CN101541263B - 组织合成-生物材料混合医疗装置 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种混合医疗装置。该装置包括至少一种合成生物材料和至少一种适合在所述生物材料上移植的处理过的生物组织，其中，所述组织可提供血液接触面，且所述生物材料可提供结构支撑。可使用聚合物连接所述组织和生物材料，所述聚合物化学连接或机械连接到该组织上。该装置进一步包括用于随时间释放的药物组分和用于荧光显示的不透辐射组分，在某些装置中，该组织随着时间完全降解或是组织随着时间部分降解。该生物材料是聚四氟乙烯(PTFE)。在一种设置中，该装置可设置成用作心瓣膜。

Description

组织合成-生物材料混合医疗装置

相关申请的交叉引用

本PCT专利申请依照35U.S.C119(e)的规定要求申请号为60/802,720、申请日为2006年5月22日的美国临时专利申请的优先权。该相关临时专利申请在此全文引用，以作参考。

技术领域

本发明涉及用于包括组织和合成生物材料成分的医疗装置的生产和使用的方法和合成物。

背景技术

最近10年以来，用于医疗装置的生物材料的技术进步非常缓慢。这可由30年前发现的材料，如聚酯(聚对苯二甲酸乙二醇酯)和PTFE(聚四氟乙烯)，直到今天还作为在各种产品(如血管移植物、补片(patch)和支架移植物(stentgraft))中主要使用的材料来证明。

不管其充裕性，动物组织的内科或外科应用是最少的，这主要是由于将其制成临床可用需要采用效率很低的处理方法对其进行处理。需要采用各种固定方法(fixation method)来稳定这些组织，使其不发生在体降解，这需要用到乙醛或类似化合物来交联蛋白质，通常是胶原质。虽然这种处理可以阻止降解，但是其副作用包括材料缺陷(material weakness)、毒性、炎症、硬化和较差的可操作性。不管怎样，文献中已经有许多关于处理过的生物材料的临床使用的报道。已有商品包括血管补片、AV通路移植、创伤敷料和心瓣膜组件。然而，需要注意的是，由于其已有缺陷，这些产品并不具有较大的市场占有率，并且通常为小生境产品(niche product)。

对于大多数血管修补或搭桥手术的黄金标准(gold standard)是从病人自身获得的自体大隐静脉(autogenous saphenous vein)。病人的身体不可能对该材料产生排斥，因此其可以较好地运作并且特别适合长期使用，如冠状搭桥。大隐静脉的其他使用可包括膝下搭桥更换腿部血管以治疗具有外周血管疾病(PVD)的病人和用于在颈动脉内膜切除手术后进行填补以协助关闭颈动脉并防止中风。然而，需要注意的是，通常获取的静脉并不够强以用于所期望的应用，并且已有裂开和爆裂的例子出现。

在冠状搭桥手术中，合成材料表现得并不好，并且未被用于或是被核准可用于该应用。这是由于内腔的内膜增生或逐渐狭窄(gradual stenosis)导致身体排斥该外来物。在人体中，合成材料从未完全内皮化或愈合，因此对于血流其为持续炎症源，在聚酯移植物的例子中，血流持续冲击该明显的外来物，通常将导致血液凝结或炎症。由于隐静脉或其他静脉已经被耗尽或是易碎的和/或不健康的而导致其不能用于冠状搭桥，因此迫切需要一种现货供应的(off-the-shelf)生物材料，其可用于冠状搭桥。另外，获取静脉所需的手术时间是至关重要的，并且病人恢复的额外时间对于病人来说也是不利的。考虑到成本、另外的手术时间是昂贵的，并且病人恢复时间增加了更高的住院治疗费用。

同样地，在腿部用作搭桥移植物的PTFE在膝下并不能良好地工作，其在两年后的通畅率(patency rate)往往小于50％，这通常是由于末梢移植物内膜增生(distal graft intimal hyperplasia)所导致。膝上搭桥使用的PTFE工作地较好，但是即使是这样，与作为基准性能的隐静脉相比，其还是具有差一些的长期通畅率。

在北美，PTFE也是在动静脉分流(AV通路)或是具有末期肾病的病人的透析通路中使用的重要材料。然而，在移植的第一年有50％的移植物需要介入治疗。这又是由于静脉和内膜增生，其将降低移植物血流流速，增加移植物内部血压，并导致移植物的血液凝结和梗塞。包括病人自身动脉和静脉的瘘管因其具有长久的耐用性而较为优选，然而，这些瘘管的大多数并不成熟(也就是，适当地发育)，并且不能用于透析，这使得病人只能依赖暂时的导管系统与疾病、凝血和纤维阻塞(fibrin occlusion)等难题抗争。对于病人、肾病学家和外科医生，可像静脉一样处理和运作的可用于AV通路的现货供应的生物材料将是非常有利的。

90年代引入了微创技术。这通常是基于导管的，这样用于导管插入的较小切口取代了较大的手术创面。微创装置的一个例子是装载导管的压缩支架(catheter-loaded compressed stent)，其可通过切口引入较小的浅表动脉，用以治疗动脉狭窄或收缩。该不透辐射的导管一般由使用荧光透视法指引的导引管追踪。一旦到达狭窄点，后拉导管以允许支架扩张并支撑动脉，推开动脉壁上的斑或是阻塞材料，这样恢复血流的正常流速。然而，因为支架一般是网孔结构(就像“鸡笼”)，可能使得斑可以通过支架壁往回生长，导致术后再狭窄。为了弥补这一点，如美国专利5,749,880(Banas等)所述，常常在支架的外表面、内表面或是两面都放置入PTFE材料制成的薄覆盖物，用以防止斑的渗透。然而，因为支架覆盖物一般是合成材料，因而又存在血液组分可识别外来物并与其发生反应的问题。因此，需要一种支架移植物，其可使用组织作为血液接触面，由此最小化或消除受到血源组分侵袭的可能性。如果使用的组织支架移植物允许内皮化的话，那么支架移植物的整个开放性和寿命可以大大增强。

神经系统损伤最常见的原因是由脑部血液供应不足引起的中风。30％的中风患者将永久性地残疾。80％的中风原因是向脑部供血的颈动脉变窄。如果该狭窄或变窄大于原始内腔的70％，可通过手术移出导致阻塞的斑来防止中风。在颈动脉上制造手术切口，并切除并取出斑。接着缝合动脉，但是通常需要在切口上放置补片，这样动脉腔不再狭窄，并且可使用PTFE或聚酯补片来缝合动脉。虽然有些时候获取的静脉也可很好地使用，但是它们常常是太过于脆弱而不能应用，并且已知在颈动脉中可能在高血压的情况下出现膨胀和爆裂。外来材料的血液接触面又出现问题。因此对于病人和外科医生，现货供应的组织补片将是非常有利的。

在美国，大约有5百万人是疝气手术的候选人，其中每年大约有700,000人在寻求治疗。疝气修补手术具有10-20％的重手术率(re-intervention rate)，其中大多数是由感染和术后粘连引起的。因此，需要一种产品，能够通过迅速愈合组织床来抗感染，并且当与腹部器官或内脏接触时，能够防止粘连。与上述血管补片相同，一种组织-生物混合装置可以满足这一需要。

从上面的描述来看，显然地，合成生物材料，如PTFE/聚酯，以及经处理的动物/人组织产物，均具有缺陷。前者并不完全是生物可兼容的并且因此不是材料的第一选择，而后者常常过于脆弱、可毒害细胞或是缺乏适合的物理特性以致不能在所有的应用中使用。后者既不能用作药物释放，也不能制成不透辐射的。

鉴于上述内容，需要一种改进的可用于医疗装置的生物材料。

发明内容

为了获得前述或其他目标并符合本发明的发明目的，提供了一种组织合成-生物材料混合医疗装置。

在一个实施例中，提供了一种混合医疗装置。该装置包括至少一种合成生物材料和至少一种适合在所述生物材料上移植的处理过的生物组织，其中，所述组织提供血液接触面，且所述生物材料提供结构支撑。在另一实施例中，使用聚合物连接所述组织和生物材料，所述聚合物化学连接或机械连接到该组织上。另一实施例进一步包括用于随时间释放的药物化合物。另一实施例进一步包括用于荧光显示(fluoroscopic visualization)的不透辐射的化合物。在另一实施例中，该组织随着时间完全降解或是组织随着时间部分降解。在另一实施例中，该生物材料是聚四氟乙烯(PTFE)。在更进一步的实施例中，该PTFE实际上是膨胀和多孔的。在更进一步的实施例中，该装置可设置成用作心瓣膜。

在另一实施例中，提供了一种打开血管腔的支架移植物。该支架移植物包括具有支柱、内表面和外表面的支架支撑结构，可适合在所述内表面上移植以为血管提供腔表面的至少一种处理过的生物组织，以及放置在所述外表面上的至少一种合成生物材料，其中该组织和生物材料通过支柱间的开口连接，并且该支架移植物是可压缩以用于通过导管向血管传送。在另一实施例中，该支架支撑结构具有形状记忆性能，并且该支架支撑结构包括处理过的生物组织。在进一步的实施例中，该支架支撑结构是金属的或是塑料的，可以是永久性的或是暂时性的。在又一实施例中，该合成生物材料是低摩擦力的光滑材料，以便易于装载于导管和在导管中展开。在又一实施例中，该组织材料是生物稳定的并且支持内皮化和有治疗功用。在更进一步的实施例中，该组织材料是随时间完全或是部分可降解的。更进一步的实施例包括不透辐射的材料或生物标志。在另一实施例中，使用聚合物连接该组织和生物材料。另一实施例进一步包括可随时间释放的药物化合物。在更进一步的实施例中，该组织具有高径向膨胀系数以允许使用血管成形球囊(angioplasty balloon)以辅助支架移植物径向膨胀。在又一实施例中，该生物材料是聚四氟乙烯(PTFE)。在更进一步的实施例中，所述PTFE实际上是膨胀和多孔的。

在另一实施例中，提供了一种血管补片。该血管补片包括合成生物材料和至少一种适合在所述生物材料上移植的处理过的生物组织，其中，所述组织提供血液接触面，且所述生物材料提供结构支撑，该补片适合用于缝合并且可修剪该补片使其合适。在另一实施例中，使用聚合物将组织连接到生物材料上，并且该聚合物可向缝合孔流血提供额外的阻抗。更进一步的实施例包括药物化合物。在又一实施例中，所述生物材料是聚四氟乙烯(PTFE)。在更进一步的实施例中，该PTFE实际上是膨胀和多孔的。

在另一实施例中，提供了一种动脉-静脉(AV)通路移植物。该AV通路移植物包括适合用于移植以形成腔血接触层的连续处理的生物组织，和连接到该组织上以形成腔外层(abluminal layer)的合成生物材料，当移植物在静脉和动脉间进行缝合时，该腔外层向组织提供结构支撑。进一步的实施例包括位于组织和生物材料间的中空区域和放置在中空区域以密封透析针产生的孔的密封剂。在另一实施例中，该密封剂包括药物化合物。在另一实施例中，该生物材料是多孔的，并且至少一部分孔中充满凝胶材料以促进组织结合。在进一步的实施例中，该生物材料是光滑的以易于形成通道，并且该生物材料是聚四氟乙烯(PTFE)。

在另一实施例中，提供了一种搭桥移植物。该搭桥移植物包括在搭桥血管中使用的尺寸合适的管状合成生物材料和适合连接到所述生物材料的远端以用于移植的处理过的生物组织，其中该组织减轻内膜增生效应。更进一步的实施例包括适合连接到所述生物材料的近端以用于移植的处理过的生物组织，其中该组织减轻内膜增生效应。更进一步的实施例包括位于生物材料的腔管表面的螺旋形或环状珠饰(beading)以提供扭绞和变形抗性。更进一步的实施例包括适于移植的处理过的生物组织，用作移植物的管腔表面。在又一实施例中，组织通过缝合连接到所述远端和近端。在又一实施例中，该生物材料是聚四氟乙烯(PTFE)。在更进一步的实施例中，该PTFE实际上是膨胀和多孔的。

在另一实施例中，提供了一种混合医疗装置。该装置包括用于提供至少一种合成生物材料的构件，用于提供至少一种适合移植的处理过的生物组织的构件，以及用于将生物材料连接到组织上的构件，其中，该组织提供血液接触表面，而所述生物材料提供结构支撑以及用于细胞浸润或组织内生长的基质。更进一步的实施例包括用于提供药物化合物的构件。另一实施例包括用于提供不透辐射的化合物的构件。

从以下的描述和附图中，可以得到对本发明的各种优点、各个方面、目的更深入的理解。

附图说明

本发明是以实施例的方式进行说明的，而不是限定性的。在附图中，相同的标号代表相同的元件，其中：

图1是根据本发明的实施例的支架移植物或是腔内支撑移植物的典型纵向截面图；

图2是图1的支架移植物的展开的典型三维视图；

图3是图1的支架移植物压缩到运输导管(delivery catheter)中时的径向截面图；

图4是根据本发明实施例的血管补片的典型透视图；

图5是根据本发明实施例的动脉-静脉(AV)通路移植物的典型视图；

图6是使用组织和生物材料表面之间的空间创建用于图5中AV通路分路的中空区域的实施例的示意图；

图7是根据本发明的实施例的搭桥移植物的典型示意图；

图8是图7的搭桥移植物的典型纵向截面图；

除了图中特别说明外，附图无需按照比例绘制。

具体实施方式

参照以下的描述和附图，可以更好地理解本发明。

下面参照附图对本发明的实施例进行说明。然而本技术领域技术人员容易理解，在此参照附图给出的详细描述是用于示例目的的，本发明可根据这些限制性实施例进行扩展。

由于组织和合成材料的缺陷，本发明的一个方面是提供一种组织合成-生物材料混合物，其可以解决各个组分自身的问题。WIPO专利申请#WO/2006/026325(Pathak和Thigle)公开一种新颖独特的动物和人类组织处理方法，进而可以解决当前的临床问题。如公开的USPTO专利5,749,880，(Banas等)和6,797,217(McCrea等)提供了多种将合成生物材料连接到支架以用于各种应用的方法。公开的专利5,100,422(Berguer)介绍了由多种合成材料制造的血管补片，且专利6,517,571(Brauker)公开了将两个PTFE层结合以作为血管补片。本发明采用所有这些在先步骤，并进一步通过将组织和生物材料相结合以解决各个专利单独可能存在的问题。

WO/2006/026325介绍了独特的动物组织处理方法，该方法可消除排异、炎症和硬化，并且可设置成附着加载药物的聚合材料，如聚环氧乙烷(PEO)，以用于药物释放。该PEO还可用作机械粘结剂，因为其可以液体形式使用，接着硬化。其还可用于组织处理使其可完全、部分或不在体降解。另外，其提供了用于组织的形状记忆性能，这样其可用作支架类结构。该组织，如果经合适地处理过，可用于内皮化、治疗和结合，特别是在血管应用中，可作为具有适合细胞连接和生长的受体位点的胶原质组织发源地。此外，当使用这种方式处理时，该组织保持其自然触感和使用性能(handling property)，使其符合黄金标准的自隐静脉。发明人也介绍了将不透辐射的化合物连接到组织上，这可以是暂时或是永久粘结的。

本发明的一个方面是使用合适的处理过的组织与一种或多种已知生物材料结合以解决各种不同生物材料装置的缺陷，在此，仅仅以实施例的方式提到了其中的一些。优选WO/2006/026325中示出的合适的组织处理方法，然而，其他动物组织处理方法也是可接受的，如Freeman在美国专利#4,798,611中介绍的。此处示出了使用戊二醛来交联组织以及伽马射线灭菌来增强其使用性能。在美国专利#6,132,986(Pathak等)中示出了另一可临床使用的组织处理方法，在此将组织曝露在双或多功能酸中。如果生物可降解组织是如美国专利#6,652,594(Francis等)所述是理想的，可使用另一组织预处理方法，其中对该材料的伯氨基进行烷基化以降低抗原性，但允许其在不进行交联的情况下在体使用。Pathak等在美国专利#6,596,471中还公开了一种使用双马来酰亚胺化合物的非戊二醛交联技术。在本发明中，对组织的合适处理是指对组织进行处理，使得其保持其强度、自然触感和使用性能，并且是非毒性或是炎性的，并且是生物稳定的或是具有可控可降解性的。对于本领域技术人员来说，在本发明的教导下，可用于合适地处理组织的其他技术将是显而易见的。

图1是根据本发明的实施例的支架移植物或是腔内支撑移植物的典型纵向截面图。图2是图1的支架移植物的展开的典型三维视图。图3是图1的支架移植物压缩到运输导管(delivery catheter)中时的径向截面图。

支架移植物是在如下情况下使用的装置，其在支撑血管腔开启，特别是血管腔部分被沉积的斑或是脂肪阻塞可能引起心脏病发作时是必需的。金属支架的使用较为普遍是由于其允许“微创手术”，也就是，压缩支架移植物和将压缩的支架移植物插入到运输导管，以及用这样一个导管通过血管进入人体以引导该支架进入合适的位置，以及支架的展开都无需手术。

在图1中，典型的支架-移植物是以展开的形式示出的。支架3是层叠在聚四氟乙烯(PTEF)2或其他合适的材料和处理过的组织1之间的。应注意，也可使用其他的含氟聚合物或其他的合成生物材料，如氟化乙丙烯(FEP)、PTFE水分散体、聚酯、尼龙、聚乙二醇、聚亚安酯、硅树脂和硅氧烷，以及非合成生物材料，如藻酸盐、纤维素等等。在本发明的教导下，对本领域技术人员来说，可用于将支架层叠到组织上的其他合适的材料是显而易见的。

在本实施例中，根据发明WO/2006/026325(Pathak等)处理该组织，并且将其放置在腔内支架表面或支架内表面上。虽然这较为优选，但是在Pathak、Freeman和Francis的发明中公开一些的其他组织处理方法也是可用的。应注意，该组织主要是胶原质(除去细胞外层)，也可采用习用组织代替。如果其应用需要一些纵向弹性，可选择弹性蛋白含量较大的组织。理想的组织厚度为0.05-2mm，但可根据应用而有所不同。

PTFE是非常薄的，其厚度范围为0.05到1mm，并且具有中心距(internodaldistance)为10-60微米的多孔性。其可位于腔外支架表面或是支架外表面，这样在两种材料间形成支架夹层(stent″sandwich″)。通过在组织1和PTEF 2之间使用聚合体连接物4将层压材料保持在支架的任一侧的合适位置。这些连接物首选是通过支架3的支柱间的开口。位于腔外支架表面上的PTFE 2可设计成具有如聚四氟乙烯的低摩擦系数性能。图2示出了夹层支架结构6。该支架移植物是管状的，并且其腔外表面或外表面上的具有PTFE 2，而在腔内表面上具有处理过的组织1。或，可在支架支柱间将两种材料缝合或钉在一起，如果使用的是条状材料，可将这两种材料相互交织，或者可将这两种材料均粘合到支架结构上而不是相互粘合。聚合体连接物可以是PEO，但也可是其他粘结剂，如聚乙二醇(PEG)、聚亚安酯、组织胶、聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)等。应注意，可将药物化合物混合到粘结剂中，直接连接到组织上，或是使用一种由光、UV辐射、热或是由催化剂等一些技术催化降解并接着释放药物的载体将药物化合物灌注到PTFE自身的孔或空隙中。

通常，支架移植物将被处理并压缩，清除其大部分内腔，使其可以被插入到更小的运输导管中。通常，导管的直径越小，其越容易被插入到血管中并沿着血管前进到放置位置。图3示例性地示出了运输导管中的压缩支架移植物的横截面。该PTFE外表面2可用作压缩支架移植物和运输导管内表面8间的光滑接触面，使得支架移植物更容易装载和展开。应注意，也可使用其他具有光滑表面的材料。例如可采用尼龙；聚合物，如聚氯乙烯(PVC)；聚醚嵌段共聚物(例如Pebax、RTM)；多羟基化合物(例如特拉华州威明顿杜邦生产的Hytrel RTM)；以及它们的类似物。其他可能聚合物包括聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚酯硅树脂、碳氟化合物或聚砜。另外，覆盖有如亲水聚合物的光滑覆盖层的其他材料也可在该应用中使用。

通常，支架和支架移植物可在导引线(guide wire)(未示出)上传送。导引线是运输导管运行的“轨道”。可通过荧光透视法、X-射线看见该有弹性和柔软的导轨，医师可通过脉管系统将该导引线引导到正确的将要治疗的血管位置。一旦导引线位于正确的位置，“导引线之上”的运输导管可沿着导引线运行，该运输导管可通过内腔9并穿过内腔9，直到支架导管位于合适的位置。一旦位于正确的位置，在支架移植物上方向后拉该运输导管，使得支架的弹簧钢或例如但不限于镍钛诺的温度响应致使支架移植物展开，从而打开血管，使得当运输导管撤回以后，血液可通过其血管内腔持续流动。镍钛诺或镍-钛合金，是具有形状记忆性能的金属。也就是说，其可以记忆其以前的形状，接着在低温时可以轻易地形成其他形状。一旦回到训练温度(trained temperature)，其将返回到预先设计的形状，因此称为“形状记忆”。该合金具有奥氏体相(austenite phase)和马氏体相(martensite phase)，将该支架冷却到位于马氏体式变化温度以下的温度(包括马氏体温度)时，可以对其进行物理处理。这种材料是理想的支架材料，因为其可以被训练成加宽的或是扩展的形状，并且可冷冻并压缩以装载到运输导管中，接着当其接触到人体温度并且没有受到运输导管限制时，将展开回到其预先设计的形状，从而支持或支撑打开将要被处理的血管。一个描述该支架结构中的这种材料的专利是Frantzen的申请号为6,042,606的专利。应注意，其他可用于该应用的材料包括超弹性镍钛诺(受压马氏体)，不锈弹簧钢、钛、合金、涂层镍钛诺等。在此甚至可以使用塑料，特别是可用标度盘控制其降解速率以呈现支架暂时性的塑料。

回到图1，该组织内腔表面1不会对流经内腔5的血液组分造成排异反应，并且可增强其内皮化(生成保护该表面的内皮细胞)和愈合能力。另外，装载药物的聚合物可附着到组织上，并且接着随时间溶解并释放到血流中，进而增强/加快愈合响应。产生愈合面的目的是出现的内皮细胞引起并分泌身体的天然生化药剂(如氧化一氮)，这样防止血液组分侵袭。愈合面的另一替代是完全的消极，使得蛋白质氨基酸层(如清蛋白)钝化，进而再次阻止血液组分移除该外来材料或使得该外来材料失活。用于增强或加快愈合的方法可包括在移植之前，在表面上播种内皮细胞；使用骨髓衍生细胞播种该表面；使用生长激素，如可增加毛细管并引发内生性内皮细胞的血管内皮生长因子(VEGF)；在实验室移植之前在表面上种植活体组织发源体或层等。在本发明的教导下，对本领域技术人员来说，其他可以增强/加快愈合响应的方法是显而易见的。

例如，该组织1可选自肠黏膜/隔膜或网膜，或其他特别薄的组织，进而维持低轮廓(low profile)，且例如PTFE可制成非常薄并且坚固，进而补充组织的区域强度。如前所述，支架移植物进而运输导管的直径越小，那么越容易执行处理和操作该运输导管通过曲折的脉管系统。此外，选择具有高径向膨胀系数的组织源(tissue source)可允许使用球囊膨胀支架(balloon-expandablestent)，如使用血管成形球囊来辅助支架结构径向膨胀。外部PTFE可设计成沿着组织和支架径向膨胀。对于这样一种设置，必须具有位于支架移植物的内腔中的未充气的血管成形球囊，接着一旦后拉所述运输导管，医师立刻将球囊充气。这将使得支架移植物径向膨胀，进而允许该结构变成管状，并且在血管壁中临时成为紧密的或是密闭的连接(″apposition″)。该技术最初在Palmaz的专利4,733,665中公开。虽然在该优选实施例中提到的生物材料是PTFE，但也可以同样的方式使用其他合成生物材料。该具有处理后的组织组分的结合合成材料减轻了现有装置中出现的缺陷。在本发明的又一实施例中，按照Pathak等教导使用形状记忆处理过的组织，其将组织支架与PTFE一起用作支架移植物，且省略了金属支架部件。可根据现有技术将该基于支架的组织设置成生物稳定的，或部分或完全可降解的。对降解过程的设计可取决于涉及的临床应用，例如，冠状动脉仅仅在移植后2-4个月需要支架支撑。Pathak等介绍了怎样通过标度盘控制降解速率，然而处理组织的可选方法可通过如调节交联步骤，进而控制降解速率。

图4是根据本发明实施例的血管补片的典型透视图。处理过的组织10和PTFE 11可设置成用作动脉修补(artery patching)、瘘管介入(fistulaintervention)、心包膜修复等的血管补片。该补片可以缝合到特定位置，例如在典型应用中，该材料必须是足够薄和柔软的，以使得足够小的针和缝合线可以穿过。可采用剪刀对其大小/形状进行裁剪，这样外科医生可以根据其应用对产品进行裁剪。该补片可以缝合到组织开口或孔上，如同可以修补裤子上的孔的补片一样。如果是在心脏或是血管中使用，组织11将是血液接触面，并且该PTFE 10或其它生物材料，将为提供强度和缝合孔流血阻抗的外表面，这是合成补片存在的问题。在需要有额外的缝合孔流血阻抗的情况下，可在组织-PTFE接触面使用额外的聚合物或具有自封口性能的聚亚安酯。当该聚合物进入或离开补片时，该聚合物需要具有密封该缝合处四周(依照缝合处的形状，如同当手指伸入水中时水环绕手指一样)的能力，进而防止缝合线处流血。借助缝合处周围的围绕物，可防止血液在缝合处和缝合线造成的孔间渗出。在另一实施例中，该PTFE层制造地非常薄和坚固，并且该组织表面装载有可溶解或释放到血流中的药物，以增强/加速愈合和细胞结合(cellular incorporation)。可用药物可以是例如但不限于抗再狭窄剂、抗凝血剂、抗感染组分、生长因子和其他合成或生物组分。

图5是根据本发明实施例的动脉-静脉(AV)通路移植物的典型视图。在患有肾功能衰竭的病人中，需要将血液中的毒素清除出来，这一功能通常由肾提供。这通过使血液流过具有合适的可移除毒素的过滤器的透析机，再将干净的血液输入体内来完成。分流通管(shunt)使得透析机可以以约0.4到1升每秒的速度获取血流，这样保持透析过程下至2-3小时，每周几次。AV或动静脉分流通管/移植物一般通过手术放置到体内皮下，通常位于静脉和动脉之间以构建快速血流通道。

该分流通管可这样放置：在皮下挖掘通道，接着在源动脉15和流出静脉14间创建缝合线16，并在位置17缝合。该血液可兼容组织表面12可位于腔上、腔内或腔外连接表面或外部，PTFE 13使用PEO或聚乙二醇(PEG)或其他合适的材料作为粘合剂。PTFE的光滑外表面是低摩擦力的，易于移植物在皮下挖掘通道。该PTFE 13也可支持组织的强度，阻止任何可能的裂开或爆裂。此外，在可选实施例中，可将组织设置成可释放可溶解到血流中的药物以增强/加快愈合的形式。另一AV通路的实施例特别具有中空区域。在大多数PTFE AV移植物中，在移植或创建分流通管以后，在其可用于透析之前，大约需要10天到2个星期的成熟期(maturation time)。用于将血液移出或返回到移植物中的针通常是相当大的，并且当透析完成后，留下的针孔需要一段时间来凝结和停止流血。在使用移植物进行透析前将移植物留在皮肤内两个星期使得某些层面的细胞生长成移植物表面，这样使得针留下的孔可以更加迅速地闭合。创建一个中空或针进入区域可以避免这两个星期的成熟期，特别是在移植手术是非常成功几乎没有发生肿胀和炎症时。其他避免或缩短该2周的成熟期的方法包括使用化合物来加速细胞渗透到PTFE表面，如胶原质或凝胶、聚酯颗粒等。细胞到移植物外表面的健康结合将帮助留下的针孔自然愈合。在本发明的教导下，对本领域技术人员来说，其他可以避免2周的成熟期的方法是显而易见的。

图6是使用组织和生物材料表面之间的空间创建用于图5中AV通路分路的中空区域的实施例的示意图。可将密封剂18，例如但不限于硅橡胶，截留在此以用作早熟中空区域，用于透析针19的快速透析通路，如WIPO专利申请#WO/2006/026725(Edwin等)所公开的。一旦将针从硅中空区域中拔出，该硅将迅速密封这个孔，就像当注射器针头拔出，疫苗迅速装入。在本发明的进一步的实施例中，可以采用促凝药物或材料处理该密封剂，以便于在透析中使用。该促凝药物可迅速凝结试图流出针孔的血液。例如但不限于，一种该药物的实施例是凝血酶。例如但不限于，一种该促凝材料的实施例是聚酯。在另一实施例中，PTFE 13也可是多孔的，并且某些或全部的孔中充满某种材料，如凝胶。已知凝胶的性能是吸引细胞并促进组织从外部结合该移植物。这是另一种在透析针撤回后辅助出血停止的模式，因为这促进组织结合，并接着帮助较大的透析针留下的针管或孔闭合。使用某些由多孔和非多孔聚亚安酯制造的具有一定弹性(例如，聚乙烯纤维(Thoratec，加拿大))的移植物材料可给与移植物壁提供天生的自密封性能以迫使流血停止并从而允许实现较早的中空。在本发明的教导下，对本领域技术人员来说，其他停止针撤回后流血的方法是显而易见的。

图7是根据本发明的实施例的搭桥移植物的典型示意图。在患有血管阻塞或严重血管受损的病人中，有时使得血流通过阻塞物到达四肢的唯一方法是跳过该阻塞物或“通过搭桥”绕开阻塞物，这几乎和人绕路以避开道路建筑位置一样。这样便将血液运送到因阻塞接收不到血的区域，这样减轻缺血或缺血症。临床文献中充分报道了由于移植物的端部(特别是远端部)的内膜增生或大量细胞增生，通常导致外周PTFE搭桥移植物失败。该PTFE材料引起慢排异反应，最终阻塞或关闭流入或流出该移植物的血流。然而，使用组织作为移植物到血管的过渡可以避免这一情况。图7示出了根据本发明的实施例构建的改良装置的实施例。PTFE 20用作搭桥移植物，其由通过缝合线26或其他连接物连接到远端21上的处理后的组织构建。在本发明的进一步的实施例中，也可同样由在近端通过缝合线27或其他连接物将组织带22缝合到PTFE来实现。如已出版的文献“通过在展开的PTFE股动脉搭桥插入静脉套(Vein Cuff)减少内膜增生以降低弹性错配”(人造器官，卷，29，2005，埃德蒙等人所著)中公开的，该技术的使用可在远端模拟(distally simulates)泰勒补片或米勒套设置，进而用于加强用于腹股沟下搭桥的外周放置的PTFE移植物的通畅性。该技术已经由美国专利#6,589,278(Peter Harris和Thien How)加以验证并作为参考了。应注意，因为从病人身上获取静脉所需的时间和难度使得在美国较少使用该专利。使用合适处理过的动物组织(如Pathak等人所述)可解决这一问题，并允许该装置变成出售前预先包装的、组合好的并且可马上使用的。该特定实施例可在某些不同的设置和形状中使用，以构建米勒套、泰勒补片或St.玛丽靴(Mary Boot)来增强缝合到用于搭桥阻塞24的膝下流出动脉23的移植物的通畅性。或在另一实施例中，该组织可全部用作腔内层，避免需要缝合线或连接物以连接到PTFE上，如图5的AV移植物所示。PTFE或其他合成生物材料可用作加固外腔面以便于通道挖掘，这是由于其低摩擦系数，并且如果由螺旋形或环状珠饰25加固，可为移植物(特别是某些牌子的PTFE移植物)提供扭绞和变形抗性。这将提高脉管强度，防止裂开或分裂。或，该混合装置可设计成具有周向脊，如同手风琴中一样，该周向脊可用作增强扭绞抗性。

图8是图7的搭桥移植物的典型纵向截面图。虽然在该图示中，组织仅仅连接到如上所述的移植物的近端和远端，但在进一步的实施例中，该组织排列在整个内表面上，并使用聚合物粘合剂层积到PTFE外管上。

上述搭桥移植物的更进一步的实施例是如AV移植物设置中所示的连接到外部加固层的连续层积组织层，然而可用作冠状搭桥移植物的移植物，排除获取隐静脉或使用乳内动脉(internal mammary artery)的需要，一般现在可用作多个脉管搭桥。

其他实施例包括如Pathak等所教导的合成-可降解生物材料-组织合成物。该组织可设置成可随着时间部分或全部降解的，并留下固有的PTFE表面或连接有药物或生长因子(如内皮细胞源(Endothelial Cell Progenitor，简称ECP)复合物或血管内皮生长因子(VEGF))以迫使该表面内皮化或愈合/结合的PTFE表面。

另一实施例使用高多孔性但纵向压缩的PTFE与起皱褶的组织一起增强纽绞抗性。该移植物材料可形成可折叠状管以允许更大的弯曲半径。

本发明的另一实施例使用处理过的组织-PTFE混合物作为创伤敷料。该组织提供与身体自身组织的生物可兼容接触面，并且PTFE保护其不受外部环境侵扰。该混合物可设置成保持不变的或是可设置成当治疗完成并组织部分降解后可从PTFE上剥落或分离的。

本发明的另一实施例使用处理后的组织-PTFE混合物作为疝补片(herniapatch)。在患有疝气(也就是腹内器官或肠内突起)的病人中，通常需要在肠和腹肌间放置补片。通常，需要这样的材料以允许粘附或细胞结合到腹腔的外部，这样肌床(muscle bed)上可出现愈合，但是在与腹腔脏器或内脏接触的表面却不发生粘连，这样它们可以自由移动，就像消化过程所需的那样。这是混合产品的理想应用。PTFE或其他合成聚合物是非多孔的并且是光滑的，可简单地通过在表面上喷洒生物可兼容的聚亚安酯或其他可溶性聚合物来防止内脏粘连。该聚合物填充小孔并使得该表面是非多孔的并且是光滑的。组织连接到该层的另一侧，并且面向肌床以用于粘附、结合和愈合。应注意，如上所述，这有利于避免大型手术。在另一实施例中，该装置也可设计成通过使用可折叠到导管中、定位于疝气点接着在合适的位置展开的内部可折叠支撑结构来实现微创。

本发明的另一实施例将处理过的组织-PTFE混合物用于心脏瓣膜。可使用金属的或是其他固体支撑结构作为小叶(leaflet)，在小叶和组织之间，具有作为接触面的合成聚合物。该心脏瓣膜的两侧是具有PTFE的处理后组织，小叶夹在中间。PTFE为瓣膜的持续运动提供了所需的强度和持久性，而组织提供了血液接触面所需的生物可兼容性。

本发明的另一实施例将处理过的组织-PTFE混合物用于腹部主动脉瘤(AAA)支架移植物。与先前提到的支架移植物不同，首先将AAA支架移植物用于排斥或修复动脉瘤，这是弱化并接着扩张或异常拉伸血管，如腹部主动脉。在患有这种动脉瘤的病人中，如果动脉瘤破裂，死亡率高于90％。因而如果被诊断患有这种动脉瘤，治疗必须立刻进行。标准手术修复可通过移植移植物以代替动脉瘤。这种手术是很大的，并且很少有人能接受这样大的手术。这样病人和医师往往优选微创方法或使用上述支架移植物。该支架移植物的组成包括作为腔内血液接触面的处理过的组织和作为外部或导管接触面的PTFE，以及位于二者之间的固体支架结构。组织胶的另一接触面位于支架移植物的近端和远端颈部，降低或消除常常由于支架移植物到动脉过渡间密封不良引起的内漏(endo-leak)的常见难题。这通常是由于主动脉和支架移植物间的密封或是连接不佳造成的。组织胶，例如但不限于，可选择GenzymeBiosurgery出售的Focalseal，Confluent surgical出售的Duraseal，或简单的异丁烯酸盐。

本发明的另一实施例将处理过的组织-PTFE混合物用于封堵装置(closuredevice)。如前所述，由于其较低的手术、恢复时间和复发率，微创手术是优选的开放性手术。然而，还需要一种有效的封堵装置以在运输导管的进入位点使用。也就是，当导管和导丝撤回后，血管上的、环绕组织和外部皮肤的孔依然存在。如果导管直径较大，该孔将很大并需要很长时间停止流血。在此，本发明可设计用于这样一个孔的塞子(plug)。市面上已经有执行这一功能的装置出售。根据本发明的处理过的组织-PTFE混合装置设计可提供用于血管内部的具有血液兼容性的组织，和合成聚合物(例如但不限于PTFE)，用于在血管的外表面提供硬度，并可与组织和肌床合为一体。该PTFE可用于填充组织床中的孔，并可结合运输方法进行设计。

本发明的另一实施例将处理过的组织-PTFE混合物用于隔膜缺损修复装置(septal defect repair device)。通常存在心脏心室间天生存在多余的连通或足不正常的开口。一旦被诊断，尽是有些时候病人还是婴儿，也需要通过大创面手术对该缺损进行修复。因此，如果具有一种可以使用微创技术放置的装置将是较为理想的。可使用导管将一种装置运送到该缺损处，这种装置就像背靠背的两针轮(two pin wheels)，一个针分别位于缺损的一侧。对于心瓣膜，处理后的组织用在缺损各侧的“针轮”上作为血液接触面，而支架状结构和合成生物材料夹在内部。该支架结构是形状记忆材料，例如但不限于镍钛诺，当从运输导管中展开时可以弹回预先设计的形状。或，该装置可按照标准手术布置配置。

本发明的另一实施例将处理过的组织-PTFE混合物用于中线(central line)或AV导管。这种导管可插入到颈部区域，通常是插入到颈内静脉，接着推入心脏的右心房。这些导管可用于暂时性透析。通过将组织贴在导管的外部，该组织可配置成可释放药物组分，这些药物组分可防止困扰现有AV导管的纤维蛋白鞘的形成和血液凝结。如果用作导管插入点的橡皮箍袖带部件(cuffcomponent)，可降低伤口感染并使得组织愈合并与病人的皮肤和组织床熔合。

根据本发明的其他实施例可应用到整形外科应用中，在此获取并处理过的组织将粘合并环绕一个或多个合成生物材料以支持组织强度的持久性。韧带、肌肉和腱的替代或修复是这一技术的潜在使用者。在移植需要巨大的强度和持久性的情况下，该组织是具体化的，在此可内设PTFE或其他生物材料以为该应用提供强度。

本发明的其他实施例可包括所有的上述实施例，但将不透辐射组分结合到处理过的组织和处理的聚合物中，如Pathak等所述。这帮助医师使用荧光检查法或在X-射线下识别该移植。

应该认识到，虽然提出膨胀的PTFE可作为合成生物材料的选择，但本发明并不限于该聚合物。其他合成生物材料包括但不限于聚亚安酯、聚乙烯、硅树脂橡胶、聚酯、尼龙等。PTFE是优选地，因为其是化学惰性的并且可提供该应用所需的物理属性。然而，虽然其他可选生物材料分别具有其各自的缺陷，但也是可使用的。如果使用聚亚安酯，其蠕变强度和血液兼容性需要进行处理和改进。如果使用硅树脂，需要将其制成多孔的并且是坚硬的，同时维持低轮廓和良好的纽绞抗性。如果使用聚酯，需要对其炎症反应和强度进行处理。而所有的可选材料需要处理成光滑的以易于从该运输导管中装载和展开，以及易于AV移植物应用中的通道挖掘。另外，如果使用可选材料，需要采用某些方法来确保组织和生物材料之间的粘结足够强并且持久以适应该应用。

并不仅仅只有合成材料可用于连接该组织。生物材料，例如但不限于，海草和壳质提取物是其他潜在可选材料的例子。

应该理解，虽然前面只提到了牛、绵羊和猪的动物组织源，但是所有的生物组织，包括人类的，都可使用和处理。

还需要理解，虽然本发明引用了Pathak和Thigle的技术，但并不是限制本发明的组织需要以这种方式进行处理。其他的处理方法，包括戊二醛技术也可采用作为两种材料的结合，进而对各种材料各自具有的性能作较大改进。如前所述，也可采用其他处理动物组织的方法，如Freeman在美国专利#4,798,611中所公开的方法。此处介绍了使用戊二醛来交联组织以及使用伽马射线灭菌来减少免疫原并增强其使用性能。在美国专利#6,132,986(Pathak等)中示出了另一可临床使用的组织处理方法，在此将组织曝露在双或多功能酸中。如果生物可降解组织是如美国专利#6,652,594(Francis等)所述是理想的，可使用另一组织预处理方法，其中对该材料的伯氨基进行烷基化以降低抗原性，但允许其在不进行交联的情况下在体使用。Pathak等在美国专利#6,596,471中还公开了一种使用双马来酰亚胺化合物的非戊二醛交联技术。在本发明中，对组织的合适处理是指对组织进行处理，使得其保持其强度、自然触感和使用性能，并且是非毒性或是炎性的，并且是生物稳定的或是具有可控可降解性的。

需要重申的是，处理过的组织到合成生物材料的连接可以多种方法完成，例如但不限于，使用化学键连接到该组织上但在热或压力的作用下机械连接到合成生物材料上的聚合材料来完成，也可是更简单但是持久的方法，如缝合或胶粘，或简单地使用组织条和生物材料条，再将它们编织到一起。

应注意，该某些实施例中，使用多层而不是单层PTFE和组织。取决于其应用，PTFE可夹在两层组织中，组织可夹在两层PTFE中，或PTFE和组织分别或都使用多层。

使用的生物材料也可是塑料的或是金属的。一个实施例可以是腔静脉过滤器。该装置放置到右心房之前的腔静脉中，用以在任何血块到达肺之前将其打碎。使用组织粘结或覆盖腔静脉以使其是生物可兼容的，也落入本发明的保护范围。

当在常用装置的例子中，如当医师希望自己在移植之前自己设置装置或原料可作为OEM产品出售时，可在混合医疗装置构建之前，将组织粘结或覆盖到PTFE、金属或塑料上。

其他的应用/实施例可包括缝合线、创伤敷料、硬脑脊膜替代物、阴茎移植、整容手术中的面部移植等。

在这些实施例中，提到动物组织，然而需要重申的是，虽然是稀少的并且是昂贵的，但是可以使用人类组织。可使用转基因动物来制造动物组织。实际上，由于组织已经制成非反应性的(non-reactive)，该组织所需的处理过程较少。在实验室中生长的组织是另一组织来源，并且其也可是非反应性的。

这些实施例包括多层合成生物材料。可以认为，无论是条状或是可选带状合成生物材料，对于组织来说，都是相同的。

虽然实施例提到组织，应注意，这包括皮革以及连接毛发或皮毛的皮革。

已经结合至少一个实施例对本发明作出了详细的说明，因此对于本领域技术人员而言，其他等效或是可选的处理过的组织-PTFE混合组分将是显而易见的。本发明是通过示例进行说明的，并且公开的具体实施例并不是用于将本发明限制成任何公开的特定形式。因此，本发明包括在不离开本发明的权利要求的精神和范围情况下的所有修改、等同和变化。

Claims (14)

1.一种混合医疗装置，其特征在于，包括

至少一种合成生物材料和至少一种适合在所述生物材料上移植的处理过的生物组织，其中，所述组织提供血液接触面，且所述生物材料提供结构支撑；其中使用第三聚合材料化学连接或机械连接所述组织和生物材料形成层叠；其中所述生物材料包括聚四氟乙烯，且该聚四氟乙烯是膨胀和多孔的。

2.根据权利要求1所述装置，其特征在于，所述装置进一步包括用于随时间释放的药物组分和用于荧光显示的辐射不透组分。

3.根据权利要求1所述装置，其特征在于，所述组织随着时间降解。

4.根据权利要求1所述装置，其特征在于，该装置可设置成用于减轻缝合孔出血的血管补片。

5.一种用于打开并维持血管腔的支架移植物，其特征在于，所述支架移植物包括：

具有支柱、内表面和外表面的支架支撑结构；

适合在所述内表面上移植以为血管提供腔表面的至少一种处理过的生物组织；

以及放置在所述外表面上的至少一种合成生物材料；

其中该组织和生物材料通过支柱间的开口连接，并且该支架移植物是可压缩以用于通过导管向血管传送，

其中所述生物材料包括聚四氟乙烯，且该聚四氟乙烯是膨胀和多孔的。

6.根据权利要求5所述支架移植物，其特征在于，所述支架支撑结构包括用于在体内膨胀的构件。

7.根据权利要求5所述支架移植物，其特征在于，所述支架支撑结构包括处理过的生物组织。

8.根据权利要求5所述支架移植物，其特征在于，所述合成生物材料包括低摩擦力的光滑材料，以便易于装载到导管和在导管中展开。

9.根据权利要求5所述支架移植物，其特征在于，进一步包括用于随时间释放的药物组分和用于荧光显示的辐射不透组分。

10.根据权利要求5所述支架移植物，其特征在于，使用聚合物连接所述组织和生物材料。

11.一种动脉-静脉通路移植物，其特征在于，包括

适合用于移植以形成腔血接触层的连续处理的生物组织和

连接到该组织上以形成来腔外层的合成生物材料；当移植物在静脉和动脉间进行缝合时，该来自腔管的层用于向组织提供结构支撑；

位于组织和生物材料间的中空区域和放置在中空区域以密封透析针产生的孔的密封剂；

其中所述生物材料包括聚四氟乙烯，且该聚四氟乙烯是多孔的并且至少一部分孔中充满凝胶材料以促进组织结合。

12.根据权利要求11所述的动脉-静脉通路移植物，其特征在于，所述生物材料是光滑的以便于通道挖掘。

13.一种搭桥移植物，其特征在于，包括：

在搭桥血管中使用的尺寸合适的管状合成生物材料和适合连接在所述生物材料的远端以用于移植的处理过的生物组织，其中该组织可减轻内膜增生效应，其中所述生物材料包括聚四氟乙烯，且该聚四氟乙烯是膨胀和多孔的。

14.根据权利要求13所述的搭桥移植物，其特征在于，进一步包括适于移植的处理过的生物组织，其可用作移植物的管腔表面。

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