CN103889472A - 用于血管内装置的受控密封的构件 - Google Patents

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Abstract

已开发出用于腔内装置的可扩展密封构件以实现受控激活。所述装置具有以下益处：低轮廓机构(对于自我扩展与球囊扩展两种假体)，有节制地非自由式地释放材料，主动适形于“渗漏部位”以便在不破坏假体的物理和功能完整性的情况下填充渗漏区域，以及按需的受控激活，所述受控激活可能不是压力激活。

Description

用于血管内装置的受控密封的构件
相关申请的交叉引用
本申请要求2011年9月9日提交的U.S.S.N.61／532,814、2012年5月21日提交的U.S.S.N.13／476,695以及2012年8月28日提交的U.S.S.N.13／596,894的优先权的权益，所有所述申请的全文都通过引用结合在本文中。
技术领域
本发明总体而言是针对腔内装置和相关系统和方法，且具体而言是针对可控地致动用于将腔内假体密封到血管壁的构件的方法和装置。
背景技术
动脉瘤是一种由疾病或血管壁弱化所引起的血管局部充血式扩张。动脉瘤影响血管引导流体的能力，且如果不加以治疗那么可能会威胁到生命。动脉瘤最常发生在大脑基底部的动脉和主动脉中。随着动脉瘤的尺寸增加，破裂的风险会增加，由此会导致重度出血或其它并发症，包括猝死。动脉瘤通常通过以手术方式去除一部分或所有动脉瘤以及将置换假体部分植入到体腔中来进行治疗。然而，这类程序可能需要大型手术和较长的恢复时间。患者在所述程序之后通常仍要住院若干天，且可能需要若干个月的恢复时间。此外，与这类大手术相关的发病率和死亡率可能显著地高。
治疗动脉瘤的另一种方法涉及在受影响部位遥控展开血管内移植组合件。此类程序通常需要使血管内移植组合件在血管内递送到动脉瘤部位。接着使移植物原位扩展或展开且将移植物的末端锚定到动脉瘤每一侧的体腔。通过这种方式，移植物有效地将动脉瘤囊排除在循环之外。
然而，对于许多常规血管内移植组合件所担心的一个问题是这类结构的长期耐久性。随着时间推移，移植物会变得与体腔的内表面分离，从而导致血管壁与移植物之间的血液分流。如本文所用，内漏定义为在腔内移植物的管腔外但在通过装置治疗的动脉瘤囊或相邻血管区段内持续的血液或其它流体流动。当内漏发生时，会导致动脉瘤囊不断加压且可能导致破裂的风险增加。
除内漏之外，对于许多常规血管内移植组合件所担心的另一个问题是后续的装置移动和／或脱出。举例来说，在外科医生找到移植物的最佳位置之后，必须将装置固定到体腔的壁上且在移植物的每一端完全密封以防止内漏且达到将防止后续装置移动和／或脱出的固定度。
主动脉狭窄(又称为主动脉瓣狭窄)的特征在于主动脉瓣异常变窄。变窄会阻止瓣膜完全打开，从而阻碍血液从心脏流进主动脉。因而，左心室必须更加努力地工作以维持足够的血液流过身体。如果不加以治疗，那么主动脉狭窄会导致威胁到生命的问题，包括心脏衰竭、心律不齐、心跳骤停以及胸痛。主动脉狭窄通常归因于正常三叶瓣与年龄相关的进行性钙化，但其它诱病病状包括先天性心脏缺陷、先天性二叶式主动脉瓣钙化以及急性风湿热。
在过去五十年里，使用心肺转流术、胸骨切开术(或微创胸骨切开术)、主动脉横断钳闭术以及心脏停跳进行主动脉瓣置换的开心手术代表了针对患有有症状的重度主动脉狭窄的患者的首选治疗和护理标准(博诺(Bonow)等人，循环(Circulation)，114：e84-231(2006)，比达尔(Kvidal)等人，美国心脏病学会杂志以Am.Coll.Cardiol)，35：747-56(2000)，奥托(Otto)，心脏(Heart)，84：211-8(2000)，施瓦兹(Schwarz)等人，循环，66：1105-10(1982))。然而，仍存在一大群受重度主动脉狭窄影响的患者并不是开心瓣膜置换手术的候选者，因为认为他们对于这样的一个侵袭性程序来说年纪太大(九十多岁、一百岁)，或因为他们还受其它共存病状的影响，这些病状增加了他们的手术风险(伦格(1ung)等人，欧洲心脏杂志(Eur Heart J.)26：2714-20(2005))。对于这些处于高手术风险的患者，侵袭性较小的治疗是必要的。
经导管主动脉瓣植入(TAV)是一种通过导管插入生物假体瓣膜且植入到患病的原有主动脉瓣内的程序。最常见的植入途径包括经心尖路径(TA)和经股动脉路径(TF)，但还正在研究经锁骨下动脉和经主动脉途径(费拉里(Ferrari)等人，瑞士医学周刊(Swiss Med Wkly)，140：w13127(2010)。这些经皮途径依赖于针导管进入血管，之后通过针的管腔引入导丝。正是通过这个导线可以将其它导管置入血管中，且进行假体的植入。
从2002年首次进行所述程序以来，所述程序在全世界范围内对于治疗高手术风险的患者的重度主动脉狭窄的使用迅速增长，且越来越多地支持采用此疗法作为对不处于高手术风险的患者的护理标准。临床研究已展示在用TAV治疗的患者中一年时由任何原因导致的死亡率是约25％(格鲁布(Grube)等人，循环心血管介入(Circ.Cardiovasc.Interv.)1：167-175(2008)，希尔伯特(Himbert)等人，美国心脏病学会杂志，54：303-311(2009)，韦勃(Webb)等人，循环，119：3009-3016(2009)，劳德斯-卡博(Rodes-Cabau)等人，美国心脏病学会杂志，55：1080-1090(2010)，且当比较1年时由任何原因导致的死亡率时，两项平行的前瞻性、多中心、随机、有效治疗对照的临床试验的结果展示TAV优于标准治疗(TAV组中为30.7％，与标准治疗组中的50.7％相比)(利昂(Leon)等人，新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med.)，363：1597-1607(2010))。
在外科主动脉瓣置换术中瓣周漏极其罕见，仅在1.5％到2％的病例中见到。但在2011年欧洲经皮心血管介入治疗大会(Euro PCR2011)上据专家观察，在经导管主动脉瓣植入(TAV)中轻度瓣周漏相对常见，且新的数据表明较重度的瓣围主动脉回流(AR)是假体瓣膜功能障碍的一个关键原因。根据简马尔特医生(Dr.Jan-MalteSinning)(德国波恩大学医院(Universitatsklinikum，Bonn，Germany))，中度到重度假体周围主动脉回流发生在约15％的TAV治疗患者(从12个国际登记处得到的数字)。在他的中心用TAV治疗的连续127名患者中，21名发生中度瓣周AR后程序，且这伴随着相比于无AR或轻度AR的患者显著较高的30天和一年死亡率的比率，以及急性肾脏损伤。瓣周AR的预测因子包括低基线左心室射血分数(LVEF)和环或装置的尺寸不适当。高木健介医生(Dr.Kensuke Takagi)(意大利米兰圣拉斐尔医院(SanRaffaele Hospital，Milan，Italy)报导在他的中心连续79名用CoreValve(美敦力(Medtronic))治疗的患者中32名患者发生2+到4+级AR。在多变量分析中，瓣膜-环配合不当，尤其在较大主动脉环中的瓣膜-环配合不当是发生较重度瓣周AR的一个重要的预测因子；甚至更强的预测因子是瓣膜的植入较低，这会使风险增加三倍以上。且据高木说到尽管后扩张可以帮助治疗瓣周AR，但这种情况仅在开始时瓣膜正确安置的患者中合适。参见莱昂MB(Leon MB)、皮亚扎N(Piazza N)、尼科尔斯基E(Nikolsky E)等人，经导管主动脉瓣植入临床试验的标准化端点定义.美国心脏病学会杂志(JAm Coll Cardiol)2011；57：253-269；欧洲心脏杂志2011；32：205-217
用经导管心脏瓣膜来解决渗漏提供的较大可能是使市场增长到低风险患者部分。低风险市场部分中的市场机会是高风险部分中市场机会大小的两倍，且因此需要TAV装置具有提供优良的长期血液动力学效能以便医师优先于手术主动脉瓣置换(SAVR)推荐TAV的技术。
在美国超过3百万人患有中度或重度二尖瓣回流(MR)，每年诊断出超过250,000名新患者。在84％的患有充血性心脏衰竭的患者中可发现功能性MR，且其中的65％中回流程度是中度或重度。功能性二尖瓣回流的长期预后相关性已展示心脏衰竭或死亡的风险显著增加，这与回流的严重程度直接相关。相比于轻度回流，中度到重度回流伴随着2.7倍的死亡风险和3.2倍的心脏衰竭风险，且因此健康护理成本显著较高。
二尖瓣回流的治疗取决于病征和症状的严重程度和进展。如果不加以制止，那么二尖瓣回流会导致心脏扩大、心脏衰竭以及二尖瓣回流的严重程度进一步发展。对于轻度病例，药物治疗可能足够。对于较重度的病例，可能需要心脏手术来修复或置换瓣膜。这些开胸／开心程序带有重大风险，尤其是对于上了年纪的患者和患有重度并发症的患者。尽管若干公司正试图开发侵袭性较小的方法来修复二尖瓣，但由于疾病的异质性它们的解剖学适用性有限，且迄今为止很难展示与手术方法等同的功效。较小侵袭性的心脏瓣膜置换的创新方法是一种有前景的替代方法且经导管二尖瓣植入(TMVI)装置正在开发当中。瓣周漏(PVL)可能是这些装置的一个主要问题，且比在TAV装置情况下的PVL更为严重。这种情况一部分是由于在二尖瓣置换部位观察到较小程度的钙化，从而需要装置具有较大的保持力。
TAV和TMVI装置还可以分别用于治疗主动脉瓣闭锁不全(或主动脉回流)和二尖瓣狭窄的疾病状态，这些疾病状态相比于前述瓣膜疾病状态不太普遍，但具有类似或更坏的临床预后／严重程度。还可以将它们植入到已经通过外科手术植入的正在衰败的生物假体内，被称为瓣中瓣程序。
已开发出一种治疗这些病状的改良装置，包括在放置部位密封所述装置的构件，所述密封是使用当所述构件原位扩展时通过压力激活的密封环来实现。当装置扩展时，可膨胀材料被释放到密封构件中，由此使密封构件扩展且适形于血管壁，从而保证它处于适当位置。参见安迪鲁科技私人有限公司(Endoluminal Sciences Pty Ltd)的W02010／083558。这些密封件的机械约束极难实现-需要原位快速激活、足以紧固但不会使植入的假体变形或移位的压力、生物相容性以及原位长期保持强度和可挠性。
因此，本发明的一个目的是提供用于原位密封血管内装置(如支架和主动脉瓣)的经改良的医师可控构件。
本发明的另一个目的是提供用于使密封构件主动适形于血管解剖学构造的构件，如果在植入之后发生任何重塑便会将任何所产生的渗漏密封。
本发明的另一个目的是尤其在原有瓣膜缺乏足够钙化的个体和具有主动脉瓣闭锁不全作为患病状态的个体中提供用于支撑TAV装置的固定、锚定或停放平台的密封构件。
本发明的另一个目的是提供具有适当化学和物理特性的可扩展材料(如水凝胶)以将腔内装置永久密封于血管壁上。
发明内容
已开发出用于腔内装置的可扩展密封构件以实现受控激活。这些构件包括用于在将要紧固装置的部位受控激活的构件，且由此避免可能造成错放或所述部位渗漏的过早激活。至少部分放置在腔内假体与人体管腔壁之间的密封构件具有第一相对缩减的径向配置和第二相对增加的径向配置，所述密封构件借助于线或其它类似构件、通过植入部位的扩展压力或简单地借助于装置的扩展来激活，例如通过使含有如水凝胶、发泡体或海绵的可膨胀材料的囊破裂将所述可膨胀材料释放到密封构件中，接着可膨胀材料在所述部位与流体接触时发生膨胀使密封构件扩展以与管腔壁紧固接触。使用半渗透膜来防止水凝胶材料漏出密封件，但允许流体接近水凝胶。在优选实施例中，将可膨胀材料喷雾干燥到密封件的内部，任选地通过共价交联以化学方式系拴到材料上。这种材料通常具有在五到70微米范围内、最优选地是35微米的渗透性以允许流体快速接近水凝胶。密封构件尤其有利是因为其因应需要扩展到一定部位以消除所有假体-环不交合。这些装置的一个主要优点是密封构件的轮廓很少甚至无增长，因为其直到密封构件被激活仍保持扁平／在装置内部或在装置上。
包括用于受控激活的密封构件的例示性腔内装置包括支架、用于动脉瘤治疗的支架移植物和经皮植入的主动脉瓣(TAV)或二尖瓣、三尖瓣或肺动脉瓣。在所有实施例中，密封构件经过配置以维持与无密封构件的装置相同的低轮廓。在一个较佳实施例中，密封构件被安置在假体植入物的后面，且在放置／展开或密封时发生扩展或向上牵拉到与植入物相邻的位置。这是通过以下来实现的：在放置时使用缝合线或弹性构件将密封件向上且环绕植入物牵拉、具有环绕植入物向上扩展的密封件、和／或使密封件卷曲以使得在植入物从导引鞘中出来时密封件环绕植入物向上移动。这对于在传输期间已有损伤血管壁风险的大直径植入物(如主动脉瓣)极其重要。在另一个实施例中，将密封件环绕TAV的构架放置，以使得其在植入TAV时与构架一起扩展。在这一实施例的一个变化形式中，将密封件放置在TAV与构架之间，且在植入时扩展穿过构架部分以确保密封。
在所有实施例中，绝对关键的是水凝胶／可扩展材料在足够低的压力下操作以便不会推动支架远离壁或更改装置配置。这些材料必须快速扩展(小于十分钟、更优选地小于五分钟达到完全膨胀)，扩展到较大的体积(从两到100倍、更优选地从50到90倍、最优选地六十倍)且即使在植入血管结构或心脏的应力下，仍长时间保持所希望的机械和生理化学特性。如实例所展示，已开发出具有所希望的机械和可膨胀特性的凝胶。
在又一个实施例中，一个机构能够展开并取回系统。这从使用容易度和放置精确度的观点来看尤其重要。这一特征使得医师在第一次尝试安置不当的情况下能够在体内改变／更改装置的放置。此外，如果在手术期间发生一些并发症，那么医师可以从患者中完整地取回装置(甚至在“可扩展材料”已完全扩展之后)。
这些装置具有提供极佳密封以及低轮廓、受控或有节制的释放、以及主动适形于渗漏部位以消除假体-环不交合的优点。如果随着时间推移发生会导致渗漏的血管重塑，那么密封件也将发生重塑从而防止出现渗漏。对于处于高渗漏风险的装置，折叠或手风琴样的设计提供更好的覆盖且防止密封填充剂分布不均匀。
附图说明
图1A、1B以及1C是经导管主动脉瓣(TAV)(图1A)、受控的可激活密封件(图1B)12和环绕TAV放置的密封件(图1C)的透视图。
图2A、2B以及2C是以套叠方式朝向TAV的流入侧卷曲的图1C的TAV的透视图(图2A)，其中TAV和具有支架的呈扩展状态的密封件与TAV的底部对准，激活线被激活以使密封件暴露于流体(图2B)且在展开后，密封件通过密封件内水凝胶在接触血液时膨胀而扩展。
图3是密封件的透视横截面图，其展示内膜和外膜、内膜内的水凝胶以及破裂／激活部位。
图4A、4B以及4C是密封件破裂和扩展之前(图4A)、由线施加压力以使膨胀材料容器破裂期间且在密封件部分扩展的情况下(图4B)、以及膨胀材料容器破裂之后且在完全扩展的情况下(图4C)密封件的透视图。
图5A-5E是描绘用“激活线”卷曲和装载装置的“方法”的方法透视图。在卷曲／装载过程中必须使“激活线”的长度缩短以使得可以在装置展开／放置期间触发“激活或破裂”。在卷曲／装载之前，“激活线”足够长以使得“激活机构”不会激活，且在储存期间水凝胶可以保持完全密封／未激活。
图6A-6B是放置在TAV装置内部的密封件的透视图。图6C-6D是放置在TAV装置外部的密封件的透视图。图6E展示放置在装置内部的密封件，使得外部不可渗透膜被模塑到支架骨架且从里面突出，与支架图案对准，同时内部可渗透膜保持与装置的内圆周邻接。水凝胶扩展且导致球囊鼓出。
图7A-7D是在如戊二醛的保护溶液中储存期间保护可植入装置的不可渗透密封系统的透视图，密封件处于适当的位置(图7A)；外密封件正被去除(图7B)；外密封件已被去除且内密封件正被去除(图7C、7D)。
图8是图7A-7D的外密封件和内密封件的横截面图。
图9A-9D是放置具有和不具有所披露的密封构件的萨佩恩(Sapien)瓣膜的示意图。当萨佩恩瓣膜被过低地放置到左心室流出道(LVOT)中从而导致移植物边缘不完全抵靠血管结构(图9A)时，可能从边缘上方和环绕装置的间隙／区域，通过支架的开孔发生瓣周漏(图9B)。具有密封构件的萨佩恩瓣膜即使在被过低地放置到LVOT中时仍会均匀地密封瓣膜使其抵靠LVOT的内壁(图9C)。图9D展示当密封件处于适当的位置时如何不发生瓣周漏，从而防止“渗漏”的血液返回到左心室中。
图10A展示正确放置的圣犹达医疗(SJM)／美敦力(Medtronic)TAV装置。图10B描绘不正确放置的圣犹达医疗／美敦力TAV装置，导致瓣周(PV)漏。图10C展示不正确放置的具有密封构件的圣犹达医疗／美敦力TAV装置如何防止血管周渗漏。
图11A和11B是用于自我扩展式TAV假体的自我对准式支撑元件设计的透视图，其使得系统能够在不使用“激活缝合线”的情况下展开并取回。
图12A-12F是自我对准式支撑物展开时的透视图，其展示自我对准式支撑元件如何首先从导管中展开以对准导管随后假体框架离开且向外延伸且越过支撑元件以安置假体。
图13A-13E是在放置时使用密封支撑元件安置密封件来展开TAV的照片。
图14A和14B是多种配制品在5min(图14A)和60min(图14B)时的膨胀百分比的图表。
图15A-15B展示由于装置位置不当(inapposifiion)引起的瓣周漏部位的体外模型(图15A)和在不干扰装置的基底几何形状的情况下用密封囊密封的渗漏部位(图15B)。密封件的适形仅在存在渗漏部位的位置处主动发生。密封件不会减小装置的中心孔口面积因而不会对血流有任何不利影响。从心脏到主动脉的角度来看；图2A-2C的装置。
具体实施方式
I.定义
“水凝胶”是指当有机聚合物(天然或合成)通过共价、离子或氢键交联产生截留水分子以形成凝胶的三维开放晶格式结构时所形成的物质。
“生物相容”总体上是指对于接受者总体上无毒且不会对个体产生任何明显副作用的材料和其任何代谢物或降解产物。
“生物可降解”总体上是指在生理条件下将通过水解或酶作用降解或侵蚀成为能够被个体代谢、清除或排出的较小单元或化学物质的材料。降解时间与材料组成和形态有关。
如本文所用，“迅速”扩展是指在激活或暴露于流体之后的十分钟内、更优选地在不到五分钟内达到所希望的尺寸的材料。
II.腔内装置密封
A.腔内装置
腔内假体和密封装置以第一未展开且缩减的轮廓配置前进通过体腔。当安置在原位时，密封装置从其缩减的径向轮廓配置扩展成具有增加的径向轮廓的第二配置。在原位且呈其第二配置的密封装置被配置成安置在假体与体腔壁之间。在一个实施例中，当腔内假体位于体腔中的所希望的位置时，其通常从导引导管展开，于是其可以通过多种机制变成扩展的径向配置。在一些实施例中，假体可以是可弹开的。或者，可以在假体的管腔内使球囊或可扩展元件扩张以使其在血管内变成扩展的径向配置。这种径向扩展又挤压密封装置使其抵靠人体管腔的壁。密封的一个优点是其仅填充间隙，且不影响假体或植入物的放置和物理与功能的完整性。
在一个实施例中，密封装置被配置成完全密封用于血管内动脉瘤修复(EVAR)的腔内假体的近端、中端和／或远端以防止内漏且防止假体的后续移动和／或脱出。
在另一个实施例中，密封装置被配置成完全密封经导管主动脉瓣。图1A、1B以及1C是经导管主动脉瓣(TAV)10(图1A)、可控的可激活密封件(图1B)12和放置在TAV周围的密封件14(图1C)的透视图。
图2A、2B以及2C是以套叠方式朝向TAV10的流入侧卷曲的图1C的TAV14的透视图(图2A)，其中TAV10和具有支架的呈扩展状态的密封件12与TAV的底部对准，激活线16被激活以使密封件12暴露于流体(图2B)且在展开后，密封件12通过密封件内水凝胶在接触血液时膨胀而扩展。
腔内装置可以经配置以使其独立于腔内假体移动。或者，可以将腔内装置连接到假体以递送到目标部位。可以通过多种手段(包括缝合、卷曲、弹性元件、磁性或粘接连接)将腔内装置连接到假体。
在一个实施例中，将密封构件安置在假体植入物后面，且在密封时扩展且被向上牵拉到与植入物相邻的位置。这是通过以下来实现的：在放置时使用缝合线或弹性构件将密封件向上且环绕植入物牵拉、具有环绕植入物向上扩展的密封件、和／或使密封件卷曲以使得在植入物从导引鞘中出来时密封件环绕植入物向上移动。这对于在传输期间已有损伤血管壁风险的大直径植入物(如主动脉瓣)极其重要。
密封技术的后一实施例的关键特征是其能够保护腔内假体的卷曲轮廓。密封技术为在假体远端或近端卷曲。这一技术的一方面，通过密封件的扩展使密封件与假体对准。另一方面，在通过使用激活元件使假体扩展之前使假体的密封区域与密封件区域对准。在又一个实施例中，在通过使用可以由弹性或非弹性材料制成的激活元件使假体扩展之前使密封件与假体的密封区域对准。
在其它实施例中，将密封件安置在装置构架与装置之间或构架的外部。
在另一个实施例中，腔内装置可以进一步包括一个或一个以上接合元件。所述一个或一个以上接合元件可以包括U形钉、钩子或用于与血管壁接合由此将装置紧固到血管壁的其它构件。
B.密封件
密封件包括经过配置以适形于腔内假体与血管壁之间的不规则性的柔顺性组件。密封件包括具有第一或内表面和第二或外表面的总体上为环状的结构。其含有在放置之后当接触流体时或当激活发泡体时膨胀以使密封件环绕装置扩张且适形的材料。
如图3中所示，密封件12是囊内囊。密封件12视其所用于的装置而定可以设置成各种形状。“D”形是优选实施例，其中平坦部分连接到支撑结构和／或要植入的装置。
密封件可以由可渗透、半渗透或不可渗透材料构成。其可以是生物稳定的或生物可降解的。举例来说，密封件可以由天然或合成聚合物构成，所述聚合物为如聚醚或聚酯聚氨基甲酸酯、聚乙烯醇(PVA)、硅酮、低密度到高密度纤维素，所述密封件具有小、大或相似孔径且具有以下特征：闭孔型或开孔型、柔顺性或半刚性、普通、三聚氰胺或处理后浸渍发泡体。用于密封件的其它材料可以包括聚乙烯醇缩醛海绵、硅酮海绵橡胶、闭孔型硅酮海绵、硅酮发泡体以及氟硅酮海绵。还可以使用用包括以下的血管移植材料的经特别设计的结构：聚四氟乙烯(PTFE)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚醚醚酮(PEEK)、尼龙织纱、聚丙烯(PP)、基于胶原蛋白或蛋白质的基质。此时PEEK是优选材料，因为强度高以使得当TAV装置抵靠尖锐／钙化的结节扩展时将不会出现损伤从而导致破坏，且同时可以使用相对薄的材料片，从而有助于维持较低的轮廓。
密封材料可以单独或与由其它类型的聚合物、钛、手术钢或形状记忆合金制造的网状物组合使用。
在其它实施例中，囊可以经分割成包括一个或一个以上隔室。所述隔室可以是相对密集的。此外，相邻隔室之间的距离可能不同。当支撑元件呈其第二增加径向配置时，这一实施例的被分割的囊可能不会完全环绕腔内假体延伸。在支撑元件包括囊的一个实施例中，囊可能实质上由支撑元件包围。然而，在其它实施例中，囊可能仅部分由支撑元件包封。
囊可以包括内部装有药剂的外壁。所述外壁可以由适当柔顺性和生物相容性材料制成。或者，囊可以包括较具刚性的结构，所述结构具有预先设计的破坏机构以允许从中释放药剂。合适材料的实例包括(但不限于)低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、硅酮或氟硅酮。可以用于构造囊的其它氟聚合物包括：聚四氟乙烯；全氟烷氧基聚合物树脂；氟化乙烯丙烯；聚乙烯四氟乙烯；聚氟乙烯；乙烯氯三氟乙烯；聚偏二氟乙烯；聚氯三氟乙烯；全氟聚醚；氟化乙烯丙烯；四氟乙烯、六氟丙烯以及偏二氟乙烯的三聚物；聚砜；以及聚醚醚酮(PEEK)。还可以包括非聚合物材料，如玻璃、生物玻璃、陶瓷、铂以及钛。可以进一步包括生物基材料，如交联胶原蛋白或海藻酸盐。应了解，上述清单仅作为合适材料的实例提供，且并非详尽清单。所述囊可以由不同于上文所提供的材料或材料的组合构成。
药剂从支撑元件中释放的速率可能不同。在一些实施例中，施加于支撑元件以使囊破裂的压力可以释放一种或一种以上药剂。这一几乎立即释放的速率尤其适用于将粘接剂递送到血管中以将假体固定到血管壁上。然而，其它药剂可以以较慢或至少可变的速率释放。此外，所述药剂可以在主要药剂(例如粘接剂)初始释放之后释放。
举例来说，在支撑元件包括被分割的囊的一个实施例中，要释放的第一药剂可以装在一个或一个以上“立即释放”子隔室中，所述子隔室包括经过配置以在预定初始压力下破裂的外壁。支撑元件可以包括一个或一个以上缓慢释放子隔室，所述子隔室具有经过配置以耐受初始压力，但在经受更大压力时会破裂或者不会破裂而是会经某一段时间降解以释放其中装有的药剂的外壁。
通常，囊经过配置以在预定范围之压力下破裂从而释放一种或一种以上药剂。破裂压力的范围包括在5与250psi之间、5与125psi之间、10与75psi之间或约50psi。
可以使用多种不同的技术或工艺来形成压力激活的囊或隔室。在一个实施例中，例如，形成压力激活的囊的工艺包括在形成期间对囊预先加应力。预先加应力的材料在经受外部压力时将具有有限的拉伸能力，且在达到应力-应变曲线上的临界应力时将破坏。这一方法的第一阶段包括选择与其内含物(例如可以包括粘接材料或多种其它类型的材料的药剂)也相容的生物相容性囊材料。囊材料还应具有适用于将使用囊的特定应用的拉伸强度。
这一方法的下一个阶段包括形成尺寸不足的囊。所述尺寸不足的囊基本上呈被挤压的细长管(例如“香肠”)的形状，其中管的一端被密封(例如通过浸渍、浸渍模制、真空成型吹塑模制等)。所述工艺继续使囊扩展到其最终形状。囊可以例如通过以下来扩展：使用适当工具拉伸(例如热或冷)以便将囊材料预先加应力到一个应力水平内，由此临床相关的球囊扩张压力将超过囊材料的破坏应力。所述方法可以进一步包括对囊填充所希望的内含物，同时囊处于压力下以便以一步实现预先加应力。在囊填充之后，可以将囊密封(例如使用热焊接工艺、激光焊接工艺、溶剂焊接工艺等)。
在另一个实施例中，囊可以通过使用真空形成工艺或其它合适技术形成气枕或气泡包装型囊组合件来形成。这一工艺的下一个阶段包括在囊组合件的底部将膜穿孔且在惰性氛围下使个别囊填充所希望的内含物。在囊填充之后，可以通过在剌穿孔上施加另一片膜且局部施加热和／或溶剂将刺穿孔再密封。可以使用其它方法来密封剌穿孔。在若干实施例中，囊可以经过配置以使得刺穿孔在与囊本身相同的压力下再次破裂，以使得一些药剂(例如囊内的粘接材料)流到腔内假体的相应部分上。
可以在囊内产生一个或一个以上破坏点。这一工艺可以包括产生呈被挤压的细长管形状并且管的一端被密封(例如通过浸渍、浸渍模制、真空成型吹塑模制等)的囊。囊可以由聚合物材料(例如聚乙烯、聚丙烯、聚烯烃、聚四氟乙烯以及硅酮橡胶)或另一种合适材料构成。在沿细长管的一个或一个以上预定位置，所述工艺可以包括产生厚度实质上缩减的区域。这些区域可以例如使用工具(例如，具有刀片的中心销沿囊的长度进行表面处理)；激光烧蚀，产生部分穿透型孔、产生比基材脆弱的轴向粘接接头(例如来自薄片的管)；或其它合适技术形成。所述方法接下来包括在比使变薄或变弱的区域破裂所需的压力低的压力下对囊填充所希望的内含物。在囊填充之后，可以使用上文所述的焊接工艺或其它合适工艺中的一种将囊的开口端密封。
在又一个特定实施例中，可以在囊内产生一个或一个以上应力点。这一方法可以包括形成囊且使用上文所述的技术中的任一种对囊填充所希望的内含物。在囊形成之后且在囊呈未展开配置的情况下，所述工艺可以进一步包括以预定间距和张力将缝合线(例如镍钛诺(nitinol)线)缠绕在囊的周围。在囊从未展开状态变成展开配置且呈现弯曲或圆环形状时，缝合线在预定点将囊压缩。因为这些点处的压力增加，所以囊壁中在这些点产生应力点。
在另一个实施例中，装置可以包括位于支撑元件上的一个或一个以上压力点(如尖峰或其它升高的区域)，由此使得一旦向囊施加预定压力它就被穿透。
形成压力激活的囊或隔室的又一个特定实施例包括产生双壁囊，其中囊的内隔室被密封且与含有粘接剂或其它所希望的药剂的囊的外隔室分离。内隔室可以由顺应性或柔顺性材料构成，且外隔室可以由顺应性实质上较小的材料构成。外隔室可能具有或可能不具有破坏点。内隔室通过单向阀与低顺应性储集器流体连通。储集器被配置成通过以下来加压：将可扩展元件或球囊扩张到高压，从而使阀打开且使内隔室加压并扩展。这一过程又使外隔室(含有粘接剂)加压直至外隔室破裂。这一特定实施例的一个优点是其可以使囊内的压力增加到比另外在单独外部可扩展元件或球囊下可能产生的压力高的值。
在另一个实施例中，囊具有由相对刚性的材料或网状物制成的内隔室和由相对柔顺性的材料制成的外隔室。在这一实施例中，内隔室充当含有药剂的储集器，且被设计成在预定压力下断裂或破裂。外隔室还可以具有允许药剂释放的破坏压力点。内隔室的刚度可以为所囊封的药剂提供长期稳定性和保存期限。可以在局部或远距离地，例如通过直接连接到在递送装置进入部位(例如股动脉)与外部来源连接的囊的管来施加破裂压力。
可扩展囊
在一个实施例中，密封件完全包围囊以使得所述囊“悬”于密封件内。在一个特定实施例中，例如，密封件12可以包括经过配置以防止来自囊106的脱模剂108发生任何栓塞(远端或近端)的多孔材料。密封件可以具有相对多孔到相对无孔的多级相对孔隙度。优选孔隙尺寸是五到七十微米，更优选的是约35微米，以使得流体可以迅速接近可膨胀材料。
在优选实施例中，囊是密封件内的单环形隔室，且完全环绕腔内假体的周边进行延伸。然而，在其它实施例中，囊可以包括一个或一个以上其它隔室或部分，且可能不完全环绕腔内假体进行延伸。此外，囊可能被含在或可能不被含在密封件内，且可以安置在设备上相对于密封件的不同位置。另外，视特定应用、药剂、腔内假体的配置以及许多其它因素而定，囊可以具有多种不同形状和／或尺寸。
可渗透和不可渗透膜
在图3中所示的一个优选实施例中，密封件12包括两个膜，即一个内膜18和一个外膜20。将如发泡体或水凝胶22的可扩展材料放置在内膜18内。内膜18是半渗透的(允许流体进入但不允许截留的水凝胶或发泡体出去)，而外膜20是不可渗透的，任选预定破裂点24处除外。外膜20被设计成对于储存和运输期间以及在任何程序前准备(例如装置的冲洗或洗涤)期间的流体不可渗透以保护聚合物22以免过早膨胀。外膜20还被设计成强韧且抗刺穿以使得其即使在经受高达14atm的压力时仍不会撕裂或被天然钙化的尖锐边缘刺穿或刺破。由此防止内膜18破裂，从而减小可扩展材料或水凝胶22发生栓塞的任何风险。只有当密封件在原位扩展时，破裂点24才允许如血液的流体穿透到可扩展密封件中，从而防止渗漏。
可渗透膜可以由多种聚合物或有机材料制成，包括聚酰亚胺、磷脂双层、薄膜复合膜(TFC或TFM)、纤维素酯膜(CEM)、荷电镶嵌膜(CMM)、双极性膜(BPM)以及阴离子交换膜(AEM)。
允许流体进入但不允许水凝胶漏出的优选孔径范围是五到七十微米、更优选的是约35到七十微米、最优选的是约35微米，以使得流体可以迅速接近可膨胀材料。
可渗透膜可以仅由可渗透材料形成，或可以具有一个或一个以上不可渗透的区域。由此可以用于确保膨胀不会破坏不希望的区域(如在装置内部邻接植入物或假体处或接触装置支撑元件处)中密封件的形状。
在一些实施例中，用等离子体气相沉积、真空沉积、共挤压或压力机层压施加第二不可渗透膜。
可扩展材料
与含水流体接触膨胀的可扩展材料为优选的。最优选地，这些材料扩展两到100倍；更优选地扩展50到90倍，最优选地扩展约60倍。植入部位的血液和／或其它流体可以在密封件破口之后穿透到密封件中，从而使干燥或可扩展材料吸收流体且膨胀或发生反应从而由于形成或释放气体反应产物而扩展。半渗透性内膜18防止可扩展材料22漏出密封件12，但允许流体进入。通过体积扩展，所述材料密封腔内空间。
可以使用具有合适物理和化学特性的任何可扩展材料。在某些实施例中，可扩展材料是水凝胶。其它合适材料包括激活时形成的发泡体和海绵。
选择在室温与37℃-40℃下稳定且可通过一种或一种以上手段(如辐射或蒸汽)灭菌的可扩展材料。海绵或发泡体可以由允许基质发生组织向内生长或内皮化的生物相容材料制成。这种内皮化或组织向内生长可以通过选择适当聚合物材料或通过用合适生长促进因子或蛋白质涂布聚合物骨架来促进。
I.水凝胶
选择在囊完整性被破坏的情况下会提供快速膨胀并且具有生物相容性的水凝胶。可以使用两种或两种以上水凝胶或会发生膨胀的其它材料。
已开发出比现有可扩展凝胶更强韧且更有弹性的可扩展凝胶。这些凝胶在暴露于生理液体不到25、24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5或4分钟内时能够迅速扩展到干燥状态的至少10倍、20倍、25倍、30倍或40倍，且更优选地高达其干燥状态的50倍。这些更强韧的凝胶使用长链交联剂，通常使用具有20个以上碳原子和／或分子量大于400Da、更优选地40个以上碳原子和／或分子量大于800Da的分子合成，其将充当分子加固分子，从而在维持极佳膨胀特性的同时产生更具弹性且更持久的凝胶。还可以调节这些凝胶的膨胀力以发挥比所需更大的径向力，通常大约0.0005N／mm2到0.025N／mm2、优选地0.002N／mm2到0.012N／mm2。
在一些实施例中，这些凝胶在安装到手术装置之前可以喷雾干燥到或共价连接到用于囊封凝胶的基底膜或网状物。凝胶可以通过引入一个或一个以上可以与基底膜或网状物上的一个或一个以上官能团形成共价键的官能团来共价连接。合适官能团包括(但不限于)烯丙基、乙烯基或丙烯酸基团。这些官能团可以直接引入到凝胶和／或膜或网状物上或作为较长／较大化学部分的一部分。如本文所用，“烯丙基”是指具有结构式H2C=CH-CH2R的基团，其中R是与分子的其余部分(即水凝胶和／或基底膜或网状物)的连接点。如本文所用，“丙烯酸基团”是指具有结构H2C=CH-C(=O)-的基团。所述基团的优选IUPAC名称是丙-2-烯酰基，且其还(不怎么正确地)被称为丙烯酰基(acrylyl)或简单地被称为丙烯酰基(acryl)。含有丙烯酰基的化合物可以被称为“丙烯酸系化合物”。如本文所用，“乙烯基”是指含有部分-CH=CH2的基团，它是乙烯(CH2=CH2)的衍生物，其中一个氢原子被某一其它基团或键(如与基底基材或膜的键)置换。乙烯基可以直接引入水凝胶和／或基底膜或网状物上或可以是较长／较大链的一部分。
上文所述的长链亲水性交联剂具有至少两个且优选地两个以上能够参与自由基聚合反应或其它反应(如迈克尔加成(Michael addition))的反应性官能团(例如烯丙基、丙烯酸基团、乙烯基等)，且其中分子的至少一部分连接到基材，从而将凝胶锚定到基材以防止在凝胶破裂的情况下释放较小凝胶粒子。
凝胶与多孔基材的长链交联剂和／或化学连接产生了更能够耐受循环负载的凝胶。这些含有凝胶的密封件可以制成任何形状，包括环形或带形。这些交联剂背后的原理是不同于具有仅有两个可聚合基团的短交联剂，本文所述的交联剂包括具有多个可聚合／反应性基团的长链亲水性聚合物(如PVA、PEG、PVAc、天然多糖(如聚葡萄糖、HA、琼脂糖以及淀粉))。长链交联剂产生较不易于“分段”的水凝胶，这是重要的因为它使小凝胶粒子破裂且栓塞到脑中的任何风险减至最小。长链交联剂还使得水凝胶的完整性增加，使其更柔韧且从而在循环负载下越发地具有弹性，这是水凝胶的长期耐久性的一个重要因素。益处是相比于用如上所述具有20个以下碳原子和／或分子量小于400Da且具有两个可以用于交联的活性基团(例如乙烯基、丙烯酸基团、烯丙基)的短链二价连接基团交联的水凝胶，更为强韧的水凝胶，约0.0005N／mm2到0.025N／mm2，更优选地0.002N／mm2到0.012N／mm2之间。有趣的是，尽管这些凝胶极其牢固，但其同时具有极好的膨胀特征。极其强韧的凝胶不会那么多和／或那么快地膨胀。如本文所用，极其强韧总体上是指具有大于约0.0005N／mm2到0.025N／mm2的强度的水凝胶。所希望的膨胀率是30倍或大于30倍，理想范围是50倍-80倍。膨胀率越大，装置的引入轮廓越小，从而允许治疗更多的进出血管(股动脉、桡动脉等)较小的患者。
这类凝胶的合适组分包括(但不限于)丙烯酸、丙烯酰胺或其它可聚合单体；可以使用交联剂，如聚乙烯醇以及部分水解的聚乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)或多种其它具有反应性侧基(如丙烯酸基团、烯丙基以及乙烯基)的聚合物。另外，可以使用多种天然水胶体，如聚葡萄糖、纤维素、琼脂糖、淀粉、半乳甘露聚糖、果胶、透明质酸等。可以使用如烯丙基缩水甘油基醚、溴丙烯、氯丙烯等试剂将参与自由基聚合反应或加成反应的必需的双键(如含有丙烯酸基团、烯丙基以及乙烯基的那些双键)并入到这些聚合物的主链中。视所采用的化学反应而定，可以使用许多其它试剂将反应性双键并入。
如实例1和2中所述，进行研究以鉴别短时内发生实质性膨胀的水凝胶。影响基于合成单体的聚合和交联的水凝胶膨胀的主要因素是：
(1)单体的类型；
(2)交联剂的类型；
(3)凝胶中单体和交联剂的浓度；以及
(4)单体与交联剂的比率。
迅速膨胀的水凝胶的实例包括(但不限于)丙烯酸聚合物和共聚物，尤其是交联丙烯酸聚合物和共聚物。合适交联剂包括丙烯酰胺、二(乙二醇)二丙烯酸酯、聚(乙二醇)二丙烯酸酯以及具有多个可聚合基团的长链亲水性聚合物，如用烯丙基缩水甘油醚进行衍生的聚乙烯醇(PVA)。可以用以形成合适水凝胶的材料的其它实例包括多糖，如海藻酸盐、聚磷嗪(polyphosphazine)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚(氧化烯)、聚(乙酸乙烯酯)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)以及各自的共聚物和掺合物。参见例如美国专利第5,709,854号、第6，129,761号以及第6,858,229号。
总体而言，这些聚合物至少部分可溶于如水、缓冲盐溶液或酒精水溶液的水溶液中。在一些实施例中，聚合物具有带电的侧基或是其单价离子盐。具有可以与阳离子反应的酸性侧基的聚合物的实例是聚(磷腈)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚(乙酸乙烯酯)以及磺化聚合物(如磺化聚苯乙烯)。还可以使用通过丙烯酸或甲基丙烯酸与乙烯基醚单体或聚合物反应形成的具有酸性侧基的共聚物。酸性基团的实例是羧酸基和磺酸基。
具有可以与阴离子反应的碱性侧基的聚合物的实例是聚(乙烯胺)、聚(乙烯吡啶)、聚(乙烯咪唑)以及一些亚氨基取代的聚磷腈。聚合物的铵或四级盐还可以由主链氮或侧位亚氨基形成。碱性侧基的实例是氨基和亚氨基。
如多糖胶的水溶性胶凝剂、更优选地如海藻酸盐的聚阴离子聚合物可以与聚阳离子聚合物(例如氨基酸聚合物，如聚赖氨酸)交联以形成外壳。参见例如古森(Goosen)等人的美国专利第4,806,355号、第4,689,293号以及第4,673,566号；利姆(Lim)等人的美国专利第4,409,331号、第4,407,957号、第4,391,909号以及第4,352,883号；瑞哈(Rha)等人的美国专利第4,749,620号和第4,744,933号；以及王(Wang)等人的美国专利第5,427,935号。可以用于与形成水凝胶的聚合物(如海藻酸盐)交联的氨基酸聚合物包括阳离子聚(氨基酸)，如聚赖氨酸、聚精氨酸、聚鸟氨酸以及其共聚物和掺合物。
其它例示性多糖包括几丁聚糖、透明质酸(HA)以及硫酸软骨素。海藻酸盐和几丁聚糖在某些溶液条件下形成交联水凝胶，而HA和硫酸软骨素优选地被改质成含有形成水凝胶的可交联基团。海藻酸盐在二价阳离子存在下通过离子交联形成凝胶。尽管可以通过海藻酸盐前体改变(分子量、组成以及大分子单体浓度)在一定程度上控制水凝胶的特性，但海藻酸盐不发生降解，而是在二价阳离子被单价离子置换时发生溶解。另外，海藻酸盐不会促进细胞相互作用。关于与聚赖氨酸交联的海藻酸盐水凝胶的描述参见利姆等人的美国专利第4,391,909号。适于替代聚赖氨酸用作交联剂的其它阳离子聚合物包括聚(β-氨基醇)(PBAA)(马M(Ma M)等人，先进材料(Adv.Mater.)，23：H189-94(2011)。
几丁聚糖由几丁质(一种天然非哺乳动物多糖)部分脱乙酰基化制得，几丁质展示为与哺乳动物多糖很相似，从而对细胞囊封具有吸引力。几丁聚糖主要由溶菌酶通过水解乙酰化残基发生降解。去乙酰化程度越高致使降解时间越长，但由于疏水性增加细胞粘附越好。在稀酸条件(pH<6)下，几丁聚糖带正电荷且具水溶性，而在生理pH值下，几丁聚糖是中性的且具疏水性，从而致使形成固体物理交联的水凝胶。在中性pH值下添加多元醇盐能够使细胞囊封，其中凝胶化变得与温度相关。
几丁聚糖具有许多可以进行改质的氨基和羟基。举例来说，几丁聚糖已通过接枝甲基丙烯酸来进行改质以产生可交联的大分子单体，同时还接枝乳酸以增强其在生理pH值下的水溶性。这种交联几丁聚糖水凝胶在溶菌酶和软骨细胞存在下发生降解。光可聚合的几丁聚糖大分子单体可以通过用光活性叠氮苯甲酸基团改质几丁聚糖来合成。当在不存在任何起始剂的情况下曝露于紫外线时，形成彼此反应或与几丁聚糖上的其它氨基反应以形成偶氮交联的反应性氮烯基团。
透明质酸(HA)是整个身体中许多组织中所存在的在胚胎发育、创口愈合以及血管生成中起重要作用的葡糖胺聚糖。另外，HA与细胞通过细胞表面受体发生相互作用以影响细胞内信号传导路径。汇总起来，这些性质使得HA对于组织工程化骨架具有吸引力。HA可以用如甲基丙烯酸酯和硫醇的可交联部分进行改质以用于细胞囊封。交联的HA凝胶仍易于被透明质酸酶降解，透明质酸酶使HA断裂成不同分子量的寡糖片段。可以将耳软骨细胞囊封于光聚合HA水凝胶中，其中凝胶结构受大分子单体浓度和大分子单体分子量控制。另外，光聚合HA和聚葡萄糖水凝胶维持未分化的人类胚胎干细胞的长期培养。HA水凝胶还通过迈克尔型加成反应机理制造，其中使丙烯酸酯HA与PEG四硫醇反应，或使被硫醇改质的HA与PEG二丙烯酸酯反应。
硫酸软骨素在包括皮肤、软骨、肌腱以及心脏瓣膜在内的许多组织中发现的结构蛋白聚糖中占很大的一个比例，从而使其成为对一系列组织工程应用具有吸引力的生物聚合物。光交联硫酸软骨素水凝胶可以通过用甲基丙烯酸酯基改质硫酸软骨素来制备。水凝胶特性容易受聚合之前甲基丙烯酸酯取代的程度和溶液中的大分子单体浓度的控制。此外，带负电的聚合物使膨胀压力增加，从而使凝胶在牺牲其机械特性的情况下吸入更多水。还可以使用硫酸软骨素和惰性聚合物(如PEG或PVA)的共聚物水凝胶。
生物可降解PEG水凝胶可以由用(甲基)丙烯酸酯官能团封端以使得能够交联的聚(α-羟基酯)-b-聚(乙二醇)-b-(α-羟基酯)的三嵌段共聚物制备。PLA和聚(8-已内酯)(PCL)是产生用于细胞囊封的生物可降解PEG大分子中最常用的聚(α-羟基酯)。降解概况和速率通过可降解嵌段的长度和化学反应进行控制。酯键还可以被血清中所存在的酯酶降解，由此加速降解。生物可降解PEG水凝胶还可以由PEG-双-[丙酸2-丙烯酰基氧基酯]的前体制造。作为线性PEG大分子单体的替代，可以使用聚(丙三醇-丁二酸)-PEG的基于PEG的树状体，其每个PEG分子含有多个反应性乙烯基。这些材料的有吸引力的特征是能够控制支化度，因此影响水凝胶的总体结构特性和其降解。降解将通过树状体主链中存在的酯键发生。
生物相容的形成水凝胶的聚合物可以含有聚磷酸酯或聚磷酸盐，其中磷酯键易于发生水解降解从而导致释放磷酸根。举例来说，可将磷酸酯并入可交联PEG大分子单体(聚(乙二醇)-二-[乙基磷酯酰基(乙二醇)甲基丙烯酸酯](PhosPEG-dMA))的主链中以形成生物可降解水凝胶。添加碱性磷酸酶(一种由骨细胞合成的ECM组分)会加强降解。使降解产物磷酸与培养基中的钙离子反应产生不可溶的磷酸钙，从而诱导水凝胶内的自动钙化。聚(6-氨基乙基丙烯磷酸酯)(一种聚磷酸酯)可以用甲基丙烯酸酯进行改质以产生多乙烯基大分子单体，其中降解速率由聚磷酸酯聚合物的衍生程度进行控制。
聚磷腈是具有由通过单键和双键交替而隔开的氮和磷组成的主链的聚合物。每一个磷原子共价键结到两个侧链。适用于交联的聚磷腈具有大多数具有酸性且能够与二价或三价阳离子形成盐桥的侧链基团。优选的酸性侧基的实例是羧酸基和磺酸基。水解稳定的聚磷腈由具有通过二价或三价阳离子(如Ca2+或Al3+)交联的羧酸侧基的单体形成。可以通过将具有咪唑、氨基酸酯或丙三醇侧基的单体并入来合成通过水解降解的聚合物。生物可侵蚀的聚磷嗪具有至少两个不同类型的侧链，即能够与多价阳离子形成盐桥的酸性侧基和在体内条件下水解的侧基，例如咪唑基、氨基酸酯、丙三醇以及葡糖基。侧链的水解会导致聚合物侵蚀。水解侧链的实例是未被取代的和被取代的咪唑和氨基酸酯，其中所述基团通过氨基键键结到磷原子(两个R基团都以这种方式连接的聚磷腈聚合物被称为聚氨基磷腈)。对于聚咪唑磷腈，聚磷腈主链上的一些“R”基团是通过环氮原子连接到主链中的磷的咪唑环。
在所有实施例中，绝对关键的是水凝胶／可扩展材料在足够低的压力下操作以使得它不会推动支架远离壁或改变装置配置。总之，可扩展材料被含在材料(如半渗透或不可渗透材料)内以使其保留在需要它来密封渗漏的部位。基于激活手段来选择材料。如果所述材料是通过机械剪切力或暴露于发泡剂而扩展，那么这些材料提供在密封件内部，从而允许如激活线的外部激活剂破坏手段以使激活剂与可扩展材料分离。如果所述材料是通过与流体接触而被激活，那么如果在使用之前装置被干燥储存就不需要其它分离手段，因为其将在暴露于体液时就地激活。如果所述材料在使用之前被湿润储存，那么在激活之前需要第二不可渗透膜以保持可扩展材料干燥。这种情况将通常包括破裂部位，所述部位在植入时被打开以允许生物流体通过半渗透材料(即其中半渗透性是指保留可扩展材料但允许流体通过的材料)到达可扩展材料。或者，不可渗透材料可以不包括破裂部位，而只是在装置从储存库移出且用盐水洗涤之后、在载入导管中之前移出，以使得一旦装置展开，液体将就地使得水凝胶膨胀。
不同材料的特性相互补充。举例来说，在瓣膜展开之后的那一瞬间材料快速膨胀以尽可能快地密封瓣周漏是重要的。短期内可以牺牲机械强度以使得能够快速膨胀。然而，从长远来说，最重要的是密封件具有高机械强度。在一些实施例中，水凝胶的机械强度是从约0.0005N／mm2到约0.025N／mm2、优选地是从约0.002N／mm2到约0.012N／mm2。机械强度应高到足以允许膨胀且从而“主动”适形于导致渗漏的间隙，而不是高到足以破坏假体或植入物的物理或功能完整性或推动假体或植入物远离壁。另一个重要的考虑因素是机械强度不应高到对解剖学构造、尤其在负责心脏传导的左束支(LBB)周围施加过度压力。如果施加过度压力，那么可能发生被称为左束支传导阻滞(LBBB)的心脏传导异常。通常，考虑到通过水凝胶膨胀对解剖学构造施加的向外压力小于由假体或植入物施加的压力。
快速膨胀的可降解材料(可以是水凝胶)可以与膨胀较慢但具有较高机械强度的不可降解材料(可以是水凝胶)结合使用。在短期内，能够快速膨胀的可降解材料将快速密封瓣周漏。随着时间推移，这种材料发生降解且将被展示较慢膨胀和较高机械强度的材料置换。最终，密封件将由较慢膨胀的不可降解材料构成。在密封件中还可以使用仅一种材料，但呈两种或两种以上不同形式。举例来说，在密封件中可以使用两种不同晶体尺寸的水凝胶，因为不同粒子尺寸的水凝胶可以展示不同特性。
2.发泡体和海绵
或者，还可以使用植入之前所产生的发泡体作为可膨胀材料以形成密封件。举例来说，可以使如生物相容性聚合物或可交联预聚物的合适基质与一种或一种以上发泡剂掺合。发泡剂包括响应于刺激产生气体的化合物或化合物的混合物。当分散在基质内且暴露于刺激时，发泡剂会放出气体，从而导致基质随着细小气泡分散在基质内而发生扩展。合适发泡剂的实例包括在与生物流体水合时放出气体的化合物，如生理学上可接受的酸(例如柠檬酸或乙酸)与生理学上可接受的基质(例如碳酸氢钠或碳酸钙)的混合物。其它合适发泡剂在所属领域中已知，且包括含有压缩气体的干燥粒子，如含有二氧化碳(参见美国专利第3,012,893号)或其它生理学上可接受的气体(例如氮气或氩气)和药理学上可接受的过氧化物的糖粒子。
其它实例包括改变已知水凝胶材料的形态以缩短膨胀时间。改变形态的手段包括例如通过冷冻干燥或致孔剂技术来增加材料的孔隙度。举例来说，粒子可以通过喷雾干燥通过将生物相容性材料(如聚合物和表面活化剂或脂质)溶解于适当溶剂中、使呈固体形式或溶液形式之成孔剂分散于溶液中接着喷雾干燥溶液和成孔剂以形成粒子来产生。将聚合物溶液和成孔剂雾化以形成细雾且通过与热载气直接接触来干燥。使用所属领域中可用的喷雾干燥器，聚合物溶液和成孔剂可以在喷雾干燥器的入口处被雾化，通过至少一个干燥腔室，接着以粉末形式收集。温度可以视所用气体或聚合物而改变。可以控制入口和出口的温度以产生所希望的产物。喷雾干燥期间形成的粒子的尺寸和形态与用以对溶液和成孔剂进行喷雾的喷嘴、喷嘴压力、具有成孔剂的溶液的流速、所用聚合物、溶液中聚合物的浓度、聚合物溶剂的类型、成孔剂的类型和量、喷雾的温度(入口与出口温度)以及聚合物分子量有关。一般而言，假定聚合物溶液浓度相同，那么聚合物分子量越高，粒度越大。
喷雾干燥的典型工艺参数如下：入口温度＝30℃-200℃，出口温度=5℃-100℃，且聚合物流速＝10ml／min-5,000ml／min。成孔剂以占聚合物溶液的0.01％与90％(重量／体积)之间的量包括于聚合物溶液中，以增加孔形成。举例来说，在喷雾干燥中，可以使用呈固体形式或呈于溶剂(如水)中的溶液形式的成孔剂，如挥发性盐，例如碳酸氢铵、乙酸铵、碳酸铵、氯化铵或苯甲酸铵或其它挥发性盐。接着用聚合物溶液乳化固体成孔剂或含有成孔剂的溶液以产生成孔剂于聚合物中的分散液或液滴。接着将这种分散液或乳液喷雾干燥以去除聚合物溶剂与成孔剂。在聚合物沉淀之后，可以将变硬的粒子冷冻且冻干以去除在聚合物沉淀步骤期间未移除的任何成孔剂。
快速膨胀可以通过制备小干燥水凝胶粒子来实现。微粒的极短扩散路径长度使其可在几分钟内完全膨胀。可以通过产生遍布于整个水凝胶基质中的彼此互连的孔隙来使大的干燥水凝胶迅速膨胀，而与它们的尺寸和形状无关。互连的孔隙允许通过毛细作用力快速吸收水。制造多孔水凝胶的简单方法是在聚合期间产生气泡。当发泡体仍稳定时完成聚合会产生形成超多孔水凝胶。可以在任何模具中合成超多孔水凝胶，且因此，可以容易地制造任何形状的三维结构。由气体吹塑(或发泡)方法产生的孔的尺寸为约100mm以及更大。
如果超多孔水凝胶的任何部分与水或水性介质接触，那么水立即通过打开的通道被吸收以填充整个空间。这一过程使干燥超多孔水凝胶极快地膨胀。
可扩展的海绵或发泡体还可以用于密封手术植入。将这些海绵或发泡体切成条带或环形，且通过其它手段弄干或脱水，接着一旦装置处于适当位置就迅速再水合。或者，可以使所述材料水合，接着挤压以减小其体积从而允许将这些材料连接到手术器具，接着一旦手术器具处于适当位置就扩展形成密封。这种膨胀几乎是瞬间的。呈海绵或发泡体形式的密封材料的另一个益处是其扩展是可逆的，以使得其可以比较容易地从其植入位置退回到递送导管中且从而可实现装置多次完整地再安置和／或装置完整地取回。这类海绵和发泡体可以由一系列材料制成，所述材料包括(但不限于)合成聚合物、天然聚合物或其混合物。这类材料可以通过在聚合和／或交联之前将成孔物质(如气体或不可混溶溶剂)包括在单体／聚合物混合物中来形成。通过使用适当单体和／或聚合物交联剂，可以使这类海绵／发泡体耐受循环应力；这类材料还可以用相容的纤维或晶须进一步加固以增加强度且降低断裂机率。
在一些实施例中，这些海绵或发泡体在被安装到手术装置之前可以通过化学方式连接到用以囊封海绵／发泡体的基底膜或网状物。这可以通过以下来实现：使烯丙基或丙烯酸基团作为小分子或长链触手连接到基底基材，将可扩展材料锚定到基材从而防止在破裂的情况下较小粒子释放。
发泡体可以被设计成在不需要半渗透膜的情况下发生扩展。
C.支撑元件或构架
密封件可以具有足够的柔顺性以适形于腔内假体与血管壁之间的不规则性。材料带可以包括网状或总体上环状的结构，所述网状或总体上环状的结构经过配置以容纳至少一部分腔内假体，以便将其安置在一部分假体与血管壁之间。这通常被称为构架或支撑元件。
如图4A-4C中所示，密封件12具有支架／金属背衬或构架26。构架26提供结构且使得能够卷曲、装载以及展开。构架26可以是球囊扩展式或自我扩展式支架。构架26连接到外膜20的表面。
在支撑元件呈第二缩减径向配置时，可以形成实质上螺旋状的配置。支撑元件的螺旋状结构在其中提供一个内部通路以容纳至少一部分腔内假体。支撑元件可以包括钢(如MP35N、SS316LVM或L605)、形状记忆材料或可塑性扩展的材料。形状记忆材料可以包括一种或一种以上形状记忆合金。在这一实施例中，形状记忆材料以预定方式改变使得支撑元件从第一缩减径向配置变成第二增加径向配置。形状记忆材料可以包括镍-钛合金(镍钛诺)。或者，形状记忆材料可以包括以下金属组合中的任何一种的合金：铜-锌-铝、铜-铝-镍、铜-铝-镍、铁-锰-硅-铬-锰以及铜-锆。另外，钛-钯-镍、镍-钛-铜、金-镉、铁-锌-铜-铝、钛-铌-铝、铀-铌、铪-钛-镍、铁-锰-硅、镍-铁-锌-铝、铜-铝-铁、钛-铌、锆-铜-锌、镍-锆-钛。
支撑元件的至少一部分还可以包括以下金属组合中的任何一种：Cd为44／49at.％的Ag-Cd；Cd为46.5／50at.％的Au-Cd；Al为14／14.5wt.％以及Ni为3／4.5wt.％的Cu-Al-Ni、Sn为约15at.％的Cu-Sn、Zn为38.5／41.5wt.％的Cu-Zn、Cu-Zn-X(X=Si、Al、Sn)、Pt为约25at％的Fe-Pt、Cu为5／35at.％的Mn-Cu、Pt合金、Co-Ni-Al、Co-Ni-Ga、Ni-Fe-Ga、各种浓度的Ti-Pd、Ni-Ti(镍为约55％)。支撑元件的形状记忆材料可以充当沿支撑元件长度的脊柱。
可塑性扩展或可球囊扩展的材料可以包括不锈钢(316L、316LVM等)、埃尔吉洛伊非磁性合金(Elgiloy)、钛合金、铂-铱合金、钴铬合金(MP35N、L605等)、钽合金、铌合金以及其它支架材料。
支撑元件可以由如聚醚或聚酯、聚氨基甲酸酯或聚乙烯醇的生物相容性聚合物构成。材料可以进一步包括天然聚合物，如低密度到高密度范围内的纤维素，具有小、大或相似孔径且具有以下特征：闭孔型或开孔型、柔顺性或半刚性、普通、三聚氰胺或处理后浸渍发泡体。用于支撑元件的其它材料包括聚乙烯醇缩醛海绵、硅酮海绵橡胶、闭孔型硅酮海绵、硅酮发泡体以及氟硅酮海绵。还可以使用用血管移植材料(如PTFE、PET以及尼龙织纱)的经特别设计的结构。
支撑元件的至少一部分可以由可渗透材料构成。或者，支撑元件的至少一部分可以是半渗透的。在另一个实施例中，支撑元件的至少一部分可以由不可渗透材料构成。
支撑元件可以进一步包括由许多材料制成的半渗透膜。实例包括聚酰亚胺、磷脂双层、薄膜复合膜(TFC或TFM)、纤维素酯膜(CEM)、荷电镶嵌膜(CMM)、双极性膜(BPM)或阴离子交换膜(AEM)。
支撑元件可以包括至少一个多孔区域以便为组织向内生长提供基质。所述区域可以进一步用药剂浸渍以促进组织向内生长。支撑元件本身可以用药剂或药物浸渍。支撑元件可以进一步包括连接到其外表面或浸入其外表面中的个别药剂储槽。在支撑元件包括一个或一个以上囊的一个实施例中，药剂可以通过使囊破裂得以释放。不论是否将药剂装于囊、储槽、涂层中或浸入支撑元件的材料中，许多不同药剂都可以从支撑元件中释放出。举例来说，在支撑元件包括囊的一个实施例中，囊可以包括又易碎壁分开以将隔室分成两个或两个以上子隔室的环形隔室。可以将不同药剂装入每一个子隔室中。在一个实施例中，环形隔室可以纵向分为至少一个内子隔室和至少一个外子隔室。或者，可以在径向上将囊分成两个或两个以上子隔室。子隔室可以是相对于彼此同心的。在囊被分割的实施例中，不同隔室中可以盛装不同药剂。
支撑元件可以具有钩子、倒钩或类似／其它固定构件以使得密封装置对血管结构的锚定改良／增强。另外，当可能需要将装置安置在更为加固的基底结构中时，例如在钙化不足以充分锚定的瓣膜、腹部和胸部主动脉瘤短且成角的颈等情况下，支撑元件可以充当装置的“停放区”。
在所有实施例中，支撑元件可以通过系拴元件连接到移植物或支架。系拴元件可以由弹性材料制成。或者，系拴元件可以是非弹性的且具有相对固定的长度或适当地计算得到的长度以达成所希望的激活机制。
在装置支撑元件包括囊的实施例中，囊可以包括在支撑元件内的一个单环形隔室。在这个实施例中，当支撑元件呈其第二增加径向配置时，囊完全环绕腔内假体的周边延伸。或者，囊可以仅部分环绕假体的周边延伸。两个或两个以上囊可以环绕假体延伸。
在图6A-6D中所示的其它实施例中，囊80可以具有手风琴状结构以使得更宽、更深地扩展到可能的渗漏部位中并且在任何血管重塑情况下保留更多的扩展空间，从而确保恒定且持久的密封。这可以如图6A-6B中所示安置在支撑结构82内或如图6C-6D中所示安置在支撑结构82的外部。
D.治疗剂、预防剂或诊断剂
通过将一种或一种以上治疗剂、预防剂或诊断剂(“药剂”)装载于结构或密封材料中或结构或密封材料上来将药剂并入装置中可能为有利的。药剂的释放速率可以通过许多方法控制，所述方法包括改变以下各项：可吸收材料与药剂的比率、可吸收材料的分子量、药剂的组成、可吸收聚合物的组成、涂层厚度、涂层数目以及其相对厚度、药剂浓度和／或药剂与装置或密封材料的物理或化学结合或连接。还可以施加聚合物和其它材料(包括可吸收聚合物)的顶部涂层以控制释放速率。
例示性治疗剂包括(但不限于)以下所述的消炎剂或免疫调节剂、抗增生剂、影响迁移和细胞外基质产生的药剂、影响血小板沉积或血栓症形成的药剂以及促进血管愈合和再内皮化的药剂：坦圭(Tanguay)等人，生物可降解支架的现状(Current StatusofBiodegradable Stents)，心脏病临床(Cardiology Clinics)，12：699-713(1994)，J.E.苏萨(J.E.Sousa)，P.W.塞吕(P.W.Serruys)和M.A.科斯塔(M.A.Costa)，循环107(2003)2274(第I部分)，2283(第II部分)，K.J.萨卢(K.J.Salu)，J.M.波西尼(J.M.Bosnians)，H.布尔特(H.Bult)和C.J.维斯特(C.J.Vrints)，心血管病学进展(ActaCardiol)59(2004)51。
抗凝血酶剂的实例包括(但不限于)肝素(包括低分子肝素)、R-水蛭素、水蛭肽(Hirulog)、阿加曲班(Argatroban)、依非加群(Efegatran)、蜱抗凝血肽以及D-苯丙氨酸-脯氨酸-精氨酸-氯甲酮盐酸盐(Ppack)。
抗增生剂的实例包括(但不限于)太平洋紫杉醇(Paclitaxel)(紫杉酚(Taxol))、QP-2长春新碱(Vincristin)、氨甲喋呤(Methotrexat)、血管抑肽(Angiopeptin)、丝裂霉素(Mitomycin)、BCP678、反义c-myc、ABT578、放线菌素-D、RestenASE、1-氯-脱氧腺苷、PCNA核酶以及塞内昔布(Celecoxib)。
调节细胞复制／增殖的药剂包括雷帕霉素(Rapamycin)抑制剂(TOR)的标靶(包括西罗莫司(sirolimus)、依维莫司(everolimus)以及ABT-578)；太平洋紫杉醇和抗赘生剂，包括烷基化剂(例如环磷酰胺、氮芥、苯丁酸氮芥、美法仑(melphalan)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、异环磷酰胺、丙卡巴肼(procarbazine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、替莫唑胺(temozolomide)、六甲蜜胺(altretamine)、顺铂、卡铂以及奥沙利铂(oxaliplatin))；抗肿瘤抗生素(例如博莱霉素(bleomycin)、放线菌素D、米拉霉素(mithramycin)、丝裂霉素C、依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、安吖啶(amsacrine)、拓朴替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、小红莓(doxorubicin)、道诺霉素(daunorubicin)、伊达比星(idarubicin)、表柔比星(epirubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)以及米托蒽醌)；抗代谢物(例如脱氧柯福霉素(deoxycoformycin)、6-巯嘌呤、6-硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤、2-氯去氧腺苷、羟基脲、甲氨喋呤、5-氟尿嘧啶、卡西他滨(capecitabine)、胞嘧啶阿拉伯糖、氮杂胞苷、吉西他滨(gemcitabine)、磷酸氟达拉宾(fludarabine phosphate)以及天冬酰胺酶(aspariginase))；抗有丝分裂剂(例如长春新碱、长春碱(vinblastine)、长春瑞滨(vinorelbine)、多烯紫杉醇(docetaxel)、雌莫司汀(estramustine))；以及分子靶向剂(例如伊马替尼(imatinib)、维甲酸(tretinoin)、贝瑟罗汀(bexarotene)、贝伐单抗(bevacizumab)、吉妥珠单抗(gemtuzumab ogomicin)以及地尼白介素(denileukindiftitox))。
抗再狭窄剂的实例包括(但不限于)免疫调节剂，如西罗莫司(雷帕霉素)、他克莫司(Tacrolimus)、拜欧司特(Biorest)、咪唑立宾(Mizoribin)、环孢灵、干扰素γ1b、来氟米特(Leflunomid)、曲尼司特(Tranilast)、皮质类固醇(Corticosteroide)、霉酚酸(Mycophenolic acid)以及双磷酸盐(Biphosphonate)。
抗迁移剂和细胞外基质调节剂的实例包括(但不限于)卤夫酮(Halofuginone)、丙基-羟化酶-抑制剂、C-蛋白酶-抑制剂、MMP-抑制剂、巴马司他(Batimastat)、普罗布考(Probucol)。
抗血小板剂的实例包括(但不限于)肝素。
创口愈合剂和内皮化促进剂的实例包括血管上皮生长因子(“VEGF”)、17β-雌二醇、胸腺嘧啶核苷激酶抑制剂、BCP671、司他汀(Statin)、氧化氮(“NO”)-供体以及内皮祖细胞(“EPC”)-抗体。
可以并入其它活性剂。举例来说，在泌尿科学应用中，可以将抗生素药剂并入装置或装置涂层中以预防感染。在胃肠病学和泌尿科学应用中，可以将活性剂并入装置或装置涂层中以局部治疗癌瘤。
从密封件或支撑元件中释放的药剂还可以包括组织生长促进物质、药物以及生物制剂、基因递送剂和／或基因靶向分子，更确切地说，血管内皮生长因子、纤维母细胞生长因子、肝细胞生长因子、结缔组织生长因子、胎盘衍生的生长因子、血管生成素-1或粒细胞-巨噬细胞群落刺激因子。调节细胞行为的药剂包括微纤维胶原蛋白、纤维结合蛋白、纤维蛋白凝胶、合成Arg-Gly-Asp(RGD)粘附肽、腱生蛋白-C、Del-1、CCN家族(例如Cyr61)低氧诱导因子-1、乙酰胆碱受体激动剂以及单核细胞化学引诱蛋白。基因递送剂包括用于基因递送的病毒载体(例如腺病毒、反转录病毒、慢病毒、腺相关病毒)和非病毒基因递送剂／方法(例如聚阳离子聚乙烯亚胺、功能性聚阳离子(由阳离子聚合物与交联水凝胶微粒内的环糊精环或DNA组成)等)。
在一个实施例中，一种或一种以上药剂可以包括单株抗体。举例来说，单株抗体可以是如贝伐单抗的血管生成抑制剂或具有消炎特性。特定单株抗体的其它实例包括(但不限于)阿达木单抗(Adalimumab)、巴利昔单抗(Basiliximab)、赛妥珠单抗(Certolizumab pegol)、西妥昔单抗(Cetuximab)、达利珠单抗(Daclizumab)、艾库组单抗(Eculizumab)、依法利珠单抗(Efalizumab)、吉妥珠单抗(Gemtuzumab)、替伊莫单抗(Ibritumomab fiuxetan)、英利昔单抗(Infliximab)、莫罗单抗-CD3(Muromonab-CD3)、那他珠单抗(Natalizumab)、奥马珠单抗(Omalizumab)、帕利珠单抗(Palivizumab)、盘尼图单抗(Panitumumab)、兰尼单抗(Ranibizumab)、利妥昔单抗(Rituximab)、托西莫单抗(Tositumomab)或曲妥珠单抗(Trastuzumab)。
药剂可以是类固醇，如皮质类固醇、雌激素、雄激素、孕激素以及肾上腺雄激素。药剂可以包括抗血小板剂、抗血栓形成剂以及纤维蛋白溶解剂，如糖蛋白Ilb／IIIa抑制剂、直接凝血酶抑制剂、肝素、低分子量肝素、血小板二磷酸腺苷(ADP)受体抑制剂、纤维蛋白溶解剂(例如链球菌激酶、尿激酶、重组组织纤维蛋白溶酶原活化剂、瑞替普酶(reteplase)以及替奈普酶(tenecteplase)等)。
另外，靶向基因的分子(如小干扰RNA、微RNA、脱氧核糖核酸酶以及反义寡核苷酸)或细胞(如祖细胞(例如内皮祖细胞、CD34+或CD133+单核细胞、造血干细胞、间质干细胞、胚胎干细胞、多能成体祖细胞以及诱导型多能干细胞)和分化细胞(例如内皮细胞、纤维母细胞、单核细胞以及平滑肌细胞))可以是药剂。此外，药剂可以包括药物递送剂，如粘膜粘接聚合物(例如硫醇化聚合物)；或局部治疗动脉粥样硬化的药理学剂，如高密度脂蛋白胆固醇(HDL)、HDL模拟物、血红素加氧酶-1诱导剂(例如普罗布考和其类似物、白藜芦醇(resveratol)和其类似物)、羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂以及纤维酸酯(包括非诺贝特(fenofibrate)、吉非罗齐(gemfibrozil)、安妥明(clofibrate)等)。
药剂还可以调节与生物假体相关的细胞行为，所述药剂是如微纤维胶原蛋白、纤维结合蛋白、纤维蛋白凝胶、合成Arg-Gly-Asp(RGD)粘附肽、腱生蛋白-C、Del-1、CCN家族(例如Cyr61)低氧诱导因子-1、乙酰胆碱受体激动剂以及单核细胞化学引诱蛋白。
将造影剂、不透射线标记或使装置在体内成像的其它添加剂并入装置中或装置上用于追踪、定位以及其它目的也可能是有利的。可以将这类添加剂添加到用以制造装置或装置涂层的可吸收组合物中，或吸收到一部分或所有装置的表面中、熔融或喷雾于其上。用于这个目的的优选添加剂包括银、碘以及碘标记的化合物、硫酸钡、氧化钆、铋衍生物、二氧化锆、镉、钨、金、钽、铋、铂、铱以及铑。这些添加剂可以是(但不限于)微米或纳米级粒子或纳米粒子。射线不透性可以通过荧光检查或通过X射线分析来测定。
在一些实施例中，将一种或一种以上低分子量药物(如消炎药)共价连接到形成水凝胶的聚合物。
在这些情况下，通过被设计成在体内裂解的连接部分将低分子量药物(如消炎药)连接到形成水凝胶的聚合物。连接部分可以被设计成以水解方式、酶促方式或其组合裂解，以便提供低分子量药物的体内持续释放。对连接部分的组成和其与药物的连接点进行选择以使得连接部分的裂解会释放如消炎剂的药物或其合适前药。还可以鉴于所希望的药物释放速率对连接部分的组成进行选择。
连接部分总体上包括一个或一个以上有机官能团。合适有机官能团的实例包括仲酰胺(-CONH-)、叔酰胺(-CONR-)、仲氨基甲酸酯(-OCONH-；-NHCOO-)、叔氨基甲酸酯(-OCONR-；-NRCOO-)、脲(-NHCONH-；-NRCONH-；-NHCONR-、-NRCONR-)、甲醇(-CHOH-、-CROH-)、二硫醚基、腙、酰肼、醚(-O-)以及酯(-COO-、-CH2O2C-、CHRO2C-)，其中R是烷基、芳基或杂环基。总体而言，可以鉴于所希望的消炎剂的释放速率对连接部分内的一个或一个以上有机官能团的身份进行选择。另外，可以对一个或一个以上有机官能团进行选择以促进消炎剂共价连接到形成水凝胶的聚合物。在优选实施例中，连接部分含有一个或一个以上酯键，其在体内可以通过简单水解来裂解以释放消炎剂。
在某些实施例中，连接部分包括与间隔基组合的一个或一个以上上文所述的有机官能团。间隔基可以由任何原子集合体(包括寡聚和聚合链)构成；然而，间隔基中的原子总数优选地在3与200个原子之间，更优选地在3与150个原子之间，更优选地在3与100个原子之间，最优选地在3与50个原子之间。合适间隔基的实例包括烷基、杂烷基、烷基芳基、寡乙二醇链和聚乙二醇链、以及寡(氨基酸)链和聚(氨基酸)链。间隔基的改变提供对体内药物释放的额外控制。在连接部分包括间隔基的实施例中，总体上将使用一个或一个以上有机官能团以将间隔基连接到药物与形成水凝胶的聚合物。
在某些实施例中，通过含有烷基、酯基以及酰肼基的连接部分将一种或一种以上药物共价连接到形成水凝胶的聚合物。举例来说，图1说明消炎剂地塞米松通过含有烷基、使烷基连接到所述消炎剂的酯基以及使烷基连接到位于海藻酸盐上的羧酸基的酰肼基的连接部分结合到海藻酸盐。在这个实施例中，酯基体内水解经历很长的一段时间以低剂量释放地塞米松。
适用于药物共价连接到形成水凝胶的聚合物的反应和策略在所属领域已知。参见例如马弛(March)，“高等有机化学(Advanced Organic Chemistry)”，第5版，2001，威利科学间出版社(Wiley-Interscience Publication)，纽约(New York)和赫曼森(Hermanson)，“生物偶联技术(Bioconjugate Techniques)”，1996，爱思唯尔学术出版(ElsevierAcademic Press)，美国(U.S.A)。用于共价连接指定药物的适当方法可以鉴于所希望的连接部分以及消炎剂和形成水凝胶的聚合物的整体结构进行选择，因为所述共价连接涉及官能团的相容性、保护基策略以及不稳定键的存在。
密封件可以进一步充当组织向内生长的多孔基质，且例如通过添加生长因子等可以有助于促进组织向内生长。此应改良腔内假体的长期固定。举例来说，密封件可以用在药剂(例如组织粘接剂)从囊中释放之后诱导所述药剂快速激活的激活剂(例如粘接激活剂)浸渍。然而，在其它实施例中，密封件可以由不同材料构成和／或包括不同特征。
囊中的药剂可以包括粘接材料、组织生长促进材料、密封材料、药物、生物制剂、基因递送剂和／或基因靶向分子。在另一个实施例中，可以对一种或一种以上药剂进行包覆以递送到标靶部位。一旦安置到标靶部位，可以使一种或一种以上药剂去掉包覆层从而能够释放到周围环境中。这个实施例可以特定应用于固体或半固体状态的药剂。
可以用以有助于将密封件紧固到管腔或有待植入的装置的粘接剂包括以下各项中的一种或一种以上：氰基丙烯酸酯(包括氰基丙烯酸2-辛酯、氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸异丁酯以及2-氰基丙烯酸甲酯和2-氰基丙烯酸乙酯)、基于白蛋白的密封剂、纤维蛋白胶、间苯二酚-甲醛胶(例如明胶-间苯二酚-甲醛)、紫外(UV)光可固化胶(例如苯乙烯衍生的(苯乙烯化)明胶))、聚(乙二醇)二丙烯酸酯(PEGDA)、含羧基化樟脑醌的磷酸盐缓冲盐水(PBS)、水凝胶密封剂-由聚乙二醇与丙烯酸酯帽端的共聚物组成的基于曙红(eosin)的底涂剂和由聚乙二醇和聚乳酸组成的密封剂)、基于胶原蛋白的胶以及聚甲基丙烯酸甲酯。
E.额外的囊封密封构件使保存期限增加
密封件可以经无菌封装以供分配和使用。在替代方案中，其可以作为其被设计用来密封的装置(如TAV或支架)的一部分进行封装或与所述装置一起封装于套组中。这一额外的囊封通过充当100％防水层来防止可扩展材料在溶液(例如戊二醛、醇)内储存期间被激活。
经导管与手术的心脏瓣膜皆储存在戊二醛或类似溶液中主要用于保护装置的组织组件。在将装置植入之前，通过将其从溶液中移出且充分清洗以便将所有戊二醛都洗去来为植入做制备。
尽管密封装置／囊的外部不可渗透层旨在防止来自戊二醛的任何水穿透到囊中，但仍存在以下可能：厚度可能不足以给予轮廓约束，因而可能仅获得有限的保存期限。为了获得延长的保存期限，在此期间被囊封的可扩展材料保持其所希望的未扩展状态直到被引入体内，可能需要额外的不可渗透层。一旦装置从储存溶液中移出且进行清洗以便洗掉所有戊二醛，就不再需要这一额外的不可渗透层。这一额外的不可渗透层通常将在从储存流体中移出装置之后且在就要植入之前被移除。
为了使密封构件的轮廓低，必须使外膜和内膜的厚度保持为最小。如果密封装置浸没在溶液中进行储存，与经导管瓣膜的情况一样，那么对于其保存期限来说，低轮廓薄膜可能会使水分渗透通过它们且从而产生密封构件过早激活的风险。因此，需要额外的构件来确保可以获得适当的密封装置保存期限。
如图7A-7D和8中所示，这一额外的构件可以是于“不可渗透的”外膜94之上的额外的囊封层92。这一额外的层92可以更厚且可以通过层压若干微米厚度的金属层来使其100％不可渗透水分。
这一额外的囊封层是可移除的且被设计成具有如下机构：其使得密封的密封囊／层能够容易地剥离以使得这一层可以在就要将假体装载且卷曲到递送导管中之前、在将其递送到血管结构中之前被移除。所述层可以在清洗过程结束且装置准备装载之后，使用不同手段移除，包括剥落、剥脱、熔融掉、蒸发掉。
额外的囊封层可以被设计成具有一个机构以使得所述额外的囊封层可以在装配过程中通过缝合或其它适当手段连接到具有密封构件的装置组合件，以使得移除过程确保密封构件和其与基底装置的组合件的完整性保持完好无损。
水分不可渗透膜复合物包含聚合物膜、金属化聚合物膜以及金属膜的组合。聚合物层可以由(但不限于)以下各项组成：聚醚醚酮(PEEK)、聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚丙烯(PP)、聚酰胺(PI)、聚醚酰亚胺(PEI)或聚四氟乙烯(PTFE)。聚合物膜可能是或可能不是用玻璃或碳填充的矿物。聚合物膜将具有6μm或大于6μm的厚度。金属膜和涂层包括厚度为9μm或大于9μm的铝、不锈钢、金、被(玻璃和碳)填充的矿物以及钛。涂层可以用如等离子体气相沉积、压力机层压、真空沉积以及共挤压的方法来施加。可以通过压力机层压将金属膜层压到聚合物膜。
E.用于放置具有密封构件的装置的装置
在植入时安置密封件的实施例
在一个较佳实施例中，将密封构件安置在假体植入物后面，且在密封时扩展或向上牵拉到与植入物相邻的位置。这是通过以下来实现的：在放置时使用缝合线或弹性构件以将密封件向上且环绕植入物牵拉、具有环绕植入物向上扩展的密封件、和／或使密封件卷曲以使得在植入物从导引鞘中出来时密封件环绕植入物向上移动。这对于在传输期间已有损伤血管壁风险的大直径植入物(如主动脉瓣)极其重要。
密封技术的后一实施例的关键特征是其能够保护腔内假体的卷曲轮廓。密封技术为假体远端或近端的卷曲。这一技术的一方面，通过密封件扩展使密封件与假体对准。另一方面，在通过使用激活元件使假体扩展之前使假体的密封区域与密封件区域对准。在又一个实施例中，在通过使用可以由弹性或非弹性材料制成的激活元件使假体扩展之前使密封件与假体的密封区域对准。
在另一个实施例中，腔内装置可以进一步包括一个或一个以上接合元件。所述一个或一个以上接合元件可以包括U形钉、钩子或用于与血管壁接合由此将装置紧固到血管壁的其它构件。
如图11A和11B中所示，由镍钛诺制成的自我对准式支撑元件82在导管80内不使用连接缝合线。可以将含有水凝胶的双膜囊连接到这些元件且通过假体的扩展而激活。自我对准元件82可以直接激光切割成假体框架84的一部分或可以使用缝合线进行连接。这种机构的一个主要优点是其清除了“激活元件”(缝合线等)情况下的任何破坏模式，由此能够使囊与假体的远端／近端／中间部分对准。
用于展开和取回的机构
在又一个实施例中，一个机构能够展开并取回系统。这从使用容易度和放置精确度的观点来看尤其重要。这一特征使得医师在第一次尝试安置不当的情况下能够在体内改变／更改装置的放置。此外，如果在手术期间发生一些并发症，那么医师可以从患者中完整地取回装置(甚至在“可扩展材料”已完全扩展之后)。
使用自我扩展式假体时的关键特征：
1.系统再安置性(如果假体被部分取回到导管中)-如果装置位于解剖学构造中那么能够实现精确／确切放置
2.系统可取回性(可将假体与els密封囊完全捕捉回导管中且从体内取回)。
III.使用方法
所述装置和密封件可以用于在多种组织管腔中进行密封，所述组织管腔包括心腔、心脏附件、心脏壁、心脏瓣膜、动脉、静脉、鼻腔通道、窦、气管、支气管、口腔、食道、小肠、大肠、肛门、输尿管、膀胱、尿道、阴道、子宫、输卵管、胆道或耳道。操作中，将腔内假体以血管内方式安置在患者体内以使得假体位于沿血管壁的所希望的位置。接着使球囊或其它可扩展元件在径向上从腔内假体内扩展以挤压或迫使设备抵靠血管壁。当球囊扩展时，触发激活线，从而使囊破裂且导致密封件膨胀，且在一些实施例中，释放药剂。在一个实施例中，所述药剂包括粘接材料且当囊破裂时，粘接材料会流过密封件的孔隙。如上文所讨论，密封件可以控制粘接剂的流动以防止粘接材料发生栓塞。
在特定实施例中，可以使用所述装置密封患者主动脉内的移植物或支架。在另一个实施例中，可以使用所述装置密封心耳。在这个实施例中，所述装置可以递送药剂以实现假体组件跨过开口到达心耳的密封。
在另一个实施例中，可以使用装置密封血管中的切口。在这个实施例中，支撑元件被安置成与假腔的开口相邻，随后向其中递送一个腔内支架。当支架径向扩展时，使支撑元件从中释放粘接剂以将组织密封，从而产生抵靠着真血管壁的假腔。
在另一个实施例中，使用所述装置密封一个或一个以上肺气肿的血管。
在另一个实施例中，可以使用所述装置密封血管或组织结构(如心脏)内的人工瓣膜。实例包括密封人工心脏瓣膜(如TAV)。预计通过本发明的装置提供的密封将防止瓣周漏。
如图4A-4C中所示，当使用激活线16使外膜20的一部分在指定破裂点24发生破裂时，激活密封件12内的聚合物22。这示于图4A中，在破裂之前，其中密封件12相对扁平；如图4B中所示将指定破裂部位24开口，接着如图4C中所示使密封件12扩展。破裂部位24是通过使用如激光的手段部分切入膜20中或使膜20穿孔来使膜20在部位24处的表面变弱而形成。借助于粘接剂、缝合线或约束构件(如曲头钉、铆钉、U形钉或夹子)将激活线16紧固到破裂部位24。通过牵拉通常连接到假体或放置导管的一部分的激活线，在预定压力或位置将破裂部位24打开。
图5A-5E描绘用“激活线”16卷曲和装载装置的方法。在卷曲／装载过程中必须使激活线16的长度缩短以使得可以在装置展开／放置期间触发“激活或破裂”。在卷曲／装载之前，激活线16足够长以使得“激活机构”不会激活，且在储存和保存期限内密封件14中的水凝胶可以保持完全密封／未激活。
在卷曲／装载程序中使用金属卷曲使激活线16的长度缩短。在储存期间，金属卷曲处于“未卷曲”状态，且在将装置插入导管中完成之后，其“发生卷曲”，且将多余激活线16切断。在这个步骤之后，完成将TAV装置完全装载于导管中的最终步骤且准备将装置插入患者体内。
以对于特定装置典型的方式插入具有密封件的装置。在到达植入部位之后，密封件发生破裂且密封件扩展以密封所述部位。接着抽回导丝和插入导管且使插入部位闭合。
图9A-9D是放置具有和不具有所披露的密封构件52的萨佩恩(Sapien)瓣膜50的图。当萨佩恩瓣膜50被过低地放置到左心室流出道(LVOT)中从而导致移植物边缘不完全抵靠血管结构(图9A)时，将从边缘上放和环绕装置的间隙／区域，通过支架的开孔发生瓣周漏(图9B)。如图9C中所示，具有密封构件52的萨佩恩瓣膜50即使在被过低地放置到LVOT中时仍会均匀地密封瓣膜50使其抵靠LVOT的内壁。图9D展示当密封件52处于适当的位置时如何不发生瓣周漏，从而防止“渗漏”的血液返回到左心室中。
由圣犹达医疗(SJM)／美敦力(Medtronic)TAV装置获得类似结果。图10A展示正确放置的圣犹达医疗／美敦力TAV装置60。图10B描绘不正确放置的圣犹达医疗／美敦力TAV装置60，从而导致PV渗漏。图10C展示不正确放置的具有密封构件62的圣犹达医疗／美敦力TAV装置60如何防止血管周渗漏。
图6A-6B是放置在TAV装置内部的密封件的透视图。图6C-6D是放置在TAV装置外部的密封件的透视图。图6E展示放置在装置内部的密封件，以使得外部不可渗透膜被模塑到支架骨架且从里面突出，与支架图案对准，同时内部可渗透膜保持与装置的内圆周邻接。水凝胶扩展且导致球囊鼓出。
图7A-7D是在如戊二醛的保护溶液中储存期间保护可植入装置的不可渗透密封系统的透视图，密封件处于适当的位置(图7A)；外密封件正被去除(图7B)；外密封件已被去除且内密封件正被去除(图7C、7D)。图8是图7A-7D的外密封件和内密封件的横截面图。
如上文关于图11A和11B所讨论，由镍钛诺制成的自我对准式支撑元件82在导管80内不使用连接缝合线。可以将含有水凝胶的双膜囊连接到这些元件且通过假体的扩展而激活。自我对准元件82可以直接激光切割成假体框架84的一部分或可以使用缝合线进行连接。这种结构的一个主要优点是其清除了“激活元件”(缝合线等)情况下的任何破坏模式，由此能够使囊与假体的远端／近端／中间部分对准。这个实施例允许同时放置装置和密封件，且确保在植入时装置适当对准。
如图12A-12F中所示，在展开期间自我扩展式TAV假体框架90从导管94中释放。在从导管中释放之后自我对准式支撑元件92“轻弹”且本身(和其所连接的任何东西)与TAV假体的基底对准。在取回期间按倒过来的次序进行各个步骤。
图13A-13E展示使用连接缝合线112展开TAV装置110，在植入时所述连接缝合线将密封件114牵拉到与装置框架116相邻的位置。
密封件可以经无菌封装以供分配和使用。在替代方案中，其可以作为其被设计用来密封的装置(如TAV或支架)的一部分进行封装或与所述装置一起封装于套组中。
将参考以下非限制性实例进一步了解本发明。
实例1：制备快速膨胀的水凝胶
进行研究以鉴别短时间内发生实质性膨胀的水凝胶。影响基于合成单体的聚合和交联的水凝胶膨胀的主要因素是：
单体的类型
交联剂的类型
凝胶中单体和交联剂的浓度
单体与交联剂的比率
丙烯酸聚合物能够快速膨胀且被认为具有良好生物相容性。可以使用多种市售交联剂使聚合物交联以形成水凝胶。这些交联剂包括双丙烯酰胺、二(乙二醇)二丙烯酸酯以及聚(乙二醇)二丙烯酸酯(MW500Da)。
材料和方法
进行研究以鉴别丙烯酸浓度、交联剂的类型、交联剂的浓度以及单体与交联剂的比率的适当组合。用以制造凝胶的配制品的基本组成示于表1中。如下制备这些配制品：
混合丙烯酸与交联剂和50％必要的水，用15M氢氧化钠将pH值调节到中性且用水调节总体积。
在真空下在干燥器或其它合适容器中使溶液脱气。
添加起始剂(过硫酸铵(APS)和四甲基乙二胺(TEMED))，充分混合且使其胶凝隔夜。
对机械特性和膨胀进行测试。
在小烧杯或福尔肯(Falcon)管中形成凝胶之后，将凝胶切成小块且进行干燥直至完全干燥。接着收集小块且在磷酸盐缓冲盐水(PBS)中进行再膨胀。接着每隔一段时间记录凝胶块的重量。
结果
组成和膨胀数据示于表1和2中。
表1.可膨胀配制品
凝胶 2 3 5 6 21 29 25
丙烯酸(AA) 40 40 40 20 20 15 10
双丙烯酰胺(Bis) 0.4 0.4 0.4 0.2 0.1 0.05 0.02
APS 0.33 0.08 0.08 0.08 0.08 0.08 0.08
TEMED 0.33 0.8 0.08 0.08 0.1 0.1 0.1
状态 已膨胀 已膨胀 已膨胀 已膨胀 已膨胀 已膨胀 膨胀中
凝胶 17 23 19 26 28
AA 20 15 10 10 5
PEG 0.1 0.05 0.05 0.02 0.025
APS 0.08 0.08 0.08 0.08 0.08
TEMED 0.1 0.1 0.1 0.1 0.1
状态 已膨胀 已膨胀 已膨胀 膨胀中 膨胀中
凝胶 18 24 27
AA 20 15 10
OEG 0.1 0.05 0.02
APS 0.08 0.08 0.08
TEMED 0.1 0.1 0.1
状态 已膨胀 已膨胀 膨胀中
Figure BDA0000473191240000361
Figure BDA0000473191240000371
Figure BDA0000473191240000381
将多种配制品的膨胀数据绘入图14A(在5分钟内膨胀)和图14B(在60分钟内膨胀)中。
如可以从原始数据发现，最快膨胀凝胶是23号凝胶，其在5min内膨胀2000％，其与聚丙烯酰胺凝胶的300％膨胀率形成鲜明对比。当使膨胀维持60min时，19号凝胶膨胀接近7000％，而23号凝胶膨胀4000％。
因为理想的凝胶快速膨胀且快速到达其最大膨胀状态，所以仅基于膨胀数据，23号凝胶是最佳凝胶。23号凝胶由15％丙烯酸和0.05％聚(乙二醇)二丙烯酸酯组成。19号凝胶由10％丙烯酸和0.05％聚(乙二醇)二丙烯酸酯组成。
实例2：用于水凝胶的替代性交联剂的评定
所选交联剂背后的原理是不同于具有仅有两个可聚合基团的短交联剂，而是使用多价交联剂(即具有多个可聚合基团的长链亲水性聚合物)。获得相比于短链二价交联剂强韧得多的水凝胶。尽管这些凝胶极其牢固，但其具有很好的膨胀特征。极其强韧的凝胶通常不会很好地膨胀。
在碱性条件下用烯丙基缩水甘油醚对聚乙烯醇(PVA)进行衍生。通过使丙烯酸与基于PVA的交联剂组合接着使用过硫酸铵和TEMED作为起始剂通过自由基聚合使混合物聚合来制备凝胶。
原则上，交联剂可以由许多不同起始材料制成：可以将一系列PVA以及部分水解的聚乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)或具有反应性侧基的多种其它聚合物用作基本聚合物主链。另外，可以使用许多种天然水胶体，如聚葡萄糖、纤维素、琼脂糖、淀粉、半乳甘露聚糖、果胶、透明质酸等。可以使用一系列试剂(如烯丙基缩水甘油醚、溴丙烯、氯丙烯等)将必需的双键并入到这个主链中。视所采用的化学反应而定，可以使用许多其它试剂将反应性双键并入。
制备多价交联剂
在碱性条件下用烯丙基缩水甘油醚对聚乙烯醇(PVA，30-70kDa)进行衍生。将2g PVA溶解于190mL水中。一旦完全溶解，就添加10mL50％NaOH，之后添加1mL烯丙基缩水甘油醚和0.2g硼氢化钠。使反应进行16小时。随后，通过添加异丙醇从反应混合物中沉淀出交联剂。通过过滤收集沉淀，用异丙醇洗涤，且再溶解于50mL水中。如下文所述，在不进行进一步纯化或表征的情况下，利用交联剂来形成凝胶。
凝胶形成和表征
通过使丙烯酸与上文制备的基于PVA的交联剂组合接着使用过硫酸铵和TEMED作为起始剂通过自由基聚合使混合物聚合而形成凝胶。
制备含有15％丙烯酸以及不同比率／浓度的基于PVA的交联剂的三种凝胶。使表3中所列的组分(起始剂除外)混合且通过将管放置在施加真空的干燥器中脱气。在10分钟之后，切断真空，且管再保持在干燥器中的真空下10分钟。打开干燥器，且添加起始剂。接着使管的内含物充分混合。将管加盖且静置隔夜以发生聚合，从而形成水凝胶。
表3.使用多价的基于PVA的交联剂所形成的凝胶23a-c的组成.
Figure BDA0000473191240000411
凝胶为淡粉色的，且当胶凝时展示约7.7的pH值。观察到凝胶的不透性增加，其中凝胶23a具有最低不透性，且凝胶23c具有最高不透性。凝胶具有显著高于用聚(乙二醇)二丙烯酸酯作为交联剂制备的凝胶的凝胶强度。凝胶具有很好的机械特性以及很好的膨胀。测量凝胶23a-c的膨胀率，且示于表4中。膨胀百分比是在5分钟和60分钟之后测量。
表4.使用多价的基于PVA的交联剂所形成的凝胶32a-c的膨胀行为
Figure BDA0000473191240000412
实例3：体外模型中展示密封
材料和方法
图15A-15B中所示的TAV植入的体外模型是使用其中放置有由紧固心脏瓣叶104的可拆卸网状物102所形成的TAV的管来构建。在所述模型中，网状物102并未均匀地固定到管中，从而在网状物102的区域与管100之间产生瓣周漏部位106。
TAV包括如上文参见图2A-2C所述的可扩展密封件。密封件12如下扩展：使用线16将密封件12暴露于周围流体(血液)，致使水凝胶扩展且挤压密封件12使其抵靠管100的内部，从而使得密封件12膜密封瓣周漏部位108。
结果
图15A展示由于装置位置不当引起的瓣周漏部位106。图15B展示在不干扰装置的基底几何形状的情况下用密封囊108密封渗漏部位。密封件的适形仅在存在渗漏部位的位置主动发生。密封件不会减小装置的中心孔口面积因而不会对血流有任何不利影响。
从上文应了解，本文中出于说明的目的已描述了本发明的特定实施例，但可以从这些实施例作出各种修改。在其它实施例中可以将特定实施例的上下文中所描述的本发明的某些方面组合或去除。举例来说，根据特定实施例的密封装置可以包括仅一些上述组分和特征，且其它装置除上文所披露的那些之外还可以包括其它组分和特征。此外，尽管与某些实施例相关的优点已在那些实施例的上下文中进行了描述，但其它实施例还可以展示这类优点，且并非所有实施例都必需要展示这类优点。
因此，本发明可以包括上文未展示或描述的其它实施例。

Claims (39)

1.一种生物相容性水凝胶或发泡体，其在不到约15分钟内膨胀到其干燥状态重量的至少10倍，且具有约0.0005N／mm2到0.025N／mm2的机械强度。
2.根据权利要求1所述的水凝胶或发泡体，其中所述水凝胶在不到约15分钟内膨胀到其干燥状态重量的80倍。
3.根据权利要求1所述的水凝胶或发泡体，其中所述水凝胶包含长链交联剂。
4.根据权利要求3所述的水凝胶或发泡体，其中所述长链交联剂包含具有至少400道尔顿、优选地至少800道尔顿的分子量的亲水性聚合物。
5.根据权利要求3所述的水凝胶或发泡体，其中所述长链交联剂包含两个以上反应性基团。
6.根据权利要求1所述的水凝胶，其中所述水凝胶用纤维或晶须进行加固。
7.根据权利要求6所述的水凝胶或发泡体，其中所述纤维或晶须已通过化学方式激活以允许与所述水凝胶发生反应。
8.根据权利要求1所述的水凝胶或发泡体，其中所述水凝胶被锚定到基材。
9.根据权利要求1所述的水凝胶或发泡体，其中所述水凝胶包含一种或一种以上选自由以下各项组成的组的聚合物：丙烯酸聚合物和共聚物、多糖、聚磷嗪、聚(甲基丙烯酸)、聚(氧化烯)、聚(乙酸乙烯酯)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)以及各自的共聚物和掺合物。
10.一种腔内密封件，其用于将腔内植入物或假体密封到个体的管腔壁，所述腔内密封件包含：
可扩展材料，选自由水凝胶、海绵以及发泡体组成的组，任选地喷雾干燥或以化学方式耦接到所述腔内密封件的内部，
第一膜，与所述可扩展材料相邻且容纳所述可扩展材料；
其中所述可扩展材料是通过暴露于流体或发泡剂来激活。
11.根据权利要求10所述的腔内密封件，其进一步包含第二不可渗透膜、金属箔或层压物从而防止在激活之前流体或发泡剂穿透半渗透膜接触所述可扩展材料。
12.根据权利要求11所述的腔内密封件，其中所述第二不可渗透膜包含破裂部位和激活构件用于使所述不可渗透膜破裂以允许流体或发泡剂穿透所述半渗透膜且接触所述可扩展材料以使所述密封件扩展。
13.根据权利要求10所述的腔内密封件，其被安置在所述植入物或假体内或紧邻所述植入物或假体的外部，不改变在植入期间所述植入物或假体的轮廓。
14.根据权利要求10所述的腔内密封件，其在足够低的压力下扩展以使得其密封所述植入物或假体与管腔壁之间的空间，但不会推动所述植入物或假体远离所述管腔壁。
15.根据权利要求10所述的腔内密封件，其中所述密封件主动适形于所述管腔壁与所述植入物或假体之间的渗漏部位，而不更改装置配置的其余部分。
16.根据权利要求10所述的腔内密封件，其中所述第一膜具有在5-70微米范围内、优选地35微米的孔径。
17.根据权利要求10所述的腔内密封件，其中所述可扩展材料是水凝胶，其在与流体接触时扩展两到一百倍、优选地50到90倍，且所述第一膜对流体是可渗透的。
18.根据权利要求17所述的腔内密封件，其包含选自由聚丙烯酸和聚氧化烯组成的组的可膨胀水凝胶材料。
19.根据权利要求10所述的腔内密封件，其包含支撑元件，所述支撑元件插入在所述密封件与所述腔内植入物或假体之间，且可以从未膨胀或卷曲状态变成扩展状态。
20.根据权利要求19所述的腔内密封件，其中所述支撑元件是可扩展的网状物或支柱，任选地包括用于将所述植入物或假体紧固在植入部位的构件。
21.根据权利要求19所述的腔内密封件，其中所述密封件是在所述假体的远端或近端发生卷曲，且在放置之前或在放置时与所述假体对准。
22.根据权利要求12所述的腔内密封件，其中所述激活构件是连接到所述破裂部位的线，所述线可以连接到所述植入物或假体或与用于放置所述植入物或假体的导管元件对准。
23.根据权利要求12所述的腔内密封件，其中所述激活构件是增加所述密封件内的压力以使所述不可渗透膜破裂的扩展构件。
24.根据权利要求10所述的腔内密封件，其进一步包含有待释放的医药剂、治疗剂或诊断剂。
25.根据权利要求3所述的腔内密封件，其进一步包含粘接剂，所述粘接剂是在所述破裂部位发生破裂时释放。
26.根据权利要求10所述的腔内密封件，其具有与所述腔内植入物或假体的一部分互补的圆周，其中在所述密封件扩展之前所述密封件与所述腔内植入物或假体邻接且实质上等于或小于所述腔内植入物或假体的直径。
27.一种腔内密封件，其用于密封在导引导管或鞘中递送的腔内植入物或假体，其包含腔内植入物或假体和密封件，其中通过所述密封件或所述腔内植入物或假体的扩展使所述密封件与所述腔内植入物或假体对准。
28.一种腔内密封件，其用于密封在导引导管或鞘中递送的腔内植入物或假体，其包含腔内植入物或假体和密封件，其中在通过使用激活元件使所述腔内植入物或假体扩展之前使所述密封件与所述腔内植入物或假体有待密封的区域对准。
29.一种腔内密封件，其用于密封在导引导管中递送的腔内植入物或假体，其包含腔内植入物或假体和密封件，其中所述密封件是在所述腔内植入物或假体的远端或近端发生卷曲，且在所述腔内植入物或假体从所述导引导管或鞘中移出时与所述腔内植入物或假体的一部分对准。
30.一种腔内密封件，其用于密封腔内植入物或假体，其包含将所述密封件连接到所述腔内植入物或假体的远端或近端部分的固定元件，用于在导引导管或鞘中递送，其中当所述腔内植入物或假体从所述导引导管或鞘中移出时所述固定元件将所述密封件牵拉到与所述腔内植入物或假体的一部分邻接。
31.一种腔内密封件，其用于密封腔内植入物或假体，其包含将所述密封件连接到所述腔内植入物或假体的远端或近端部分的释放元件，用于在完全或部分扩展之后将所述植入物或假体取回导引导管或鞘中，其中所述释放元件接合或脱离以使所述密封件能够被牵拉到导引导管或鞘中。
32.一种密封管腔的方法，其包含将包含一个或一个以上根据权利要求12所述的腔内密封件固定于其上的腔内植入物或假体植入到个体管腔壁中。
33.根据权利要求32所述的方法，其包含激活所述腔内密封件的破裂部位。
34.根据权利要求32所述的方法，其中所述破裂部位是通过收回与其所连接的线来激活。
35.根据权利要求32所述的方法，其包含使所述腔内密封件连接到支架或瓣膜假体以形成可密封腔内装置且将所述腔内装置插入到具有导线的插入型导管中。
36.根据权利要求32所述的方法，其进一步包含在密封部位释放治疗剂、预防剂或诊断剂或粘接剂。
37.一种植入腔内密封件的方法，其用于根据权利要求32所述将腔内植入物或假体密封到个体的管腔壁，所述腔内密封件包含：
可扩展材料，
第一半渗透膜，与所述可扩展材料相邻且容纳所述可扩展材料；
第二可移除不可渗透膜，当所述密封件储存在水性环境中时其防止流体到达所述不可渗透膜，
其中第二不可渗透膜通过剥离、剥脱、熔融或蒸发是可移除的。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述第二不可渗透膜是用等离子体气相沉积、真空沉积、共挤压或压力机层压来施加。
39.根据权利要求37所述的方法，其中所述半渗透膜具有五与七十微米之间的孔隙度。
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