发还是快速浓缩得到的都是埃博霉素B的晶型；当埃博霉素B溶解于氯仿或者二氯甲烷中，通过常温挥发得到的也是埃博霉素B的晶型，而在一定条件下利用真空加热浓缩去除溶剂后得到的却是埃博霉素B的无定形粉末。
本发明提供的埃博霉素B无定形制备的方法包括以下两个步骤：a.将埃博霉素B完全溶解于溶剂中制成均一溶液；b.将上述溶液中的溶剂去除得到埃博霉素B的无定形粉末。
在本发明优选的实施方案中，步骤a涉及的溶剂优选为卤代烷烃或者为含有卤代烷烃的混合有机溶剂，而且卤代烷烃在混合有机溶剂中的体积百分含量优选不能低于50％。否者，得到的将是埃博霉素B的晶型而不是无定形粉末。一个实施例中，我们对二氯甲烷与甲醇混合溶剂和氯仿与乙酸乙酯混合溶剂进行了实验。实验证明，当二氯甲烷或者氯仿在混合有机溶剂中的含量(V/V)≤40％的实验中，所得到的为埃博霉素B的晶型；而在当二氯甲烷或者氯仿在混合有机溶剂中的含量(V/V)≥50％的其它几个实验中，得到的是埃博霉素B的无定形粉末。另外，在优选的实施方案中，步骤a涉及的溶剂必须在短时间内真空浓缩去除，因此，其包含的有机溶剂的沸点都必须在100℃以下。我们优选常用的低于100℃的有机溶剂，比如甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯和乙醚等其中的一种、两种或者更多种。所以步骤a中的溶剂优选为卤代烷烃或者含有卤代烷烃的混合有机溶剂，其中所述的混合有机溶剂优选为二氯甲烷、氯仿或者两者的混合物与甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯和乙醚等其中的一种、两种或者更多种相混合的混合物。
在本发明优选的实施方案中，其中步骤a所述溶剂的用量优选为使埃博霉素B完全溶解制成均一溶液。更优选所述溶剂的体积用量为埃博霉素B质量的20-1000倍mL/g，最优选20-100倍mL/g。
本发明优选的实施方案中，步骤b所述溶剂优选通过真空浓缩去除。在筛选实验中，我们发现在一定条件下，埃博霉素B溶解于二氯甲烷后蒸发干得到的是埃博霉素B的晶型而不是无定形粉末，比如，二氯甲烷完全溶解样品后在室温下挥发至干得到是埃博霉素B的晶型；二氯甲烷完全溶解样品后在高真空但不加热的条件下得到的也是埃博霉素B的晶型，因此，浓缩温度及真空度在制备埃博霉素B的无定形粉末中非常重要。实施例中，我们对浓缩的真空度及温度进行了两个单一因素实验考察。实验证明，温度在30℃～55℃，真空度≤-0.05MPa的条件下可以得到埃博霉素B的无定形。同时，实验也证明，温度和真空度对制备得到合格埃博霉素B的无定形粉末非常重要，特别是溶剂残留的去除。当在温度为30℃或者40℃，真空度为-0.08MPa的条件下，溶解于二氯甲烷中的样品被抽干虽然得到的是埃博霉素B的无定形粉末，但是该粉末中二氯甲烷残留较高，不能达到600ppm以下；当在温度为45、50和55℃，真空度为-0.08MPa的条件下，溶解于二氯甲烷中的样品被抽干得到的是埃博霉素B的无定形粉末，二氯甲烷残留达到600ppm以下。另外，真空度相关实验证明，真空度在-0.05MPa、-0.06MPa或-0.07MPa的真空条件下，所得到的无定形粉末中的二氯甲烷残留溶剂也难于去除，不能达到600ppm以下；而真空度在≤-0.08MPa的条件下所得到的无定形粉末中的二氯甲烷残留溶剂可以达到600ppm以下。
综上所述，本发明最优选埃博霉素B溶解于二氯甲烷中，然后在温度为50±5℃的水浴，真空在≤-0.08MPa的条件下浓缩至干以得到溶剂残留合格的埃博霉素B无定形粉末。
本发明还涉及通过上述方法制备得到的无定形粉末在以埃博霉素B为起始原料制备其它埃博霉素B类似物中的用途。一个实施例中，我们利用本发明方法制备得到的无定形埃博霉素B制备得到其衍生物伊沙匹隆及埃博霉素D等。
本发明还涉及通过该方法制备得到的无定形粉末在制备用于治疗的药物制剂中的用途。在已知的现有技术条件下，通过该技术制备得到的无定形粉末可用于制备治疗肿瘤的药物制剂。一个实施例中，我们可以利用该埃博霉素B无定形粉末制备得到用于治疗肿瘤的药物冻干粉针。
本发明的起始原料埃博霉素B可按专利WO2009100571实施例5所描述的方法制备。
本发明的优点在于：首先，该发明创造性的发现埃博霉素B在利用卤代烷烃或含有一定量卤代烷烃的混合溶剂溶解后，通过真空浓缩能够得到无定形粉末，而在利用其他不含有卤代烷烃或者含有卤代烷烃量不够的溶剂溶解样品后，通过真空浓缩得到的是晶型；其次，该工艺不需要昂贵的冻干设备只是通过简单的真空浓缩就能达到制备无定形粉末的目的，大大降低了成本；第三，该工艺制备埃博霉素B无定形粉末的生产周期短，更易产业化；第四，有机溶剂对冻干设备具有较强的腐蚀性，有机溶剂浓缩则不存在该问题。
附图说明：
图1实施例1中采用二氯甲烷为溶剂制备得的埃博霉素B无定形粉末的PXRD图(2θ(度)应用Cukα，λ＝0.154056nm)。
具体实施方式
埃博霉素B无定形粉末的制备及其在制备其它埃博霉素B类似物和制备治疗药物中的用途见下面的具体实施例。以下实施例是对本发明的进一步说明但不限制本发明。
PXRD图测定所用的仪器和测定条件如下：
仪器型号：RigakuD/max-2200
扫描范围：3°～60°(2θ)
发射靶：Cu
扫描速率：4°/min
电源设置：40kV，40mA
扫描步长：0.01°
测量温度：(23±1)℃
实施例1：埃博霉素B在常用单一溶剂中真空浓缩
取6份1g的埃博霉素B分别完全溶解于300ml的甲醇、丙酮、氯仿、乙醚、二氯甲烷、叔丁醇和乙酸乙酯中，然后在50℃，-0.09MPa条件下浓缩至干，其得到的埃博霉素B的固体形态见下表1。其中二氯甲烷溶解样品制备得到的无定形粉末的PXRD图见图1，氯仿溶解样品制备得到的无定形粉末的PXRD图同图1。
表1：埃博霉素B在常用单一溶剂中真空浓缩所得固体形态
| 溶解溶剂 | 甲醇 | 丙酮 | 氯仿 | 乙醚 | 二氯甲烷 | 叔丁醇 | 乙酸乙酯 |
| 产品形态 | 晶型 | 晶型 | 无定形 | 晶型 | 无定形 | 晶型 | 晶型 |
实施例2：埃博霉素B在混合有机溶剂中真空浓缩(1)
取14份1g埃博霉素B分别完全溶解于100ml不同体积百分含量的二氯甲烷的甲醇溶液、不同体积百分含量的氯仿的乙酸乙酯溶液中，然后在55℃，-0.09MPa条件下浓缩至干，其得到的埃博霉素B的固体形态见下表2。其中所得无定形产品的PXRD图同图1。
表2：埃博霉素B在混合有机溶剂中真空浓缩所得固体形态(1)
| 体积百分含量(％) | 90 | 80 | 70 | 60 | 50 | 40 | 30 |
| 二氯甲烷的甲醇溶液 | 无定形 | 无定形 | 无定形 | 无定形 | 无定形 | 晶型 | 晶型 |
| 氯仿的乙酸乙酯溶液 | 无定形 | 无定形 | 无定形 | 无定形 | 无定形 | 晶型 | 晶型 |
实施例3：埃博霉素B在混合有机溶剂中真空浓缩(2)
取12份1g埃博霉素B分别完全溶解于80ml表3的各溶液系统中，然后在55℃，-0.09MPa条件下浓缩至干，其得到的埃博霉素B的固体形态见下表3。其中所得无定形产品的PXRD图同图1。
表3：埃博霉素B在混合有机溶剂中真空浓缩所得固体形态(2)
实施例4：埃博霉素B在不同温度条件下真空浓缩
取7份1g埃博霉素B分别溶解于20mL二氯甲烷中配成7份相同的溶液,然后在-0.08MPa真空条件下，分别于30℃、40℃、45℃、50℃和55℃温度下浓缩至干，然后在温度为50℃、真空度≤-0.08MPa的条件下干燥72小时后测试产品的固体形态及二氯甲烷的残留(二氯甲烷安全限度为≤600ppm)。结果见下表4。其中所得无定形产品的PXRD图同图1。
表4：埃博霉素B在不同温度条件下真空浓缩所得固体形态
| 温度(℃) | 30 | 40 | 45 | 50 | 55 |
| 产品形态 | 无定形 | 无定形 | 无定形 | 无定形 | 无定形 |
| 溶剂残留 | ＞600ppm | ＞600ppm | ≤600ppm | ≤600ppm | ≤600ppm |
实施例5：埃博霉素B在不同真空度条件下真空浓缩
取5份1g埃博霉素B分别溶解于20mL二氯甲烷中配成5份相同的溶液,然后在50℃条件下，分别于-0.05MPa、-0.06MPa、-0.07MPa、-0.08MPa和-0.09MPa真空下浓缩至干，然后在温度为50℃、真空度≤-0.08MPa的条件下干燥72小时后测试产品固体形态及二氯甲烷的残留(二氯甲烷安全限度为≤600ppm)。结果见下表5。所得无定形产品的PXRD图同图1。
表5：埃博霉素B在不同真空度条件下真空浓缩所得固体形态
| 真空度(MPa) | -0.05 | -0.06 | -0.07 | -0.08 | -0.09 |
| 产品形态 | 无定形 | 无定形 | 无定形 | 无定形 | 无定形 |
| 溶剂残留 | ＞600ppm | ＞600ppm | ＞600ppm | ≤600ppm | ≤600ppm |
实施例6：无定形粉末埃博霉素B制备埃博霉素D
在-78℃氩气条件下，向5mL无水THF中加入198mgWC16，然后加入0.625mLnBuLi(nBuL用正己烷溶解配成1.6mol/L的溶液)。将反应物在20分钟内加热至室温备用。
取实施例4中30℃条件下制备得到的埃博霉素B无定形粉末9.0mg溶解于二氯甲烷中制备得到0.018mmol的溶液，然后在氩气保护下加入上述制备得到的钨试剂0.5mL，混合搅拌反应15mins，然后加入1mL饱和NaHCO3终止反应。
往上述反应混合物中加入1mLEtOAC进行萃取，重复三次得到的EtOAC相用无水硫酸钠干燥后真空浓缩至干得到膏状物，通过液质联用分析及与标准品对照，其中含有埃博霉素D。
实施例7：无定形粉末埃博霉素B制备伊沙匹隆
取实施例4中30℃条件下制备得到的埃博霉素B无定形粉末100mg和叠氮钠16mg悬浮于5mlTHF/H2O(V/V＝5:1)溶液中，用氮气排氧气25mins,然后加入三苯基膦靶24mg。将反应液控温在40±2℃搅拌1小时后冷却至25℃。然后往反应液中加入1.0M三甲基膦-THF溶液，控温25±2℃搅拌反应2小时，得到氨基酸中间体。
上述氨基酸中间体用MeCN-DMF(V/V＝20:1)9ml稀释并冷却至0℃，先后加入1-羟基苯并三氮唑(HOBt)27mg和EDCI100mg，然后升温至25±2℃搅拌反应8小时。反应完成后加入水停止反应。
往上述反应混合物中加入20mLEtOAC进行萃取，重复三次得到的EtOAC相用无水硫酸钠干燥后真空浓缩至干得到膏状物，通过液质联用分析及与标准品对照，其中含有伊沙匹隆。
实施例8：一种用于治疗肿瘤的埃博霉素B冻干粉针的制备
将实施例4中50℃条件下制备得到的埃博霉素B无定形粉末5.0mg溶于500mgSolutolHS15中，然后加入10mM，pH7.0的NaH2PO4-Na2HPO4缓冲溶液和500mg的甘露醇，配制成5ml澄清溶液，该溶液通过0.2μm孔径的滤膜，除菌过滤，滤液在无菌条件下灌装至体积为10ml的小瓶中，无菌下加冻干胶塞，冷冻干燥，冻干完成后，在无菌下通入无菌的干燥氮气使冻干室压力升至大气压，无菌下压紧胶塞以提供气密性的无菌密封，轧盖、贴标签、装盒后2-30℃贮存。
临给药前，用5ml注射水或其它水性药用溶媒重新配制，经静脉给药。
Claims (8)
1.一种埃博霉素B无定形粉末的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
a.将埃博霉素B完全溶解于卤代烷烃或者含有卤代烷烃的混合有机溶剂中制成均一溶液，其中，所述混合有机溶剂中卤代烷烃的体积百分含量≥50％；所述卤代烷烃为氯仿或二氯甲烷或两者的混合物；
b.将步骤a所得溶液中的溶剂通过真空浓缩去除，得到埃博霉素B的无定形粉末。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述混合有机溶剂中的各组分的沸点都低于100℃，其中所述的组分除卤代烷烃外优选自甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯或乙醚的一种或多种。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述溶剂的体积用量为埃博霉素B质量的20-1000倍mL/g。
4.根据权利要求3的方法，其特征在于，所述溶剂的体积用量为埃博霉素B质量的20-100倍mL/g。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于，真空浓缩去除溶剂优选在≤-0.05MPa的真空度下进行。
6.根据权利要求5的方法，其特征在于，真空浓缩去除溶剂的真空度为≤-0.08MPa。
7.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述真空浓缩的温度为30℃～55℃。
8.根据权利要求7的方法，其特征在于，所述真空浓缩的温度为45℃～55℃。
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1535971A (zh) * | 1998-02-19 | 2004-10-13 | ��˹��ŵ�� | 细胞抑制剂及其晶形的发酵制备方法 |
| US20100160393A1 (en) * | 2006-08-16 | 2010-06-24 | Novartis Ag | Crystal form of epothilone b and use in pharmaceutical compositions |
| WO2009100571A1 (zh) * | 2008-02-01 | 2009-08-20 | Zhejiang Hisun Pharmaceutical Co., Ltd. | 一种分离和提纯埃博霉素的方法 |
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