CN109475402A - 用于动脉瘤治疗的涂覆的血管内假体 - Google Patents
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Abstract
本技术总体上涉及血管内假体。更具体地，本公开涉及血管内假体，其具有与水凝胶组合物联合的移植材料的外表面，其可在植入血管内时溶胀，从而减轻与血管内操作相关的各种并发症。水凝胶组合物还可包含各种稳定聚合物和活性剂，以进一步辅助它们在体内的使用。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年6月21日提交的美国临时申请第62/352,626号的权益，其全文通过引用纳入本文。
发明领域
本技术总体上涉及血管内假体。更具体地，本公开涉及血管内假体，其具有与水凝胶组合物联合(associate)的移植材料的外表面，其可在植入血管内时膨胀，从而减轻(mediating)与血管内过程相关的各种并发症。水凝胶组合物还可包含各种稳定聚合物和活性剂，以进一步辅助它们在体内使用。
背景技术
血管内操作(endovascular procedure)已成功用于治疗胸部和腹部动脉瘤。此类操作通常需要将支架移植物血管内递送至动脉瘤的部位。然后，将移植物原位膨胀或展开，并将移植物的一个或多个末端锚定在体腔上，适当地锚定在动脉瘤的每一侧。以这种方式，移植物将动脉瘤囊从循环中有效排除。
然而，许多传统的支架移植物组件的一个问题是这种结构的长期耐久性。随着时间的推移，移植物可以与体腔的内表面分离，导致血管壁和移植物之间的血液旁路。称为内漏的这种旁路导致持续的血液或其他流体流动到支架移植物腔外部，而是在由该装置治疗的动脉瘤囊或相邻的血管段内。当发生内漏时，其可能导致动脉瘤囊的持续加压，并可能导致破裂风险提高。
除了内漏之外，许多常规血管内移植物组件的另一个问题是后续的装置移动和/或变位。例如，在外科医生已经找到移植物的最佳位置之后，该装置优选被固定到体腔壁并在移植物的每个末端完全密封以防止内漏并实现一定程度的固定，这将防止后续的装置移动和/或变位。另一个问题涉及支架移植物在短颈动脉瘤中密封的能力。
发明概述
鉴于前述内容，本文提供了用于将水凝胶组合物提供到患者血管的治疗部位以减少这些并发症的装置和方法。
本文的实施方式涉及一种血管内假体，其具有用于在脉管系统内递送的压缩构型和用于在患者的目标血管内展开的径向膨胀构型。适当地，血管内假体包含：锚固支架，所述锚固支架用于在假体处于径向膨胀构型时接合目标血管的内壁；由移植材料形成的管状体，所述管状体限定从其第一端到其第二端的中央腔，其中锚固支架附连到管状体的第一端，管状体具有内表面和外表面；主体支架，其附连到管状体的外表面，用于将管状体保持在径向膨胀构型；以及与管状体约20％至约100％的外表面联合的水凝胶组合物。水凝胶组合物合适地包含水凝胶聚合物和以下的一种或多种：稳定聚合物、生物活性剂和生物可吸收聚合物。在实施方式中，水凝胶组合物处于非膨胀状态，并且能够在引入患者的目标血管后膨胀至膨胀状态。
在其他实施方式中，本文提供了一种血管内假体，其包含：由移植材料形成的管状体，所述管状体具有内表面和外表面；以及与所述管状体的外表面的至少一部分联合的水凝胶组合物。在实施方式中，水凝胶组合物处于非膨胀状态，并且在引入患者的目标血管后能够膨胀至膨胀状态。
本文还提供了将与水凝胶联合的血管内假体递送至患者的目标血管的方法。该方法适当地包括提供与水凝胶联合的血管内假体，其具有用于在脉管系统内递送的压缩构型和用于在目标血管内展开的径向膨胀构型。假体包含：锚固支架，所述锚固支架用于在假体处于径向膨胀构型时接合目标血管的内壁；由移植材料形成的管状体，其限定从其第一端到其第二端的中央腔，其中锚固支架附连到管状体的第一端，管状体具有内表面和外表面；主体支架，其附连到管状体的外表面，用于将管状体保持在径向膨胀构型；以及与管状体约20％至约100％的外表面联合的水凝胶组合物。水凝胶组合物合适地包含水凝胶聚合物和以下的一种或多种：稳定聚合物、生物活性剂和生物可吸收聚合物，其中水凝胶组合物处于非膨胀状态，并且在引入患者的目标血管后能够膨胀至膨胀状态。该方法还包括将与水凝胶联合的血管内假体经腔引入目标血管的选定部分，其中水凝胶组合物处于非膨胀状态。此外，该方法包括使血管内假体径向膨胀成与目标血管接触，并将水凝胶组合物在目标血管内膨胀至膨胀状态。
在其他实施方式中，本文提供了在患者的目标血管的血管内治疗期间减少并发症的方法。该方法适当地包括：提供血管内假体，其具有用于在脉管系统内递送的压缩构型和用于在目标血管内展开的径向膨胀构型。假体包含：锚固支架，所述锚固支架用于在假体处于径向膨胀构型时接合目标血管的内壁；由移植材料形成的管状体，其限定从其第一端到其第二端的中央腔，其中锚固支架附连到管状体的第一端，管状体具有内表面和外表面；主体支架，其附连到管状体的外表面，用于将管状体保持在径向膨胀构型；以及与管状体约20％至约100％的外表面联合的水凝胶组合物。合适地，水凝胶组合物包含水凝胶聚合物和以下的一种或多种：稳定聚合物、生物活性剂和生物可吸收聚合物，其中水凝胶组合物处于非膨胀状态，并且在引入患者的目标血管后能够膨胀至膨胀状态。该方法还包括将血管内假体经腔引入目标血管的选定部分，其中水凝胶组合物处于非膨胀状态，使血管内假体径向膨胀成与目标血管接触，并将水凝胶组合物在目标血管内膨胀至膨胀状态，从而减轻并发症。
附图简要说明
本技术的前述和其它特征和方面可基于如下实施方式的描述并如附图所示更好理解。附图纳入本文且形成说明书的一部分，其进一步用于说明本技术的原理。附图中的各个组分未必是按比例画的。
图1A是根据本文实施方式的血管内假体。
图1B是根据本文实施方式的血管内假体的截面图。
图2是根据本文另一实施方式的血管内假体。
图3A-3B是显示与本文实施方式中所述血管内假体联合的水凝胶组合物膨胀的截面图。
图4A-4B是显示与本文其他实施方式中所述血管内假体联合的水凝胶组合物膨胀的截面图。
图4C-4D是显示与本文其他实施方式中所述血管内假体联合的水凝胶组合物膨胀的截面图。
图5A-5B显示了血管内假体从径向压缩构型到径向膨胀构型的转变。
图6显示了使用如本文实施方式中所述血管内假体的治疗方法。
发明详述
现在参考附图描述本技术的具体实施方式，其中类似的附图标记表示相同或功能上相似的元件。除非另有说明，用于下文描述中的术语“远端”和“近端”是就血流从心脏流出并经过脉管系统的方向而言。因此，对假体或支架而言，术语“近端”和“远端”可指该设备的部分相对于血流方向而言的位置。例如，近端可指上游位置或血液流入的位置，远端可指下游位置或血液流出的位置。例如，“远端”或“远端地”表示远离心脏的设备部分，或者背离心脏的方向或与脉管系统血流一致的方向。同样，“近端”和“近端地”表示临近心脏或朝向心脏方向的设备部分。
以下详细说明仅仅是示例性的，并不旨在限制本技术或本申请以及本技术的应用。虽然本文实施方式的描述均针对血管中的组织缺损治疗而言，但是本技术也可用于本文中未特意讨论且被认为本技术有用的任何其他身体通路或其他血管位置(例如，其他解剖学腔体，如支气管和其他气道、输卵管、胆管等)。此外，并不旨在受到先前技术领域、背景、概述或以下详细说明中存在的任何表达或暗含的理论的限制。
如本文所述的本技术的实施方式可以许多方式组合以治疗多种/个脉管缺损中的一种/个或多种/个，如血管(如主动脉的腹区或胸区)中的动脉瘤或动脉夹层。本技术的实施方式可与多种已知的手术和操作治疗性联用，例如此类实施方式可与到达目标组织缺损的已知方法联用，如经皮通过股动脉到达主动脉腹区或胸区以递送和放置本文所述的腔内假体装置。也包括了到达目标部位的其他途径，这些途径为本领域普通技术人员所熟知。
包含水凝胶组合物的血管内假体
在实施方式中，本文描述的是血管内假体。例如，如图1A所示，血管内假体100适当地包括由移植材料110形成的管状体104。如图1B所示，管状体104具有内表面或腔表面118和外表面或近腔表面120。水凝胶组合物108适当地与管状体104的外表面120的至少一部分联合。在实施方式中，血管内假体100可进一步包括一个或多个主体支架106。
在一个实施方式中，管状体104的形状适合为圆柱形。在实施方式中，管状体104具有均匀的横截面直径(参见图1B)，但是在其他实施方式中，管状体104可以具有在结构的长度上均匀或不均匀地增大或减小的直径。在实施方式中，例如，管状体104可在一端具有较大直径而在相对端具有较小直径。在实施方式中，管状体104是单个管，但是在其他实施方式中，它可以具有两个或更多个管状部分，并且可以由单个结构或多个结构组成。
如本文所用，“水凝胶组合物”是指包含水凝胶聚合物的组合物，并且合适地还包含一种或多种如本文所述的其他材料。水凝胶组合物108可以是溶液、凝胶、泡沫或其他材料，其可以容易地与管状体104的移植材料联合。
“水凝胶聚合物”是交联的亲水性大分子的三维网络，其能够溶胀并掺入约20％至约95％重量的水。天然水凝胶聚合物的示例包括纤维蛋白、胶原蛋白、弹性蛋白等。
在某些情况中，水凝胶组合物能够吸收水(或其他流体，例如血液)至相对于其干重而言，大于其干重50％、大于其干重75％、大于其干重100％、大于其干重150％等。在其他实施方式中，水凝胶组合物可在少于50％其干重(例如，少于45％、少于40％)时完全水合。在脱水或低体积状态下，水凝胶组合物在某些情况下可以是相当刚性的；然而，对于某些组合物，随着水含量增加，水凝胶组合物可表现出提高的柔韧性。
水凝胶组合物108可包含多种水凝胶聚合物、或其他合适的亲水性或疏水性材料，以及其他合适的材料，如泡沫体、互穿聚合物网络以及热固性材料。本文所述的这些材料仅为举例，对于本领域普通技术人员而言，以上和其他材料是显而易见的。示例性水凝胶聚合物包括：聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚富马酸丙烯酯-共-乙二醇、以及多肽。琼脂糖、藻酸盐、壳聚糖、胶原、纤维蛋白、明胶以及透明质酸是也可用于该目的的天然衍生聚合物。例如，水凝胶聚合物合适地包括聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、聚-2-甲基丙烯酸羟乙酯(p-HEMA)及其共聚物、聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP)、聚-N-乙烯基吡咯烷酮(pNVP)水凝胶、pHEMA/pNVP共聚物、聚乙烯醇(PVA)水凝胶、聚(丙烯酰胺)(pAM)、聚(丙烯酸)(pAA)和其他类似材料。
如本文所述，水凝胶组合物108适当地与管状体104的外表面120的至少一部分联合。例如，水凝胶组合物108可以涂覆在管状体104的外表面120上，或浸渍到管状体104的移植材料110的部分中或以其他方式制成管状体104的移植材料110的部分。在实施方式中，水凝胶组合物108可以喷雾(喷涂)、旋涂(静电纺丝)、层叠、印刷、涂漆、辊涂或以其它方式涂覆到移植材料110上。还可以将移植材料110浸入水凝胶组合物108的溶液，浆液或悬浮液中，以涂覆移植材料110(浸涂)。在其他实施方式中，可以将水凝胶组合物108和移植材料110共同形成在一起，以制备整合的水凝胶组合物-移植材料结构。在形成管状体104之前或之后，水凝胶组合物可与管状体104(适当地为管状体的移植材料110)联合。也就是说，水凝胶组合物108可以施加于移植材料110，之后该材料形成管状体104的结构。在其他实施方式中，水凝胶组合物108可以在管状体104形成之后，但是在添加任何主体支架106之前与移植材料110联合。在其他实施方式中，可以首先形成包括主体支架106的管状体104，然后将水凝胶组合物108施加于外表面120。
在实施方式中，将水凝胶组合物108以液体凝胶泡沫悬浮液或以其他可流动的形式施加到管状体104，然后干燥固化或以其他方式与管状体104联合，以提供可以存储和操纵的最终产品。
合适地，水凝胶组合物108仅与管状体104的外表面120联合。然而，在一些实施方式中，管状体104的内表面118的全部或一部分也可具有与其联合的水凝胶组合物。合适地，水凝胶组合物与管状体的内表面的小于20％，更合适地小于10％，小于5％，小于1％，甚至更合适地，约0％联合。
在示例性实施方式中，水凝胶组合物108与管状体104的外表面120的至少一部分联合。这可包括管状体的外表面120的少至1-10％，直至并包括外表面的95-100％。当测量管状体的表面积时，水凝胶组合物108对管状体104的覆盖百分比适当地表示为面积百分比。管状体104的表面积可以计算为整个血管内假体的所有外表面(即，在管状体的整个长度上)，或者可以基于已经或者将与血管的特定目标区域接触的血管内假体的面积来计算。在实施方式中，基于管状体的整个表面测量，水凝胶组合物108与管状体104外表面的约1％至约100％联合，合适地，约10％至约100％，或约20％至约100％，约30％至约100％，约40％至约100％，约50％至约100％，约60％至约100％，约70％至约100％，约80％至约100％，约90％至约100％，约1％至约50％，约10％至约40％，约10％至约40％，约20％至约40％，约30％至约90％，约30％至约80％，约40％至约90％，约50％至约90％，约60％至约90％，约70％至约90％，约80％至约90％，约10％，约20％，约30％，约40％，约50％，约60％，约70％，约80％，约90％或约100％的水凝胶组合物108与管状体104的外表面联合。在其他实施方式中，基于血管内假体的特定目标区域(例如将接触动脉瘤囊的颈部区域的部分)测量，水凝胶组合物108与管状体104外表面的约1％至约100％联合。例如，在管状体104的特定区域上测量，合适地为约10％至约100％，或约20％至约100％，约30％至约100％，约40％至约100％，约50％至约100％，约60％至约100％，约70％至约100％，约80％至约100％，约90％至约100％，约30％至约90％，约30％至约80％，约40％至约90％，约50％至约90％，约60％至约90％，约70％至约90％，约80％至约90％，约50％，约60％，约70％，约80％，约90％或约100％的水凝胶组合物108与管状体104的外表面联合。
适当地，在植入血管内假体100之前，例如在储存、处理和递送到治疗部位期间，水凝胶组合物108处于非膨胀状态，并且能够在引入或植入患者的目标血管后膨胀至膨胀状态。通过将管状体104与水凝胶组合物108联合，当将血管内假体引入目标血管时，水/血液能够吸收于水凝胶组合物中并使水凝胶聚合物水合。在“非膨胀状态”下，水凝胶组合物合适地含有少于10重量％的水。当与水(例如血液)接触时，水凝胶组合物溶胀或膨胀至“膨胀状态”，从而占据比未膨胀状态更大的体积。在这种“膨胀状态”下，膨胀的水凝胶组合物108A能够填充空体积，例如围绕管状体104的动脉瘤囊的颈部区域或动脉瘤囊，并且在一些情况下，可以压缩围绕血管内假体100的组织或其他结构。
在其他实施方式中，水凝胶组合物108还可包含稳定聚合物(stabilizingpolymer)。如本文所用，“稳定聚合物”是指为水凝胶组合物提供额外结构的聚合物，使得水凝胶聚合物的膨胀受到限制或约束。添加稳定聚合物合适地有助于防止水凝胶组合物的栓塞。稳定聚合物可以是与水凝胶聚合物的混合物，或者可以涂覆在水凝胶聚合物之下或适当地涂覆在水凝胶聚合物之上(即，水凝胶聚合物直接接触管状体104的移植材料)。示例性的稳定聚合物包括各种生物相容性聚合物，包括例如聚(对苯二甲酸乙二醇酯)和聚(氨酯)。
如图1A所示，水凝胶组合物108适当地在管状体104外表面120的至少一部分上形成水凝胶涂层。该涂层或层在图1A和1B中以举例说明而非限制的方式示出，并不意在暗示水凝胶组合物的特定结构。
在实施方式中，水凝胶组合物108(或水凝胶涂层)覆盖管状体104的整个外表面120。这包括管状体104的移植材料110以及主体支架106，如图1A所示。在其他实施方式中，主体支架106可以不用水凝胶组合物108覆盖，而可以完全不含水凝胶组合物108，或者使一些部分的水凝胶组合物接触或部分覆盖主体支架106。制备仅与移植材料联合的水凝胶组合物的方法可包括在主体支架106的结构上使用掩蔽材料来排斥水凝胶组合物的施加，或者使用可去除的材料以同时除去其上的水凝胶组合物涂层。
图2示出了包含水凝胶组合物108的血管内假体100，所述水凝胶组合物108包含与管状体104的移植材料110直接接触的第一或内层202和在第一层202顶部上的第二或外层204。也可以使用超过2层的水凝胶组合物附加层，以产生多层结构(例如，3、4、5、6、7、8、9、10等层)。例如，第一层202可包含如本文所述的水凝胶聚合物，而第二层204可包含稳定聚合物，或如本文所述的其他组合物(例如，生物活性剂层和/或生物可吸收聚合物层)。
图3A显示了如本文所述的示例性血管内假体100的截面图。如图所示，管状体104包含与其外表面120联合的水凝胶组合物108。水凝胶组合物108处于非膨胀状态。该状态可对应于插入前状态，其中，例如，血管内假体从合适的包装中取出并准备使用(例如，引入患者体内)。水凝胶组合物108适当地以一定的方式(即，作为涂层)与管状体104联合，从而使得它不容易从管状体分离或从管状体移除，而是保持与管状体104联合，使得血管内假体100可以被操纵、弯曲或以其他方式准备用于插入。
图3B显示了图3A的相一血管内假体100，在水凝胶组合物与水、血液或其他水性溶液接触后，，使得水凝胶组合物108的水凝胶聚合物溶胀成膨胀状态的膨胀水凝胶组合物108A。水凝胶组合物108适当地径向背离管状体104的纵向或中心轴线LA膨胀。在实施方式中，膨胀的幅度在被水凝胶组合物覆盖的整个区域上相对均匀。然而，在其他实施方式中，可以施加或以其他方式构造水凝胶组合物108，以在特定区域上，例如在血管内假体的长度的中心处膨胀更多。
如本文所述，合适的水凝胶组合物108以均匀的方式与管状体104联合，即沿着涂覆的管状体的长度具有相当均匀的厚度。在示例性实施方式中，水凝胶组合物的平均干涂层厚度(T)为约0.1微米至约25微米，具有的标准偏差(σ)，以及相对标准偏差(100×σ/T)不超过约10％。在其他实施方式中，水凝胶组合物108可包含多层(例如，水凝胶聚合物和稳定聚合物)，每层具有在约0.1至约25微米的所述范围内的厚度。
在其他实施方式中，水凝胶组合物108还可包含生物活性剂。如本文所用，“生物活性剂”是指对活组织有效果的组合物或物质。生物活性剂包括例如治疗剂，其是倾向于预防和/或克服疾病和/或促进恢复的物质。因此，生物活性剂还包括，例如，生物活性分子(生物分子)，例如药物。在示例性实施方式中，可用于本文所述实施方式的生物活性剂包括但不限于胶原蛋白、纤维蛋白、凝血酶、双嘧达莫、肝素、抗血小板药物、抗血栓形成药物、抗增殖药物和抗有丝分裂药物。合适地，生物活性剂是促血栓形成材料，例如胶原纤维蛋白或凝血酶。示例性生物活性剂公开在美国专利号7,442,205中，其公开内容通过引用全文并入本文，并且适用于本文的各种实施方式。
通过在施加之前将生物活性剂添加到水凝胶聚合物溶液中，或者通过将生物活性剂施加到已经与管状体外表面联合的水凝胶聚合物层，可以将生物活性剂与血管内假体联用。如果将生物活性剂施加到管状体上的水凝胶聚合物，则可以在将管状体制成最终的血管内假体之前或之后进行施加。生物活性剂可以以干燥或湿润状态施加。生物活性剂在湿润或溶胀状态下的施加适当地提供了在整个水凝胶组合物中更均匀的分布。合适的施加方法包括例如浸涂。可以将生物活性剂添加到如本文所述的血管内假体中，以提供例如生物相容性表面。当使用生物活性剂时，它们通常以基于所用水凝胶聚合物重量的约0.1重量％至约25重量％的量加入。
在其他实施方式中，可以选择和配制水凝胶组合物以可控制地以所需的速率释放生物活性剂。释放速率可取决于，例如，组合物中存在的生物活性剂的量和类型以及所需释放的温度和条件。释放速率还可取决于所选水凝胶聚合物的性质，包括例如溶解度和极性。其他因素也可能影响释放速率，包括例如交联密度。
生物活性剂也可以采用适当的量和取向永久地附连于水凝胶聚合物，以有效提供例如，相对于不含生物活性剂的基质改善的非血栓形成表面。在实施方式中，可以使用相对高的生物活性剂负载容量(通常高达50微克生物活性剂/平方厘米表面)和生物活性(通常高达1.0国际单位(IU)凝血酶(IIa)失活/平方厘米修饰表面)。
在其他实施方式中，水凝胶组合物108还可包含生物可吸收聚合物。如本文所用，“生物可吸收聚合物”是容易降解成易于从体内被吸附或以其它方式清除的组分的聚合物。生物可吸收聚合物的示例包括但不限于聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚(乳酸)和聚(癸二酸甘油酯)。
在实施方式中，水凝胶组合物108可以包含生物活性剂和生物可吸收聚合物以及水凝胶聚合物。在其他实施方式中，除水凝胶聚合物外，水凝胶组合物还可包含稳定聚合物、生物活性剂和/或生物可吸收聚合物中的任何一种或多种。本领域普通技术人员可以容易地设想和制备这些组合的各种迭代(iteration)。
与稳定聚合物一样，生物活性剂和/或生物可吸收聚合物可以作为第二层施加在水凝胶组合物108的水凝胶聚合物的顶部上(参见例如图2)，或者可以适当地混合在一起并共同施加于管状体104的外表面120，以形成水凝胶组合物。通过将生物活性剂和/或生物可吸收聚合物与水凝胶聚合物混合，水凝胶聚合物的膨胀可以使生物活性剂和/或生物可吸收聚合物进一步渗透到血栓中，从而增加血栓向纤维细胞组织的有效转化。另外，可以在管状体的整个外表面上或仅在外表面的选定区域上联合特定材料。例如，能够将血栓转化为纤维细胞组织的材料(生物活性剂/生物可吸收聚合物)适当地不施加于血管内假体可能与动脉瘤囊的颈部接触的区域中，而是主要形成在将接触血栓的区域中。因此，合适地，水凝胶组合物层或外涂层可包含在具有水凝胶聚合物涂层或层的管状体104的至少部分上形成的促进血栓转化成纤维-细胞组织的材料。在一个实施方式中，外涂层不施加到管状体104的与血管壁接触的端部(112，114)。
图4A和4B示出了血管内假体400A的实施方式，其中管状体104具有水凝胶组合物108，其包括第一层202，合适地是水凝胶聚合物，和第二层204，合适地是生物活性剂(或生物可吸收聚合物)。在图4A中，水凝胶组合物108处于非膨胀状态。在用水(例如，血液)水合后，水凝胶组合物108的水凝胶聚合物202溶胀成膨胀状态的膨胀水凝胶组合物108A，而生物活性剂204(和/或生物可吸收聚合物)保持与膨胀的水凝胶聚合物202A联合，如图4B所示。在另一个实施方式中，在图4C中，血管内假体400B包含水凝胶组合物108，其含有水凝胶聚合物402和与水凝胶聚合物共同混合的生物活性剂404(和/或生物可吸收聚合物)。图4C中示出了水凝胶组合物108的非膨胀状态。在用水(例如，血液)水合后，水凝胶组合物溶胀成包含膨胀水凝胶聚合物402A的膨胀状态的膨胀水凝胶组合物108A，而生物活性剂204(和/或生物可吸收聚合物)保持与膨胀水凝胶组合物108A联合，如图4D所示。
应该注意的是，水凝胶组合物108的组成在其联合的管状体104的整个长度上不需要是均匀的。例如，根据本发明实施方式的管状体的某些部分可以与仅含有水凝胶聚合物的水凝胶组合物联合，而管状体的另一部分可以与含有水凝胶聚合物和生物活性剂和/或生物可吸收聚合物的水凝胶组合物联合。例如，与动脉瘤囊的颈部接触的血管内假体的部分，即近端112或远端114，可仅包含水凝胶聚合物(并且可能包含稳定聚合物)，而与动脉瘤接触的部分608(参见图6)还可以含有生物活性剂和/或生物可吸收聚合物。
适用于本文血管内假体中作为管状体104结构的移植材料包括聚合物材料、织物、金属等。在实施方式中，合适的移植材料可以是材料的柔性片，例如聚四氟乙烯(PTFE)、膨胀型PTFE(ePTFE)、超高分子量聚乙烯(UHMWPE)、聚氨酯、聚酯及其各种混合物和共聚物的柔性片。
本发明还提供了血管内假体，其具有用于在血管系统内递送的压缩构型和用于在患者的目标血管内展开的径向膨胀构型。在示例性实施例中，如图1A-1B所示，提供了血管内假体100，其还包括锚固支架102，用于在假体处于径向膨胀构型时接合目标血管内壁。适当地，血管内假体100还包括由移植材料110形成的管状体104，其限定了从其第一端112到第二端114的中央腔116。适当地，锚固支架102附连到管状体104的第一端，管状体具有内表面和外表面。适当地，主体支架106附连到管状体104的外表面，用于将管状体保持在径向膨胀构型。血管内假体100还适当地包含与管状体外表面的约20％至约100％联合的水凝胶组合物108。合适地，水凝胶组合物108包含水凝胶聚合物和以下的一种或多种：稳定聚合物、生物活性剂和生物可吸收聚合物。
如本文所述，水凝胶组合物处于非膨胀状态，并且能够在引入患者的目标血管后膨胀至膨胀状态。在目标血管内部署/展开时，水凝胶组合物膨胀至膨胀状态。这允许水凝胶组合物填充管状体外部的体积，并且适当地减轻与血管内操作相关的并发症和/或有助于密封。这些并发症包括，例如，内漏和/或假体移动，和/或可在治疗短颈动脉瘤时有助于密封假体的一端。
如全文所述，合适地，水凝胶组合物包含水凝胶聚合物，并且在另外的实施方式中，还可包含稳定聚合物。提供了另外的实施方式，其中水凝胶组合物包含水凝胶聚合物、稳定聚合物和生物活性剂。在其他实施方式中，水凝胶组合物包含水凝胶聚合物、稳定聚合物和生物可吸收聚合物。
本文描述了用于水凝胶组合物中的示例性水凝胶聚合物、稳定聚合物、生物活性剂和生物可吸收聚合物。也在全文中描述了用于血管内假体中的合适移植材料。
根据本文的实施方式制备锚固支架和主体支架的合适材料和方法是本领域已知的。在本文的实施方式中，主体支架106允许血管内假体100在适于在低轮廓递送导管中递送的径向压缩构型(参见图5A)和径向膨胀构型(参见图5B)之间转变。图5A-5B示出了径向压缩构型和径向膨胀构型之间的转变，并且不限制贯穿本文所述的血管内假体100的结构。可提供能够自膨胀和/或可球囊膨胀的环形式或其他可膨胀特征形式的主体支架106，这在本领域中是已知的。术语“自膨胀”用于表示结构体由某种材料成形或形成，所述材料可被赋予机械记忆从而使结构从径向压缩或受约束的递送构型复原到部署/展开的径向膨胀构型。非穷举的示例性自膨胀材料包括：不锈钢、超弹性金属，例如镍钛合金或镍钛诺、各种聚合物、或所称的超级合金，其可具有镍、钴、铬或其他金属作为基础金属。可通过热处理在不锈钢中获得弹簧韧度(例如)或在易感金属合金(如镍钛诺)中设置形状记忆，由此将机械记忆赋予线或其他支架结构，例如锚固支架102。可被赋予从而具有形状记忆特性的各种聚合物也可适用于本文的实施方式中，这包括的聚合物有例如：聚降冰片烯、反式-聚异戊二烯、苯乙烯-丁二烯、以及聚氨酯。并且，聚L-D乳酸共聚物、寡聚己内酯共聚物和聚环辛炔(polycyclo-octine)特可各自单独使用或与其他形状记忆聚合物结合使用。
在本文的实施方式中，血管内假体可包含所述组分、由所述组分组成(即，可不包括其他组分)或基本上由所述组分组成。在基本上由所述组分组成的实施方式中，本文所述的血管内假体包含特定材料和那些不会实质上影响血管内假体的基本和新特性的材料。这些不会对基本和新特性产生实质影响的材料将包括不影响与血管内假体的管状体联合的水凝胶组合物吸收水分并膨胀至膨胀状态的能力的材料，从而允许水凝胶组合物填充血管内假体的管状体周围的外部体积。不会对基本和新特性产生实质影响的此类材料的示例可包括其他聚合物、稳定剂、生物活性剂等。
使用血管内假体的方法
在其他实施方式中，本文提供了将水凝胶联合的血管内假体100递送至患者的目标血管602的方法，并且总体上在图6中示出。在合适的此类实施方式中，该方法包括提供与水凝胶联合的血管内假体100，其具有用于在脉管系统内递送的压缩构型和用于在目标血管602内展开的径向膨胀构型(图6中示出)。
如全文所述，适当地，用于这种方法的血管内假体100包括锚固支架102，用于在假体处于径向膨胀构型时接合目标血管602的内壁。血管内假体还包括由移植材料110形成的管状体104，其限定从其第一端112到其第二端114的中央腔116，其中锚固支架102附连到管状体104的第一端112，管状体104具有内表面118和外表面120。主体支架106适当地附连到管状体104的外表面120，用于将管状体保持在径向膨胀构型。血管内假体100还包含与管状体104的外表面120的约20％至约100％联合的水凝胶组合物108。如全文所述，水凝胶组合物108合适地包含水凝胶聚合物和以下的一种或多种：稳定聚合物、生物活性剂和生物可吸收聚合物。水凝胶组合物108在引入血管之前处于非膨胀状态，并且能够在引入患者的目标血管602后膨胀至膨胀状态。
本文描述和详述了用于水凝胶组合物的示例性组成。
该方法还包括将与水凝胶联合的血管内假体经腔引入目标血管602的选定部分。在引入期间，水凝胶组合物处于非膨胀状态。用于引入与水凝胶联合的血管内假体的方法是本领域已知的，并且适当地包括使用各种导管系统，通常使用支架-移植物递送导管或其他类似结构。
该方法还包括使血管内假体100径向膨胀成与目标血管602接触(参见图6)。进行径向膨胀的方法在本领域中是已知的，并且适当地包括使用球囊导管，或移除覆盖物或鞘以允许血管内假体100自膨胀，如本文所述和本领域已知的。
本文所述的方法还包括在目标血管内将水凝胶组合物膨胀至膨胀状态。如全文所述，当水凝胶组合物中的水凝胶聚合物与水(例如血液)水合时，发生水凝胶组合物从非膨胀状态至膨胀状态的膨胀。如图6所示，水凝胶组合物的膨胀使水凝胶在管状体104周围径向膨胀，填充围绕血管内假体100的空体积。
本文描述的用于递送与水凝胶联合的血管内假体的方法适用于减轻在血管内治疗期间、之后或由于血管内治疗引起的并发症。
因此，在实施方式中，本文还提供了在患者的目标血管的血管内治疗期间减轻并发症的方法。该方法适当地包括提供血管内假体，其具有用于在脉管系统内递送的压缩构型和用于在目标血管内展开的径向膨胀构型。
如全文所述，血管内假体100适当地包括锚固支架102，用于在假体处于径向膨胀构型时接合目标血管602的内壁。血管内假体还适当地包括由移植材料110形成的管状体104，其限定从其第一端112到其第二端114的中央腔116，其中锚固支架102附连到管状体的第一端112，管状体具有内表面118和外表面120。此外，适当地提供了附连到管状体104外表面120的主体支架106，其用于将管状体保持在径向膨胀构型。血管内假体100还包含与管状体外表面的约20％至约100％联合的水凝胶组合物108。如本文所述，水凝胶组合物合适地包含水凝胶聚合物和以下的一种或多种：稳定聚合物、生物活性剂和生物可吸收聚合物。水凝胶组合物合适地处于非膨胀状态，并且能够在引入患者的目标血管后膨胀至膨胀状态。
该方法还包括将血管内假体经腔引入目标血管602的选定部分，其中水凝胶组合物处于非膨胀状态。该方法还包括使血管内假体径向膨胀成与目标血管602接触，并将水凝胶组合物在目标血管内膨胀至膨胀状态，从而减轻并发症。
可以通过采用本文描述的方法减轻的示例性并发症包括，例如，内漏、支架移植物移动或在短颈动脉瘤中的体腔密封。
内漏的特征在于血管内动脉瘤修复后动脉瘤囊内的持续血流。在成功的血管内动脉瘤修复中，使用的主动脉支架-移植物通过提供血液管路绕过囊并且继续流过血管602和支血管610和612而适当地从循环中排除动脉瘤。
内漏的原因有几种，通常分为以下五种类型(参见例如radiopaedia.org/articles/endoleak)：
I型：移植物附着部位的渗漏，其可以是近端、远端或髂骨闭塞；
II型：通过支血管填充动脉瘤囊，其可以影响单根血管或两根或更多血管；
III型：通过移植物中的缺陷渗漏，其可包括移植物模块化部件的连接分离、以及涉及移植物的孔或破裂；
IV型：由于移植物孔隙而通过移植织物渗漏；和
V型：动脉瘤囊持续膨胀，成像无明显渗漏(也称内张力)。
I型内漏由于移植物附着部位处的密封不充分而发生。它可以发生在近端、远端或部件重叠的位置。血流在移植物旁边泄漏到动脉瘤囊中。它们通常是不适合的患者(动脉瘤)选择或装置选择的结果，也可在移植物移动的情况下发生。
II型内漏在腹主动脉修复后最为常见。通过支血管的逆行流继续填充动脉瘤囊。最常发生问题的血管是腰动脉、肠系膜下动脉或髂内动脉。如果动脉瘤囊的尺寸继续扩大，则指示支血管的栓塞。
III型内漏是由支架-移植物的机械损伤引起的。可能存在支架移植物破裂、移植物织物上的孔或缺陷、或模块化部件的连接分离。原因可能涉及有缺陷的装置材料、易于破裂的区段的极端扭曲、或者在插入期间模块化部件的不适当重叠。
当血液由于移植物多孔性而渗漏穿过移植物时，发生IV型内漏。
V型“渗漏”(也称为内张力)不是真正的渗漏，而是定义为动脉瘤囊的持续膨胀而没有渗漏部位的迹象。它也被称为内张力。据信这是由于移植物壁的脉动，脉动波通过移植物周围空间(动脉瘤囊)传递到天然动脉瘤壁。
如图6中说明性地所示，引入血管内假体100，径向膨胀血管内假体，以及溶胀或膨胀(溶胀和膨胀在本文中当涉及水凝胶组合物108时可互换使用)时，水凝胶组合物108适当地提供动脉瘤606的短颈部区域604的密封，适当地防止I型内漏。本文所述的方法特别适用于短锥形颈部604的治疗，其中由于颈部604非常靠近支动脉610，血管内假体100可能难以提供足够的密封。在颈部区域604中，膨胀的水凝胶组合物108A适当地起作用以稳定在其他相对解剖中的密封。
另外，在动脉瘤囊区域608中，膨胀的水凝胶组合物108A适当地膨胀到囊中，阻碍血液流动并导致停滞，这将有利于血栓形成。囊内水凝胶组合物的膨胀也适合于压缩腔内血栓。在这样的实施方式中，本文所述的方法通过在囊内产生正压力来帮助减少II型内漏，所述正压力导致腔内血栓的重塑，这可以帮助阻止作为II型内漏的潜在来源的支血管。
膨胀的水凝胶组合物108A还适当地为血管内假体100提供锚定，适当地防止假体在任何动脉瘤囊重塑期间随时间移动。因此，这些方法为假体提供较低的移动率并减少并发症。
本文所述的方法适用于治疗哺乳动物患者，包括例如人、狗、猫、猪、羊、牛等。合适地，患者是人类患者。
在其中水凝胶组合物包含生物可吸收聚合物或生物活性剂的实施方式中，根据本文所述方法使用此类血管内假体适当地有助于动脉瘤囊中的血栓转化为稳定的纤维细胞组织。这种血栓转化为纤维细胞组织也可以促进囊收缩和消除II型内漏。在水凝胶聚合物与生物活性剂和/或生物可吸收聚合物混合的实施方式中，当水凝胶组合物108膨胀时，第二材料适当地能够渗透到血栓中，因此更有效地将血栓转化为纤维细胞组织。
如本文所述，水凝胶组合物可以在管状体的外表面的整体上，即在整个长度上，或在外表面的选定区域上联合(例如，涂覆)。例如，在血管内假体与动脉瘤的颈部接触的情况下，不一定需要施加能够将血栓转化为纤维细胞组织的材料。因此，在某些实施方式中，取决于最终应用，水凝胶组合物可在管状体的长度上具有不同的组成。例如，管状体的某些部分可以与仅含有水凝胶聚合物的水凝胶组合物联合，而管状体的另一部分可以与含有水凝胶聚合物和生物活性剂和/或生物可吸收聚合物的水凝胶组合物联合。
虽然如前所述的各方法步骤以给定顺序展示，替代性实施方式可以不同顺序完成各步骤。
虽然上面描述了各种实施方式，但应理解它们只是本技术的说明和例子，不是为了限制。对本领域技术人员显而易见的是，可以在不偏离本技术的精神和范围的情况下对本发明的形式和细节作出各种修改和变化。因此，本技术的宽度和范围不应受限于任何上述实施方式，而应仅根据所附权利要求书及其等同项来定义。还将理解本文所述和所引用的各参考文献的各实施方式的各特征可与任何其它实施方式的特征组合使用。本文引用的所有专利和公开均通过引用全文纳入本文。
Claims (29)
1.一种血管内假体，其具有用于在脉管系统中递送的压缩构型和用于在患者目标血管内展开的径向膨胀构造，所述血管内假体包含：
锚固支架，其用于在假体处于径向膨胀构型时接合目标血管的内壁；
由移植材料形成的管状体，其限定从其第一端到其第二端的中央腔，其中锚固支架附连于管状体的第一端，管状体具有内表面和外表面；
附连到管状体的外表面的主体支架，其用于将管状体保持在径向膨胀构型；和
与管状体的外表面的约20％至约100％联合的水凝胶组合物，所述水凝胶组合物包含水凝胶聚合物和以下的一种或多种：稳定聚合物、生物活性剂和生物可吸收聚合物，其中所述水凝胶组合物处于非膨胀状态，并且在引入患者的目标血管后能够膨胀至膨胀状态。
2.如权利要求1所述的血管内假体，其中所述水凝胶组合物适于在目标血管内膨胀，以在假体植入短颈动脉瘤时辅助密封假体的一端或多端，防止假体迁移和/或减轻内漏。
3.如权利要求1所述的血管内假体，其中所述水凝胶聚合物选自基本由以下组成的组：聚(甲基丙烯酸羟乙酯)(p-HEMA)、聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP)、聚(丙烯酰胺)(pAM)和聚(丙烯酸)(pAA)。
4.如权利要求1所述的血管内假体，其中所述稳定聚合物是聚(对苯二甲酸乙二醇酯)和聚(氨酯)之一。
5.如权利要求1所述的血管内假体，其中所述生物活性剂选自基本由以下组成的组：胶原蛋白、纤维蛋白、凝血酶和双嘧达莫。
6.如权利要求1所述的血管内假体，其中所述生物可吸收聚合物选自基本由以下组成的组：聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚(乳酸)和聚(癸二酸甘油酯)。
7.如权利要求1所述的血管内假体，其中所述移植材料是选自基本由以下组成的组的材料的柔性片：聚四氟乙烯(PTFE)、膨胀型聚四氟乙烯(ePTFE)、超高分子量聚乙烯(UHMWPE)、聚氨酯和聚酯。
8.如权利要求1所述的血管内假体，其中所述水凝胶组合物与约20％至约50％的管状体外表面联合。
9.如权利要求1所述的血管内假体，其中所述水凝胶组合物与约50％至约100％的管状体外表面联合。
10.一种血管内假体，其包含：
从移植材料形成的管状体，所述管状体具有内表面和外表面；和
与管状体的外表面的至少部分联合的水凝胶组合物，
其中，所述水凝胶组合物处于非膨胀状态，并且在引入患者的目标血管后能够膨胀至膨胀状态。
11.如权利要求10所述的血管内假体，其中所述水凝胶组合物与约20％至约50％的管状体外表面联合。
12.如权利要求10所述的血管内假体，其中所述水凝胶组合物与约50％至约100％的管状体外表面联合。
13.如权利要求10所述的血管内假体，其中所述水凝胶组合物包含水凝胶聚合物。
14.如权利要求13所述的血管内假体，其中所述水凝胶聚合物选自基本由以下组成的组：聚(甲基丙烯酸羟乙酯)(p-HEMA)、聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP)、聚(丙烯酰胺)(pAM)和聚(丙烯酸)(pAA)。
15.如权利要求13所述的血管内假体，其中所述水凝胶组合物还包含稳定聚合物。
16.如权利要求15所述的血管内假体，其中所述稳定聚合物是聚(对苯二甲酸乙二醇酯)或聚(氨酯)。
17.如权利要求10所述的血管内假体，其中所述水凝胶组合物在所述管状体外表面的至少部分上形成水凝胶涂层。
18.如权利要求17所述的血管内假体，其中所述水凝胶涂层覆盖管状体的整个外表面。
19.如权利要求13所述的血管内假体，其中所述水凝胶组合物还包含生物活性剂。
20.如权利要求19所述的血管内假体，其中所述生物活性剂选自基本由以下组成的组：胶原蛋白、纤维蛋白、凝血酶和双嘧达莫。
21.如权利要求13所述的血管内假体，其中所述水凝胶组合物还包含生物可吸收聚合物。
22.如权利要求21所述的血管内假体，其中所述生物可吸收聚合物选自下组：聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚(乳酸)和聚(癸二酸甘油酯)。
23.如权利要求10所述的血管内假体，其中所述移植材料是选自基本由以下组成的组的材料的柔性片：聚四氟乙烯(PTFE)、膨胀型聚四氟乙烯(ePTFE)、超高分子量聚乙烯(UHMWPE)、聚氨酯和聚酯。
24.如权利要求17所述的血管内假体，其中在具有水凝胶涂层的管状体的至少部分上形成外涂层，所述外涂层包含促进血栓转化成纤维-细胞组织的材料。
25.如权利要求24所述的血管内假体，其中所述外涂层不施加于接触血管壁的管状体部分。
26.如权利要求24所述的血管内假体，其中所述材料是生物可吸收聚合物和生物活性剂之一。
27.一种将与水凝胶联合的血管内假体递送至患者的目标血管的方法，所述方法包括：
提供与水凝胶联合的血管内假体，其具有用于在脉管系统内递送的压缩构型和用于在目标血管内展开的径向膨胀构型，所述假体包含：
锚固支架，用于在假体处于径向膨胀构型时接合目标血管的内壁；
由移植材料形成的管状体，其限定从其第一端到其第二端的中央腔，其中锚固支架附连到管状体的第一端，管状体具有内表面和外表面；
附连到管状体的外表面的主体支架，其用于将管状体保持在径向膨胀构型；和
与约20％至约100％的管状体外表面联合的水凝胶组合物，所述水凝胶组合物包含水凝胶聚合物和以下的一种或多种：稳定聚合物、生物活性剂和生物可吸收聚合物，其中所述水凝胶组合物处于非膨胀状态，并且在引入患者的目标血管后能够膨胀至膨胀状态；
将所述与水凝胶联合的血管内假体经腔引入目标血管的选定部分，其中所述水凝胶组合物处于非膨胀状态；
使所述血管内假体径向膨胀成与目标血管接触；并且
使所述水凝胶组合物在目标血管内膨胀至膨胀状态。
28.一种减轻患者目标血管的血管内治疗期间的并发症的方法，所述方法包括：
提供血管内假体，其具有用于在脉管系统内递送的压缩构型和用于在目标血管内展开的径向膨胀构型，所述假体包含：
锚固支架，其用于在假体处于径向膨胀构型时接合目标血管的内壁；
由移植材料形成的管状体，其限定从其第一端到其第二端的中央腔，其中锚固支架附连到管状体的第一端，管状体具有内表面和外表面；
附连到管状体的外表面的主体支架，其用于将管状体保持在径向膨胀构型；和
与约20％至约100％的管状体外表面联合的水凝胶组合物，所述水凝胶组合物包含水凝胶聚合物和以下的一种或多种：稳定聚合物、生物活性剂和生物可吸收聚合物，其中所述水凝胶组合物处于非膨胀状态，并且在引入患者的目标血管后能够膨胀至膨胀状态；
将所述血管内假体经腔引入目标血管的选定部分，其中所述水凝胶组合物处于非膨胀状态；
使所述血管内假体径向膨胀成与目标血管接触；并且
使所述水凝胶组合物在目标血管内膨胀至膨胀状态，从而减轻所述并发症。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述并发症是内漏、支架移植物移动或在短颈动脉瘤中的体腔密封。
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