CN103893193A - 一种治疗心血管疾病的缓释片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种阿司匹林双嘧达莫缓释片及其制备方法，由双嘧达莫素片作为片芯、隔离层包衣、阿司匹林总混颗粒、保护层包衣组成，本发明是在双嘧达莫和阿司匹林两层之间有隔离层，能够阻止两者相互接触导致阿司匹林降解产物水杨酸的产生；同时在制备阿司匹林总混时采用干混方法制备，避免了阿司匹林与水直接接触引起水杨酸生成；本发明阿司匹林层外有保护层，该保护层能有效阻止阿司匹林与外界的水分发生相互作用，降低阿司匹林降解速度；此外，本发明的制备方法压片过程只需一台包芯压片设备，其他均为常规设备即可实现，所以本发明阿司匹林双嘧达莫缓释片成本并未增加但是能保证阿司匹林稳定。
Description
发明领域
本发明涉及一种治疗心血管疾病的缓释片及其制备方法，特别涉及一种阿司匹林双嘧达莫缓释片及其制备方法。
背景技术
随着人口老龄化进程加快，心脑血管疾病发病率迅速提高，抗血小板聚集是治疗心脑血管疾病的重要环节。阿司匹林(Aspirin，简称ASP)和双嘧达莫(Dipyridamole，简称DP)作为抗血小板聚集药物在临床上被广泛应用，主要用于预防血栓形成，动脉硬化以及心机梗塞等疾病。近年来，阿司匹林双嘧达莫的复方固体制剂临床上已有应用。该药被世界卫生组织推荐为抗血栓的首选药物；被美国抗血小板实验者协会、著名的PARISI实验确认为是防止心肌梗塞的最佳药物。
德国Boehinger Ingelheim公司首先研制开发复方阿司匹林双嘧达莫缓释胶囊，商品名 
1999年获美国FDA批准上市，目前已在英国法国等多个国家销售使用。是用于口服给药的胶囊剂，胶囊内由阿司匹林的糖包衣片和双嘧达莫的缓释微丸组成。但是复方阿司匹林双嘧达莫缓释胶囊制备工艺需相应的专用胶囊设备，其中阿司匹林进行糖衣包衣，双嘧达莫进行缓释微丸制备，故生产工艺周期长且复杂。
专利CN2798942Y公开了一种阿司匹林双嘧达莫缓释片剂的实用新型，该实用新型为由阿司匹林片层、空白辅料隔离层和双嘧达莫三层组成，在三层压片机上压制出三层片最后包衣，该工艺需要三层压片机，同时在操作过程中不可避免阿司匹林和双嘧达莫接触，导致阿司匹林降解。
专利CN1480144A及专利CN102210693A是先通过压片制备双嘧达莫缓释片芯，再依次包隔离层、阿司匹林速释层和保护层，但是需对阿司匹林速释层配制成包衣液后对双嘧达莫层进行包衣，阿司匹林在包衣液中极易水解，且在包衣过程中阿司匹林容易水解。
专利CN200310115323.7是将阿司匹林和双嘧达莫分别制成颗粒后压制双层片，该法所制的双层片在阿司匹林层和双嘧达莫层之间有接触面，从而会加速阿司匹林的降解。
专利CN201010587095.3是将阿司匹林制成片芯后包肠溶衣，双嘧达莫制成包衣液后对阿司匹林肠溶衣片芯进行包衣，以上两步都会对阿司匹林降解有促进作用。
专利CN201110052131.0公开了阿司匹林双嘧达莫胃内漂浮片制备方法，该法将阿司匹林、双嘧达莫和其它辅料混合制粒后压片，并没有对阿司匹林和双嘧达莫进行隔离，双嘧达莫会加速阿司匹林的降解。
阿司匹林在碱性或弱碱性条件下易分解产生游离水杨酸，双嘧达莫又是碱性药物，与阿司匹林混合压片后会加速阿司匹林分解产生游离水杨酸，难以达到阿司匹林中游离水杨酸的质量控制标准。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗心血管疾病的缓释片，本发明的另一个目的在于提供该缓释片的制备方法。
本发明的目的是通过如下技术方案实现的：
本发明治疗心血管疾病的缓释片由双嘧达莫缓释片芯、隔离层包衣、阿司匹林总混颗粒、保护层包衣组成，
其中双嘧达莫缓释片芯由如下原辅料制成：
其中隔离层包衣由如下原辅料制成：
包衣剂 1-10重量份
乙醇溶液 10-60重量份
其中阿司匹林总混颗粒由如下原辅料制成：
其中保护层包衣由如下原辅料制成：
包衣剂 4-20重量份
乙醇溶液 50-300重量份
其中双嘧达莫缓释片芯原辅料中所述缓释材料选自羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素钠、果胶、卡波姆和脱乙酰壳多糖中的一种或多种，优选羟丙甲纤维素；所述填充剂选自乳糖、淀粉、蔗糖、糊精、甘露醇、微晶纤维素中的一种或多种，优选乳糖；所述乙醇溶液优选20％-40％乙醇溶液；所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、月桂醇硫酸钠、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000中的一种或多种，优选硬脂酸。
其中隔离层包衣中所述包衣剂选自欧巴代中的一种或多种，优选欧巴代80W620004Yellow；所述乙醇溶液优选10％-30％乙醇溶液；
其中阿司匹林总混颗粒原辅料中所述的酸度调节剂选自酒石酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、 己二酸和富马酸中的一种或多种，优选酒石酸；所述的崩解剂选自预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠的一种或多种，优选预胶化淀粉；所述填充剂选自乳糖、淀粉、蔗糖、糊精、甘露醇、微晶纤维素中的一种或多种，优选乳糖和微晶纤维素；所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、月桂醇硫酸钠、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000中的一种或多种，优选硬脂酸；
其中保护层包衣中所述包衣剂选自欧巴代中的一种或多种，优选欧巴代295K 620010Yellow；所述乙醇溶液优选60％-95％的乙醇溶液；
本发明治疗心血管疾病的缓释片，由双嘧达莫缓释片芯、隔离层包衣、阿司匹林总混颗粒、保护层包衣组成，优选为：
其中双嘧达莫缓释片芯由如下原辅料制成：
其中隔离层包衣由如下原辅料制成：
欧巴代80W 620004Yellow 2-4重量份
10％-30％乙醇溶液 20-35重量份
其中阿司匹林总混颗粒由如下原辅料制成：
其中保护层包衣由如下原辅料制成：
欧巴代295K 620010Yellow 6-10重量份
60％-95％乙醇溶液 100-150重量份
本发明治疗心血管疾病的缓释片，由双嘧达莫缓释片芯、隔离层包衣、阿司匹林总混颗粒、保护层包衣组成，进一步优选为：
其中双嘧达莫缓释片芯由如下原辅料制成：
其中隔离层包衣由如下原辅料制成：
欧巴代80W 620004Yellow 3重量份
20％乙醇溶液 28重量份
其中阿司匹林总混颗粒由如下原辅料制成：
其中保护层包衣由如下原辅料制成：
欧巴代295K 620010Yellow 8重量份
80％乙醇溶液 126重量份
或
其中双嘧达莫缓释片芯由如下原辅料制成：
其中隔离层包衣由如下原辅料制成：
欧巴代80W 620004Yellow 2重量份
10％乙醇溶液 20重量份
其中阿司匹林总混颗粒由如下原辅料制成：
其中保护层包衣由如下原辅料制成：
欧巴代295K 620010Yellow 10重量份
95％乙醇溶液 150重量份
或
其中双嘧达莫缓释片芯由如下原辅料制成：
其中隔离层包衣由如下原辅料制成：
欧巴代80W 620004Yellow 4重量份
30％乙醇溶液 35重量份
其中阿司匹林总混颗粒由如下原辅料制成：
其中保护层包衣由如下原辅料制成：
欧巴代295K 620010Yellow 6重量份
60％乙醇溶液 100重量份
本发明治疗心血管疾病的缓释片的制备方法为：
(1)双嘧达莫缓释片隔离层包衣片芯的制备：
按处方量称取双嘧达莫、缓释材料、填充剂，置于湿法制粒机中，采用乙醇溶液制软材，制粒，干燥，整粒，外加润滑剂，混合均匀，压片；隔离层包衣增重，作为双嘧达莫缓释片隔离层包衣片芯；
(2)阿司匹林总混颗粒的制备
将阿司匹林与L-酒石酸分别粉碎过筛，预胶化淀粉、喷雾干燥乳糖、硬脂酸分别过筛备用；按处方量称取阿司匹林与L-酒石酸混合，再加入预胶化淀粉混合，然后按处方量称取喷雾干燥乳糖混合，再加入微晶纤维素PH101混合，最后加入硬脂酸，混合均匀，作为阿司匹林总混颗粒；
(3)阿司匹林双嘧达莫缓释包芯片的制备
以双嘧达莫缓释片隔离层包衣片芯作为内层、阿司匹林总混颗粒作为外层，包芯压片机压制双层包芯片；
(4)保护层包衣增重，即得。
本发明治疗心血管疾病的缓释片的制备方法优选为：
(1)双嘧达莫缓释片隔离层包衣片芯的制备：
按处方量称取双嘧达莫、羟丙甲纤维素K4M、乳糖，依次置湿法制粒机中，采用20-40％乙醇制软材，10-30目筛制粒，物料温度不超过35℃-60℃，干燥至LOD≤3.5％，10-20目筛整粒；外加硬脂酸，混合均匀；采用Φ＝9.5mm浅凹冲头压片；欧巴代80W 620004Yellow隔离层包衣增重至1％-5％，作为双嘧达莫缓释片隔离层包衣片芯；
(2)阿司匹林总混颗粒的制备
将阿司匹林粉碎过20-40目筛、L-酒石酸粉碎过70-90目筛，预胶化淀粉、喷雾干燥乳糖分别过10-30目筛、硬脂酸过10-30目筛，备用；按处方量称取阿司匹林与L-酒石酸混合，再加入预胶化淀粉混合，然后加入喷雾干燥乳糖混合，再加入微晶纤维素PH101混合，最后加入硬脂酸，混合均匀，作为阿司匹林总混颗粒；
(3)阿司匹林双嘧达莫缓释包芯片的制备
以双嘧达莫缓释片隔离层包衣片芯作为内层、阿司匹林总混颗粒作为外层，采用Φ＝12mm浅凹冲头压制包芯双层素片；
(4)欧巴代295K 620010Yellow保护层包衣增重至1％-5％，即得。
本发明治疗心血管疾病的缓释片的制备方法进一步优选为：
(1)双嘧达莫缓释片隔离层包衣片芯的制备：
按处方量称取双嘧达莫、羟丙甲纤维素K4M、乳糖，依次置湿法制粒机中，采用30％乙醇制软材，18目筛制粒，物料温度不超过45℃干燥至LOD≤2.0％，10目筛整粒；外加硬脂酸，混合均匀；采用Φ＝9.5mm浅凹冲头压片；欧巴代80W 620004Yellow隔离层包衣增重至3％，作为双嘧达莫缓释片隔离层包衣片芯；
(2)阿司匹林总混颗粒的制备
将阿司匹林粉碎过30目筛、L-酒石酸粉碎过80目筛，预胶化淀粉、喷雾干燥乳糖分别过18目筛、硬脂酸过20目筛，备用；按处方量称取阿司匹林与L-酒石酸混合，再加入预胶化淀粉混合，然后加入喷雾干燥乳糖混合，再加入微晶纤维素PH101混合，最后加入硬脂酸，混合均匀，作为阿司匹林总混颗粒；
(3)阿司匹林双嘧达莫缓释包芯片的制备
以双嘧达莫缓释片隔离层包衣片芯作为内层、阿司匹林总混颗粒作为外层，采用Φ＝12mm浅凹冲头压制包芯双层素片；
(4)欧巴代295K 620010Yellow保护层包衣增重至3％，即得。
本发明是在双嘧达莫和阿司匹林两层之间有隔离层，能够阻止两者相互接触导致阿司匹林降解产物水杨酸的产生；同时在制备阿司匹林总混时采用干混方法制备，避免了阿司匹林与水直接接触引起水杨酸生成；本发明阿司匹林层外有保护层，该保护层能有效阻止阿司匹林与外界的水分发生相互作用，降低阿司匹林降解速度；此外，本发明的制备方法压片过程只需一台包芯压片设备，其他均为常规设备即可实现，所以本发明阿司匹林双嘧达莫缓释片成本并未增加但是能保证阿司匹林稳定。
下述实验例和实施例用于进一步说明本发明，但不限于本发明。
实验例1：处方优化实验
1.1阿司匹林处方选择
1.1.1稀释剂的选择
因阿司匹林容易发生水解，故为了降低水解产物的生成，阿司匹林层采用直接压片，选择流动性好的辅料尤为重要，分别以微晶纤维素、乳糖、淀粉作为稀释剂压片，以流动性、外观、硬度作为指标考察，结果表1。
表1阿司匹林处方选择
| 稀释剂 | 外观 | 硬度 | 流动性 |
| 微晶纤维素 | 良好 | 较大 | 好 |
| 喷雾干燥乳糖 | 良好 | 大 | 良好 |
| 淀粉 | 良好 | 较大 | 差 |
由上述结果可以看出，以淀粉作为稀释剂总混物流动相差，综合考虑，选微晶纤维素与喷雾干燥乳糖作为稀释剂，同时L-酒石酸能够降低阿司匹林的水解，故阿司匹林层的稀释剂选择微晶纤维素-喷雾干燥乳糖-L-酒石酸。
1.1.2、崩解剂的选择
微晶纤维素本身兼有崩解剂的功能，但制颗粒后，崩解效果不理想，故选取少量崩解剂。预胶化淀粉是近来国外应用较多的辅料，可作填充剂，具有良好的流动性、可压性、自身润滑性和粘合性，并有较好的崩解作用，故我们选取预胶化淀粉作为崩解剂。
1.1.3、崩解剂用量的选择
分别加入不同量崩解剂(15％，20％，25％)，考察崩解时间。实验结果表明，预胶化淀粉是一种良好的崩解剂，三种处方崩解均符合要求，为了使阿司匹林层快速崩解，故选择处方量25％作用崩解剂的用量，结果见表2。
表2不同崩解剂量对崩解度的影响
| 崩解剂量(％) | 15 | 20 | 25 |
| 崩解度min | 4.5 | 3.9 | 1.8 |
1.1.4、润滑剂用量的选择
硬脂酸是一种有效的润滑剂同时能够抑制阿司匹林的降解，故优选硬脂酸作为润滑剂，用量一般为1％-3％。
1.2双嘧达莫处方的选择
1.2.1羟丙甲纤维素HPMC类型的选择
由于本处方双嘧达莫要求12小时缓释，参考有关文献，应选用高粘度HPMC，故选择K4M，K15M的HPMC考察粘度对释放的影响(双嘧达莫∶HPMC为1∶1)，结果见表3。
表3不同粘度HPMC对双嘧达莫释放度的影响
| 释放度(％) | 1hr | 3hr | 5hr | 7hr | 12hr |
| HPMC(4M) | 10.3％ | 35.2％ | 44.7％ | 56.5％ | 79.0％ |
| HPMC(15M) | 3.6％ | 9.2％ | 15.6％ | 22.4％ | 34.1％ |
[0118] 由上表结果可以看出不同粘度的HPMC对释放有不同的影响，粘度高释放慢，但HPMC K15M能够强烈控制双嘧达莫释放，用量的变异对处方的稳定性有较大影响，故选择HPMC K4M。
1.2.2填充剂选择
考察不同稀释剂对释放影响(双嘧达莫∶HPMC为200∶100)，分别选用乳糖、淀粉或蔗糖为稀释剂，压制相同硬度的片后，测定12小时的释放度，淀粉释放不完全，12小时释放约80％，而乳糖和蔗糖的释放比较接近，释放完全，都大于90％，但蔗糖粉易吸湿，从而加速阿司匹林的降解，故选择乳糖作为稀释剂。
1.2.3粘合剂的选择
我们分别选择了1％HPMC、水、30％乙醇为粘合剂，前二者粘性太强，制成的软材成团块，故采用乙醇溶液为润湿剂。
1.2.4润滑剂的选择
为了降低阿司匹林的降解，优选硬脂酸为润滑剂。
1.3双嘧达莫双层片的处方优选
1.3.1正交设计优选最佳处方
以HPMC K4M、乳糖、粘合剂以及硬脂酸的用量为四因素，采用下面三水平：
HPMC K4M用量：45mg；50mg；55mg
粘合剂用量(内加物料的％)：30％；35％；40％
乳糖用量：8mg；10mg；12mg
硬脂酸用量：3mg；5mg；8mg
表4因素与水平
| A(HPMC用量) | B(粘合剂用量) | C(乳糖用量) | D(硬脂酸用量) | |
| 1 | 45 | 30％ | 8 | 3 |
| 2 | 50 | 35％ | 10 | 5 |
| 3 | 55 | 40％ | 12 | 8 |
1.3.2实验安排
选用四因素三水平的正交设计L9(34)制备双嘧达莫缓释片，测定各处方的体外释放度，以主要时间点的药物释放度为评价标准，选定最优处方。对释放度重点考察1小时、3小时、7小时三个时间点的累计释放度，与1h：25％；3h：60％；7h：85％标准进行比较。采用综合P＝30/|100×P1hr样品(双)-25|+40/|100×P3hr样品(双)-60|+30/|100×P7hr样品(双)-85|，P值越大，得分越高，表明与所选用的标准趋势越接近，结果见表5。
从直观分析和方差分析可以看出，影响因素的对分值的影响次序为：A＞C＞D＞B，最优处方为：A1B2C1D2，即：
表5双嘧达莫缓释片的正交设计表
1.4双嘧达莫缓释片隔离层包衣材料的选择
选择了自制包衣粉(2％HPMC、钛白粉、蓖麻油、色淀)、欧巴代(color公司)、LE薄膜包衣剂(天津爱勒易医药材料有限公司)三种包衣材料对双嘧达莫缓释片包衣，包衣片(片芯)与阿司匹林总混压制包芯片，分别在60℃5天，10天测定水杨酸含量，结果见表6。
表6不同包衣材料水杨酸测定结果
由上表结果可以看出，三种包衣材料对水杨酸的影响差别显著。欧巴代80W620004对双嘧达莫缓释片包衣的隔离效果明显好于自制包衣材料和LE薄膜包衣剂，故选择欧巴代80W620004对双嘧达莫缓释片进行隔离层包衣。
1.5阿司匹林双嘧达莫缓释片包衣材料的选择
选择了自制包衣粉(2％HPMC、钛白粉、蓖麻油、色淀)、欧巴代(color公司)、易释丽(天津爱勒易医药材料有限公司)三种包衣材料对阿司匹林双嘧达莫缓释片(双嘧达莫缓释片为片芯，阿司匹林总混为外层)包衣，分别在25℃，RH 90％±5％条件下放置10天，于第5天，10天测定水杨酸含量，结果见表7。
表7不同包衣材料水杨酸测定结果
由上表结果可以看出，欧巴代295K620010和易释丽GMI的防潮性能最好，自制包衣材料防潮性能不好且重现性较差，故欧巴代295K620010和易释丽GMI均对阿司匹林有较好防潮保护作用。
通过以上实验考察，确定了阿司匹林(外层)/双嘧达莫(内层)缓释片的制备工艺：
按处方量称取双嘧达莫、羟丙甲纤维素K4M、乳糖，依次置湿法制粒机中，采用30％乙醇制软材，18目筛制粒，物料温度不超过45℃干燥至LOD≤2.0％，10目筛整粒；外加硬脂酸，混合均匀；采用Φ＝9.5mm浅凹冲头压片；欧巴代80W 620004Yellow隔离层包衣增重至3％，作为双嘧达莫缓释片芯；将阿司匹林粉碎过30目筛、L-酒石酸粉碎过80目筛，预胶化淀粉、喷雾干燥乳糖分别过18目筛、硬脂酸过20目筛，备用；按处方量称取阿司匹林与L-酒石酸混合，再加入预胶化淀粉混合，然后加入喷雾干燥乳糖混合，再加入微晶纤维素PH101混合，最后加入硬脂酸，混合均匀，作为阿司匹林总混颗粒；以双嘧达莫缓释片芯作为内层、阿司匹林总混颗粒作为外层，采用Φ＝12mm浅凹冲头压制包芯双层素片；欧巴代295K 620010Yellow保护层包衣增重至3％，即得。
1.6处方和生产工艺的重现性考察
按确定后的处方和生产工艺(实施例1方法)制备三批样品，对其进行检测，从而考察处方和生产工艺的重现性，结果见表8。
表8阿司匹林缓释双嘧达莫包芯片检测结果
从上表的检测数据说明该处方和生产工艺重现性较好。
1.7稳定性考察
取三批样品，在温度为40℃±2℃、RH75％±5％的条件下，于1、2、3月取样测 定，并与0月结果比较，结果见表9。
表9阿司匹林缓释双嘧达莫包芯片稳定性检测结果
从上表数据可以看出，阿司匹林双嘧达莫缓释片稳定性较好，故表明该工艺切实可行。
具体实施方式
实施例1：阿司匹林双嘧达莫缓释片
双嘧达莫缓释片隔离层包衣片芯：
隔离层包衣：
欧巴代80W 620004Yellow 3kg
20％乙醇溶液 28kg
阿司匹林总混颗粒：
保护层包衣：
欧巴代295K 620010Yellow 8kg
80％乙醇溶液 126kg
按处方量称取双嘧达莫、羟丙甲纤维素K4M、乳糖，依次置湿法制粒机中，采用30％乙醇制软材，18目筛制粒，物料温度不超过45℃干燥至LOD≤2.0％，10目筛整粒；外加硬脂酸，混合均匀；采用Φ＝9.5mm浅凹冲头压片；欧巴代80W 620004Yellow隔离层包衣增重至3％，作为双嘧达莫缓释片隔离层包衣片芯；将阿司匹林粉碎过30目筛、L-酒石酸粉碎过80目筛，预胶化淀粉、喷雾干燥乳糖分别过18目筛、硬脂酸过20目筛，备用；按处方量称取阿司匹林与L-酒石酸混合，再加入预胶化淀粉混合，然后加入喷雾干燥乳糖混合，再加入微晶纤维素PH101混合，最后加入硬脂酸，混合均匀，作为阿司匹林总混颗粒；以双嘧达莫缓释片隔离层包衣片芯作为内层、阿司匹林总混颗粒作为外层，采用Φ＝12mm浅凹冲头压制包芯双层素片；欧巴代295K 620010Yellow保护层包衣增重至3％，即得。
实施例2：阿司匹林双嘧达莫缓释片
双嘧达莫缓释片隔离层包衣片芯：
隔离层包衣：
欧巴代80W 620004Yellow 2kg
10％乙醇溶液 20kg
阿司匹林总混颗粒：
保护层包衣：
欧巴代295K 620010Yellow 10kg
95％乙醇溶液 150kg
按处方量称取双嘧达莫、羟丙甲纤维素K4M、乳糖，依次置湿法制粒机中，采用20％乙醇制软材，30目筛制粒，物料温度不超过50℃，干燥至LOD≤1.0％，10目筛整粒；外加硬脂酸，混合均匀；采用Φ＝9.5mm浅凹冲头压片；欧巴代80W 620004Yellow隔离层包衣增重至2％，作为双嘧达莫缓释片隔离层包衣片芯；将阿司匹林粉碎过40目筛、L-酒石酸粉碎过70目筛，预胶化淀粉、喷雾干燥乳糖分别过10目筛、硬脂酸过30目筛，备用；按处方量称取阿司匹林与L-酒石酸混合，再加入预胶化淀粉混合，然后加入喷雾干燥乳糖混合，再 加入微晶纤维素PH101混合，最后加入硬脂酸，混合均匀，作为阿司匹林总混颗粒；以双嘧达莫缓释片隔离层包衣片芯作为内层、阿司匹林总混颗粒作为外层，采用Φ＝12mm浅凹冲头压制包芯双层素片；欧巴代295K 620010Yellow保护层包衣增重至3％，即得。
实施例3：阿司匹林双嘧达莫缓释片
双嘧达莫缓释片隔离层包衣片芯：
隔离层包衣：
欧巴代80W 620004Yellow 4kg
30％乙醇溶液 35kg
阿司匹林总混颗粒：
保护层包衣：
欧巴代295K 620010Yellow 6kg
60％乙醇溶液 100kg
按处方量称取双嘧达莫、羟丙甲纤维素K4M、乳糖，依次置湿法制粒机中，采用40％乙醇制软材，10目筛制粒，物料温度不超过35℃，干燥至LOD≤3.0％，20目筛整粒；外加硬脂酸，混合均匀；采用Φ＝9.5mm浅凹冲头压片；欧巴代80W 620004Yellow隔离层包衣增重至4％，作为双嘧达莫缓释片隔离层包衣片芯；将阿司匹林粉碎过20目筛、L-酒石酸粉碎过90目筛，预胶化淀粉、喷雾干燥乳糖分别过20目筛、硬脂酸过10目筛，备用；按处方量称取阿司匹林与L-酒石酸混合，再加入预胶化淀粉混合，然后加入喷雾干燥乳糖混合，再加入微晶纤维素PH101混合，最后加入硬脂酸，混合均匀，作为阿司匹林总混颗粒；以双嘧达莫缓释片隔离层包衣片芯作为内层、阿司匹林总混颗粒作为外层，采用Φ＝12mm浅凹冲头压制包芯双层素片；欧巴代295K 620010Yellow保护层包衣增重至2％，即得。
Claims (15)
1.一种治疗心血管疾病的缓释片，其特征在于该缓释片由双嘧达莫缓释片作为片芯、隔离层包衣、阿司匹林总混颗粒、保护层包衣组成，
其中双嘧达莫缓释片由如下原辅料制成：
其中隔离层包衣由如下原辅料制成：
包衣剂 1-10重量份
乙醇溶液 10-60重量份
其中阿司匹林总混颗粒由如下原辅料制成：
其中保护层包衣由如下原辅料制成：
包衣剂 4-20重量份
乙醇溶液 50-300重量份。
2.如权利要求1所述的缓释片，其特征在于其中双嘧达莫缓释片原辅料中所述缓释材料选自羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素钠、果胶、卡波姆和脱乙酰壳多糖中的一种或多种，所述填充剂选自乳糖、淀粉、蔗糖、糊精、甘露醇、微晶纤维素中的一种或多种，所述乙醇溶液优选20％-40％乙醇溶液；所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、月桂醇硫酸钠、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的缓释片，其特征在于其中隔离层包衣中所述包衣剂选自欧巴代中的一种或多种，所述乙醇溶液优选10％-30％乙醇溶液。
4.如权利要求1所述的缓释片，其特征在于其中阿司匹林总混颗粒原辅料中所述的酸度调节剂选自酒石酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、己二酸和富马酸中的一种或多种，所述的崩解剂选自预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠的一种或多种，所述填充剂选自乳糖、淀粉、蔗糖、糊精、甘露醇、微晶纤维素中的一种或多种，所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸镁、月桂醇硫酸钠、聚乙二醇6000、聚乙二醇4000中的一种或多种。
5.如权利要求1所述的缓释片，其特征在于其中保护层包衣材料中所述包衣剂选自欧巴代中的一种或多种，所述乙醇溶液优选60％-95％的乙醇溶液。
6.如权利要求1-5任一所述的缓释片，其特征在于：
其中双嘧达莫缓释片由如下原辅料制成：
其中隔离层包衣由如下原辅料制成：
欧巴代80W 620004Yellow 2-4重量份
10％-30％乙醇溶液 20-35重量份
其中阿司匹林总混颗粒由如下原辅料制成：
其中保护层包衣由如下原辅料制成：
欧巴代295K 620010Yellow 6-10重量份
60％-95％乙醇溶液 100-150重量份。
7.如权利要求1-6任一所述的缓释片，其特征在于：
其中双嘧达莫缓释片由如下原辅料制成：
其中隔离层包衣由如下原辅料制成：
欧巴代80W 620004Yellow 3重量份
20％乙醇溶液 28重量份
其中阿司匹林总混颗粒由如下原辅料制成：
其中保护层包衣由如下原辅料制成：
欧巴代295K 620010Yellow 8重量份
80％乙醇溶液 126重量份。
8.如权利要求1-6任一所述的缓释片，其特征在于：
其中双嘧达莫缓释片由如下原辅料制成：
其中隔离层包衣由如下原辅料制成：
欧巴代80W 620004Yellow 2重量份
10％乙醇溶液 20重量份
其中阿司匹林总混颗粒由如下原辅料制成：
其中保护层包衣由如下原辅料制成：
欧巴代295K 620010Yellow 10重量份
95％乙醇溶液 150重量份。
9.如权利要求1-6任一所述的缓释片，其特征在于：
其中双嘧达莫缓释片由如下原辅料制成：
其中隔离层包衣由如下原辅料制成：
欧巴代80W 620004Yellow 4重量份
30％乙醇溶液 35重量份
其中阿司匹林总混颗粒由如下原辅料制成：
其中保护层包衣由如下原辅料制成：
欧巴代295K 620010Yellow 6重量份
60％乙醇溶液 100重量份。
10.如权利要求1-9任一所述的缓释片，其特征在于该缓释片由如下方法制备：
(1)双嘧达莫缓释片隔离层包衣片芯的制备：
按处方量称取双嘧达莫、缓释材料、填充剂，置于湿法制粒机中，采用乙醇溶液制软材，制粒，干燥，整粒，外加润滑剂，混合均匀，压片；隔离层包衣增重，作为双嘧达莫缓释片隔离层包衣片芯；
(2)阿司匹林总混颗粒的制备
将阿司匹林与L-酒石酸分别粉碎过筛，预胶化淀粉、喷雾干燥乳糖、硬脂酸分别过筛备用；按处方量称取阿司匹林与L-酒石酸混合，再加入预胶化淀粉混合，然后按处方量称取喷雾干燥乳糖混合，再加入微晶纤维素PH101混合，最后加入硬脂酸，混合均匀，作为阿司匹林总混颗粒；
(3)阿司匹林双嘧达莫缓释片包芯片的制备
以双嘧达莫缓释片隔离层包衣片芯作为内层、阿司匹林总混颗粒作为外层，包芯压片机压制双层包芯素片；
(4)保护层包衣增重，即得。
11.如权利要求10所述的缓释片，其特征在于该缓释片由如下方法制备：
(1)双嘧达莫缓释片隔离层包衣片芯的制备：
按处方量称取双嘧达莫、羟丙甲纤维素K4M、乳糖，依次置湿法制粒机中，采用20-40％乙醇制软材，10-30目筛制粒，物料温度不超过35℃-60℃，干燥至LOD≤3.5％，10-20目筛整粒；外加硬脂酸，混合均匀；采用Φ＝9.5mm浅凹冲头压片；欧巴代80W 620004Yellow隔离层包衣增重至1％-5％，作为双嘧达莫缓释片隔离层包衣片芯；
(2)阿司匹林总混颗粒的制备
将阿司匹林粉碎过20-40目筛、L-酒石酸粉碎过70-90目筛，预胶化淀粉、喷雾干燥乳糖分别过10-30目筛、硬脂酸过10-30目筛，备用；按处方量称取阿司匹林与L-酒石酸混合，再加入预胶化淀粉混合，然后加入喷雾干燥乳糖混合，再加入微晶纤维素PH101混合，最后加入硬脂酸，混合均匀，作为阿司匹林总混颗粒；
(3)阿司匹林双嘧达莫缓释包芯片的制备
以双嘧达莫缓释片隔离层包衣片芯作为内层、阿司匹林总混颗粒作为外层，采用Φ＝12mm浅凹冲头压制包芯双层素片；
(4)欧巴代295K 620010Yellow保护层包衣增重至1％-5％，即得。
12.如权利要求10或11所述的缓释片，其特征在于该缓释片由如下方法制备：
(1)双嘧达莫缓释片隔离层包衣片芯的制备：
按处方量称取双嘧达莫、羟丙甲纤维素K4M、乳糖，依次置湿法制粒机中，采用30％乙醇制软材，18目筛制粒，物料温度不超过45℃干燥至LOD≤2.0％，10目筛整粒；外加硬脂酸，混合均匀；采用Φ＝9.5mm浅凹冲头压片；欧巴代80W 620004Yellow隔离层包衣增重至3％，作为双嘧达莫缓释片隔离层包衣片芯；
(2)阿司匹林总混颗粒的制备
将阿司匹林粉碎过30目筛、L-酒石酸粉碎过80目筛，预胶化淀粉、喷雾干燥乳糖分别过18目筛、硬脂酸过20目筛，备用；按处方量称取阿司匹林与L-酒石酸混合，再加入预胶化淀粉混合，然后加入喷雾干燥乳糖混合，再加入微晶纤维素PH101混合，最后加入硬脂酸，混合均匀，作为阿司匹林总混颗粒；
(3)阿司匹林双嘧达莫缓释包芯片的制备
以双嘧达莫缓释片隔离层包衣片芯作为内层、阿司匹林总混颗粒作为外层，采用Φ＝12mm浅凹冲头压制包芯双层素片；
(4)欧巴代295K 620010Yellow保护层包衣增重至3％，即得。
13.如权利要求1-12任一所述的缓释片的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
(1)双嘧达莫缓释片隔离层包衣片芯的制备：
按处方量称取双嘧达莫、缓释材料、填充剂，置于湿法制粒机中，采用乙醇溶液制软材，制粒，干燥，整粒，外加润滑剂，混合均匀，压片；隔离层包衣增重，作为双嘧达莫缓释片隔离层包衣片芯；
(2)阿司匹林总混颗粒的制备
将阿司匹林与L-酒石酸分别粉碎过筛，预胶化淀粉、喷雾干燥乳糖、硬脂酸分别过筛备用；按处方量称取阿司匹林与L-酒石酸混合，再加入预胶化淀粉混合，然后按处方量称取喷雾干燥乳糖混合，再加入微晶纤维素PH101混合，最后加入硬脂酸，混合均匀，作为阿司匹林总混颗粒；
(3)阿司匹林双嘧达莫缓释包芯片的制备
以双嘧达莫缓释片隔离层包衣片芯作为内层、阿司匹林总混颗粒作为外层，包芯压片机压制双层包芯素片；
(4)保护层包衣增重，即得。
14.如权利要求13所述的缓释片的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
(1)双嘧达莫缓释片隔离层包衣片芯的制备：
按处方量称取双嘧达莫、羟丙甲纤维素K4M、乳糖，依次置湿法制粒机中，采用20-40％乙醇制软材，10-30目筛制粒，物料温度不超过35℃-60℃，干燥至LOD壬3.5％，10-20目筛整粒；外加硬脂酸，混合均匀；采用Φ＝9.5mm浅凹冲头压片；欧巴代80W 620004Yellow隔离层包衣增重至1％-5％，作为双嘧达莫缓释片隔离层包衣片芯；
(2)阿司匹林总混颗粒的制备
将阿司匹林粉碎过20-40目筛、L-酒石酸粉碎过70-90目筛，预胶化淀粉、喷雾干燥乳糖分别过10-30目筛、硬脂酸过10-30目筛，备用；按处方量称取阿司匹林与L-酒石酸混合，再加入预胶化淀粉混合，然后加入喷雾干燥乳糖混合，再加入微晶纤维素PH101混合，最后加入硬脂酸，混合均匀，作为阿司匹林总混颗粒；
(3)阿司匹林双嘧达莫缓释包芯片的制备
以双嘧达莫缓释片隔离层包衣片芯作为内层、阿司匹林总混颗粒作为外层，采用Φ＝12mm浅凹冲头压制包芯双层素片；
(4)欧巴代295K 620010Yellow保护层包衣增重至1％-5％，即得。
15.如权利要求13或14所述的缓释片的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
(1)双嘧达莫缓释片隔离层包衣片芯的制备：
按处方量称取双嘧达莫、羟丙甲纤维素K4M、乳糖，依次置湿法制粒机中，采用30％乙醇制软材，18目筛制粒，物料温度不超过45℃干燥至LOD≤2.0％，10目筛整粒；外加硬脂酸，混合均匀；采用Φ＝9.5mm浅凹冲头压片；欧巴代80W 620004Yellow隔离层包衣增重至3％，作为双嘧达莫缓释片隔离层包衣片芯；
(2)阿司匹林总混颗粒的制备
将阿司匹林粉碎过30目筛、L-酒石酸粉碎过80目筛，预胶化淀粉、喷雾干燥乳糖分别过18目筛、硬脂酸过20目筛，备用；按处方量称取阿司匹林与L-酒石酸混合，再加入预胶化淀粉混合，然后加入喷雾干燥乳糖混合，再加入微晶纤维素PH101混合，最后加入硬脂酸，混合均匀，作为阿司匹林总混颗粒；
(3)阿司匹林双嘧达莫缓释包芯片的制备
以双嘧达莫缓释片隔离层包衣片芯作为内层、阿司匹林总混颗粒作为外层，采用Φ＝12mm浅凹冲头压制包芯双层素片；
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| CN2798942Y (zh) * | 2005-06-14 | 2006-07-26 | 合肥天元医药研究所 | 阿司匹林双嘧达莫缓释片 |
| EP2248523A1 (en) * | 2009-05-06 | 2010-11-10 | Universität zu Köln | Compounds for use in the treatment of clinical conditions resulting from a deficit of endothelial progenitor cells |
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