CN103896922A - 新的舒尼替尼盐及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及舒尼替尼新的可药用盐以及制备方法，即舒尼替尼与己二酸、琥珀酸、帕莫酸在不同的溶剂体系下分别生成舒尼替尼己二酸盐、舒尼替尼半琥珀酸盐、舒尼替尼半帕莫酸盐，且成盐后都能得到稳定的晶型。
Description
技术领域
本发明主要涉及舒尼替尼新的可药用盐及其制备方法。
技术背景
舒尼替尼由式(Ⅰ)表示且化学名称为N-[2-(二乙基氨基)乙基]-5-[-(5-氟-1，2-二氢-2-氧代-3H-吲哚-3-亚基)甲基]-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-甲酰胺，其是一种新型多靶向性酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。
WO 01/60814在涉及舒尼替尼及衍生物的化合物专利中就多次提到了通式化合物的盐的例子，包括季铵的盐酸盐、硫酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐等，但未提及这些盐的性质及其制备。
专利WO 03/016305公开了舒尼替尼苹果酸盐制备方法，并且筛选了其他形式的盐（如环己氨磺酸、马来酸、氢溴酸、扁桃酸、酒石酸、富马酸、抗坏血酸、磷酸、盐酸、对甲苯磺酸、柠檬酸），通过研究与其制备口服药物相关的性质如结晶性、稳定性、毒性、吸湿性和形态学进行筛选，但仅筛选出舒尼替尼L-苹果酸一种盐及其两种多晶型的制备方法。
药用化合物的盐通常可以改善母体化合物的物理和生物学特性，而不改变药物的基本药理学活性。
因此，新的舒尼替尼盐可以为药物改善物理和化学性质的需要提供更好的选择和机会。本发明通过提供新的显著提高在水中或者含水介质中的溶解度的舒尼替尼的盐，为科学家设计药物配方提供了重要的保障。
发明内容
为弥补现有技术的不足，得到确信性能良好药学上可接受的舒尼替尼，我们筛选了各种不同的酸，其中己二酸、琥珀酸和帕莫酸适用于制备舒尼替尼盐，本发明提供了几种新的舒尼替尼盐及制备方法。
本发明舒尼替尼盐化合物，具有式Ⅱ所示的结构：
其中，HA是酸，包括己二酸、半琥珀酸和半帕莫酸。
上述舒尼替尼己二酸盐，具有式Ⅲ所示的结构：
上述舒尼替尼半琥珀酸盐，具有式Ⅳ所示的结构：
上述舒尼替尼半帕莫酸盐，具有式Ⅴ所示的结构：
本发明还公开了上述三种盐的几个晶型，具体为：
所述的舒尼替尼己二酸盐，其中该盐的晶型为晶型Ⅰ，其XRD图谱中2θ值有以下特征峰：4.7、11.0、13.3、13.7、15.3、16.8、17.5、18.7、19.1、20.0、25.6和26.6，2θ值精确度为±0.2o。
熔点在192-196℃范围内。
所述的舒尼替尼半琥珀酸盐，该盐的晶型为晶型Ⅰ，其XRD图谱中2θ值有以下特征峰：5.8、9.6、13.0、16.0、17.7、17.9、19.5、21.2、22.9、23.3、26.4、27.4，2θ值精确度为±0.2o。
熔点在201-206℃范围内。
本发明所述的舒尼替尼半帕莫酸盐，其中该盐的晶型为晶型Ⅰ，其XRD图谱中2θ值有以下特征峰：5.6、8.5、9.4、11.0、13.0、14.8、15.6、16.9、17.5、21.7、23.1、26.1，2θ值精确度为±0.2o。
熔点在215-219℃范围内。
本发明还提供了上述舒尼替尼盐制备方法，具体如下所述：
舒尼替尼己二酸盐的制备方法为：将舒尼替尼游离碱与己二酸按摩尔比1:1至1:1.5之间两两混合，优选值为1:1.2；在有机溶剂反应，反应温度0-70℃，优选温度50℃；室温下从反应液中收集舒尼替尼己二酸盐。
所述制备舒尼替尼己二酸盐的方法中反应溶剂选自醇类、醚类、酯类、酮类、腈类和烷烃类一种或者组合。
优选上述醇类C1-C3的低级醇与水混合溶液体系，水和异丙醇最优，水和异丙醇的用量体积比为1:5～10。
本发明还涉及舒尼替尼半琥珀酸盐的制备方法：将舒尼替尼游离碱与琥珀酸按摩尔比1:0.5至1:0.8之间两两混合，优选值为1:0.6；在
有机溶剂反应，反应温度0-70℃，优选温度50℃；室温下从反应液中收集舒尼替尼半琥珀酸盐。
上述制备舒尼替尼半琥珀酸盐的有机溶剂可选自醇类、酯类、醚类、酮类、腈类、烷烃类一种或者组合。
上述溶剂中优选醇类与酯类的混合溶液体系，其中醇类C1-C3的低级醇，酯类为C1-C3的低级脂肪酯类，甲醇与乙酸乙酯体积比(1:1)最优。
本发明还提供了舒尼替尼半帕莫酸盐的制备方法：将舒尼替尼游离碱与帕莫酸按摩尔比1:0.5至1:0.8之间两两混合，优选值为1:0.6；在有机溶剂反应，反应温度0-70℃，优选温度50℃；室温下从反应液中收集舒尼替尼半帕莫酸盐。
上述有机溶剂包括醇类、醚类、酯类、酮类、腈类、烷烃类一种或者组合。
优选酮类与醚类的混合溶液体系，其中酮类为C3-C5低级脂肪酮类，2-丁酮与四氢呋喃体积比1:1最优。
本发明的舒尼替尼新盐，特别是舒尼替尼己二酸盐、舒尼替尼半琥珀酸盐有很好的溶解度、热稳定性以及较低的吸湿性。
比较数据如下：
水中溶解度(mg/ml)：
| 25℃ | 35℃ | 45℃ | |
| 舒尼替尼苹果酸盐 | 5.7 | 8.0 | 12.0 |
| 舒尼替尼己二酸盐 | 13 | 14.1 | 15.2 |
| 舒尼替尼半琥珀酸盐 | 31.2 | 60.0 | 100.0 |
| 舒尼替尼半帕莫酸盐 | 0.04 | 0.04 | 0.05 |
吸湿性比较：25℃时，相对湿度从0至95%，每次增加5%至吸湿平衡，共用时8 h，舒尼替尼己二酸盐、半琥珀酸盐、半帕莫酸盐几乎都没有吸水，重量基本没有增加。
附图说明
图1为根据本发明实施例1得到的舒尼替尼己二酸盐（晶型Ⅰ）的X-射线粉末衍射（XRPD）图。
图2为根据本发明实施例1得到的舒尼替尼己二酸盐（晶型Ⅰ）的差示扫描法（DSC）和热重分析（TGA）图。
图3为根据本发明实施例2得到的舒尼替尼半琥珀酸盐（晶型Ⅰ）的X-射线粉末衍射（XRPD）图。
图4为根据本发明实施例2得到的舒尼替尼半琥珀酸盐（晶型Ⅰ）的差示扫描法（DSC）和热重分析（TGA）图。
图5为根据本发明实施例3得到的舒尼替尼半帕莫酸盐（晶型Ⅰ）的X-射线粉末衍射（XRPD）图。
图6为根据本发明实施例3得到的舒尼替尼半帕莫酸盐（晶型Ⅰ）的差示扫描法（DSC）和热重分析（TGA）图。
具体实施方法
为了更加详尽的说明本发明，给出下列制备实例，但本发明的范围不局限于此。
本发明的分析检测条件如下：
1、DSC-TGA是由美国TA公司的SDT Q600测定，测试条件为120ml/minN2, 升温速度10℃/min。
2、X-射线粉末衍射数据是使用X′Pert Pro MPD(Multi-PurposeDiffractometer)测定的，光管类型：Empyrean XRD tube Cu LFF HR；电压电流：45 kV, 40 mA；测角仪：PW3050/60 立式测角仪，半径240mm；狭缝：DS=2°, SS=1/2°, mask=15mm, RS=5.0mm；探测器：X′Celerator 超能探测器；扫描模式：连续扫描；扫描范围：3°-40°2θ；每步计数时间：20s；扫描总时间：6min。
实施例1：舒尼替尼己二酸盐
将1.60 g舒尼替尼和0.60 g己二酸两两混合，加入60 ml异丙醇和6 ml水搅拌，加热至50℃反应1 h使溶液完全澄清，继续搅拌24 h,温度降至室温(约25℃)有晶体析出，抽滤并用10 ml异丙醇洗涤得到舒尼替尼己二酸盐（晶型Ⅰ）1.82 g。
实施例2：舒尼替尼半琥珀酸盐
将2.00 g舒尼替尼和0.40 g琥珀酸两两混合，加入40 ml 甲醇搅拌，加热至50℃反应1 h使溶液完全澄清再滴加40 ml乙酸乙酯，继续搅拌24 h,温度降至室温(约25℃)有晶体析出，抽滤并用10 ml乙酸乙酯洗涤得到舒尼替尼半琥珀酸盐（晶型Ⅰ）1.7 g。
实施例3：舒尼替尼半帕莫酸盐
将2.00 g舒尼替尼和1.2 g帕莫酸两两混合，加入40 ml四氢呋喃和40 ml 2-丁酮搅拌，加热至50℃反应1 h使溶液完全澄清，继续搅拌24 h,温度降至室温(约25℃)有晶体析出，抽滤并用20 ml 2-丁酮洗涤得到舒尼替尼半帕莫酸酸盐（晶型Ⅰ）2.4 g。
实施例4：舒尼替尼己二酸盐
将1.60 g舒尼替尼和0.60 g己二酸两两混合，加入50 ml甲醇搅拌，加热至50℃反应1 h使溶液完全澄清，继续搅拌24 h,温度降至室温(约25℃)有晶体析出，抽滤并用5 ml甲醇醇洗涤得到舒尼替尼己二酸盐1.3 g。
实施例5：舒尼替尼己二酸盐
将1.60 g舒尼替尼和0.60 g己二酸两两混合，加入100ml丙酮和10 ml水搅拌，加热至50℃反应1 h使溶液完全澄清，继续搅拌24h,温度降至室温(约25℃)有晶体析出，抽滤并用10 ml丙酮洗涤得到舒尼替尼己二酸盐1.5 g。
实施例6：舒尼替尼己二酸盐
将1.60 g舒尼替尼和0.60 g己二酸两两混合，加入80ml乙酸乙酯和乙醇 ml水搅拌，加热至50℃反应1 h使溶液完全澄清，继续搅拌24h,温度降至室温(约25℃)有晶体析出，抽滤并用10 ml乙酸乙酯洗涤得到舒尼替尼己二酸盐1.5 g。
实施例7：舒尼替尼半琥珀酸盐
将2.00 g舒尼替尼和0.40 g琥珀酸两两混合，加入5 ml 水搅拌，加热至50℃反应1 h使溶液完全澄清再滴加40 ml乙酸乙酯，继续搅拌24 h,温度降至室温(约25℃)有晶体析出，抽滤并用5 ml乙酸乙酯洗涤得到舒尼替尼半琥珀酸盐1.1 g。
实施例8：舒尼替尼半琥珀酸盐
将2.00 g舒尼替尼和0.40 g琥珀酸两两混合，加入40 ml 乙醇搅拌，加热至50℃反应1 h使溶液完全澄清再滴加40 ml乙酸乙酯，继续搅拌24 h,温度降至室温(约25℃)有晶体析出，抽滤并用10 ml乙酸乙酯洗涤得到舒尼替尼半琥珀酸盐1.3 g。
实施例9：舒尼替尼半帕莫酸盐
将2.00 g舒尼替尼和1.2 g帕莫酸两两混合，加入40 ml四氢呋喃和40 ml 1.4-二氧六环搅拌，加热至50℃反应1 h使溶液完全澄清，继续搅拌24 h,温度降至室温(约25℃)有晶体析出，抽滤并用10 ml1.4-二氧六环洗涤得到舒尼替尼半帕莫酸酸盐1.8 g。
实施例10：舒尼替尼半帕莫酸盐
将2.00 g舒尼替尼和1.2 g帕莫酸两两混合，加入40 ml四氢呋喃和40 ml 乙酸乙酯搅拌，加热至50℃反应1 h使溶液完全澄清，继续搅拌24 h,温度降至室温(约25℃)有晶体析出，抽滤并用10 ml 乙酸乙酯洗涤得到舒尼替尼半帕莫酸酸盐2.2 g。
Claims (19)
- 本发明涉及舒尼替尼新的盐及其制备方法，舒尼替尼盐化合物，具有式Ⅱ的结构，其中HA是酸，包括己二酸、半琥珀酸和半帕莫酸。1.舒尼替尼可药用盐，具有式Ⅱ所示的结构：
其中HA是酸，HA可为己二酸、半琥珀酸或半帕莫酸。 - 2.权利要求1所述的舒尼替尼己二酸盐，其特征在于该盐的的晶型为舒尼替尼己二酸盐晶型Ⅰ，该晶型XRD图谱中2θ值有以下特征峰：4.7、11.0、13.3、13.7、15.3、16.8、17.5、18.7、19.1、20.0、25.6和26.6，2θ值精确度为±0.2o。
- 3.权利要求1所述的舒尼替尼半琥珀酸盐，其特征在于该盐的晶型为舒尼替尼半琥珀酸盐晶型Ⅰ，该晶型XRD图谱中2θ值有以下特征峰：5.8、9.6、13.0、16.0、17.7、17.9、19.5、21.2、22.9、23.3、26.4、27.4，2θ值精确度为±0.2o。
- 4.权利要求1所述的舒尼替尼半帕莫酸盐，该盐其中所述的晶型为舒尼替尼半帕莫酸盐晶型Ⅰ，该晶型XRD图谱中2θ值有以下特征峰：5.6、8.5、9.4、11.0、13.0、14.8、15.6、16.9、17.5、21.7、23.1、26.1，2θ值精确度为±0.2o。
- 5.一种制备如权2所述的舒尼替尼己二酸盐的方法，其特征在于将舒尼替尼游离碱与己二酸在有机溶剂中反应，其中所述的反应溶剂选自醇类、醚类、酯类、酮类、腈类、烷烃类一种或者组合。
- 6.根据权利要求5所述，其特征在于有机溶剂为低级醇与水混合溶剂。
- 7.根据权利要求6所述，其特征在于溶剂为水和异丙醇的混合溶剂，异丙醇和水的用量体积比为1:5～10。
- 8.根据权利要求5所述，其特征在于所述反应温度在0-70℃，舒尼替尼游离碱与己二酸的用量投料比为1:1～1.5。
- 9.根据权利要求8所述，其特征在于所述反应温度在50℃，舒尼替尼游离碱与己二酸的用量投料比为1:1～1.2。
- 10.制备权利要求3所述舒尼替尼半琥珀酸盐的方法，其特征在于将舒尼替尼游离碱与琥珀酸在有机溶剂中反应，其中所述的反应溶剂选自醇类、醚类、酯类、酮类、腈类、烷烃类一种或者组合。
- 11.根据权利要求10所述，其特征在于有机溶剂为醇类与酯类的混合溶液。
- 12.根据权利要求11所述，其特征在于溶剂为甲醇与乙酸乙酯的混合溶剂，甲醇与乙酸乙酯的用量体积比为1:1。
- 13.根据权利要求10所述，其特征在于所述反应温度在0-70℃，舒尼替尼游离碱与琥珀酸的用量投料比为1:0.5～0.8。
- 14.根据权利要求13所述，其特征在于所述反应温度在50℃，舒尼替尼游离碱与琥珀酸的用量投料比为1:0.6。
- 15.制备权利要求4所述半帕莫酸盐的方法，其特征在于将舒尼替尼游离碱与帕莫酸在有机溶剂中反应，其中所述的反应溶剂选自醇类、醚类、酯类、酮类、腈类、烷烃类一种或者组合。
- 16.根据权利要求15所述，其特征在于有机溶剂为酮类与醚类的混合溶剂。
- 17.根据权利要求16所述，其特征在于溶剂为2-丁酮与四氢呋喃的混合溶剂，2-丁酮与四氢呋喃的用量体积比为1:1。
- 18.根据权利要求15所述，其特征在于所述反应温度在0-70℃，舒尼替尼游离碱与帕莫酸的用量投料比为1:0.5～0.8。
- 19.根据权利要求18所述，其特征在于所述反应温度在50℃，舒尼替尼游离碱与帕莫酸的用量投料比为1:0.6。
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