CN103877040B - 一种吡罗昔康口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents
一种吡罗昔康口腔崩解片及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种吡罗昔康口腔崩解片及其制备方法,本发明药物含有吡罗昔康主成分和崩解剂、填充剂、矫味剂等辅助成分。本发明药物的制备工艺包括混合直接压片,包衣等步骤,吡罗昔康口腔崩解片剂型的优点是在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂,随吞咽动作入消化道,体内行为与普通片剂一致。具有服用方便、吸收快、生物利用度高等特点,可提高患者适应性,增加医师和患者临床用药的选择。
Description
发明领域
本发明涉及一种吡罗昔康口腔崩解片及其制备方法,属于药物制剂技术领域。
发明背景
关节炎是一种常见病、慢性病,其中以骨关节炎和类风湿性关节炎为主要形式。据报道,我国约有18%的人患有某种形式的关节炎,发病人数超过2亿。关节炎严重威胁着人类的健康,影响到患者的生活和工作,使有些患者生活不能自理,丧失劳动能力。有些患者活动受到限制,关节肿胀、僵硬和疼痛,严重者关节永久变形,是老年人致残的重要原因,因此需要及时治疗。
吡罗昔康(Piroxicam),又名炎痛喜康、吡氧噻嗪、安尔克、希普康、费啶,化学名为2-甲基-4-羟基-N-(2-吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物,为非甾体消炎镇痛药,有抗炎、镇痛及解热作用,其作用略强于消炎痛。吡罗昔康通过抑制环氧合酶使组织局部前列腺素的合成减少,抑制白细胞的趋化性和溶酶体酶的释放而发挥药理作用。用于缓解各种关节炎及软组织病变的疼痛和肿胀的对症治疗。临床上用于急、慢性类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊椎炎及急性痛风性关节炎,特别适用于急性炎性疼痛治疗。也可用于急慢性牙周炎,牙周肿痛,拔牙术后痛。
现市售吡罗昔康均为普通片、分散片或胶囊剂等,本发明提供一种吡罗昔康口腔崩解片,不需用水或只需用少量水,也无需咀嚼,药物置于口腔内,遇唾液迅速溶解或崩解后,随着服用者的自主及不自主的吞咽动作进入消化系统吸收后起效,尤其适用于老人、吞咽困难或饮水不便等特殊环境下的病人用药。且其药物制剂配方系经过反复试验得到,与普通片剂相比,其起效快,生物利用度高,服用方便,并减少药物对食管和胃肠道的刺激。
发明内容
本发明一方面提供了一种吡罗昔康口腔崩解片及其制备方法,具体技术方案如下:
一方面,本发明涉及一种吡罗昔康口腔崩解片,其中,该药物原辅料重量份比例为:吡罗昔康20、乳糖150-350、山梨醇100-500、微晶纤维素250-350、低取代羟丙纤维素30-60、糖精钠5-10、硬脂酸镁10-30。
在其中一些实施方案,本发明所述的吡罗昔康口腔崩解片,其中,该药物的原辅料重量份比例为:吡罗昔康20、乳糖150、山梨醇500、微晶纤维素250、低取代羟丙纤维素50、糖精钠5、硬脂酸镁10。
在另一些实施方案,本发明所述的吡罗昔康口腔崩解片,其中,该药物的原辅料重量份比例为:吡罗昔康20、乳糖350、山梨醇100、微晶纤维素315、低取代羟丙纤维素60、糖精钠10、硬脂酸镁30。
在另一些实施方案,本发明所述的吡罗昔康口腔崩解片,其中,该药物的原辅料重量份比例为:吡罗昔康20、乳糖150、山梨醇365、微晶纤维素300、低取代羟丙纤维素30、糖精钠8、硬脂酸镁12。
另一方面,本发明涉及一种吡罗昔康口腔崩解片的制备方法,其中,所述吡罗昔康口腔崩解片是经过如下步骤制得的:(a)吡罗昔康、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、山梨醇、硬酯酸镁于105℃干燥1小时,粉碎过100目筛,乳糖和糖精钠粉碎过100目筛备用;(b)按比例称取吡罗昔康、山梨醇、乳糖、糖精钠、1/3量的低取代羟丙纤维素、1/3量的微晶纤维素混合,得混合物料;(c)在步骤(b)所得混合物料中加入50%乙醇溶液,制成适宜软材,以32目筛制粒,湿粒于45士5℃干燥,以32目筛整粒;(d)将步骤(c)所得颗粒与余量的微晶纤维素、余量的低取代羟丙纤维素、比例量的硬脂酸镁混合均勻;(e)半成品化验,压片即得。
本发明所述吡罗昔康口腔崩解片的原辅料重量比例及制备方法是经过大量严格筛选试验,工艺验证,稳定性研究后才得到的,并非通过制剂教材或其它参考资料就可以直接得到的,经过筛选试验,工艺验证,稳定性研究证实本发明原辅料比例合理,制备工艺稳定,成品制剂稳定,符合制剂学以及国家食品药品监督管理局对于口腔崩解片的制剂指导原则要求。
本发明吡罗昔康口腔崩解片制剂完成以后,进行了质量研究,制订了各项指标的检验方法,并按照中国药典和新药研究的指导原则进行了各指标检测方法的方法学验证,所有方法均符合制剂分析要求,依照这些方法对研制的吡罗昔康口腔崩解片进行了检测和研究。
本发明所述的赋形剂包括,但并不限于,离子交换剂,铝,硬脂酸铝,卵磷脂,血清蛋白,如人血清蛋白,缓冲物质如磷酸盐,甘氨酸,山梨酸,山梨酸钾,饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物,水,盐或电解质,如硫酸鱼精蛋白,磷酸氢二钠,磷酸氢钾,氯化钠,锌盐,胶体硅,三硅酸镁,聚乙烯吡咯烷酮,聚丙烯酸脂,蜡,聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体,羊毛脂,糖,如乳糖,葡萄糖和蔗糖;淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉;纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠,乙基纤维素和乙酸纤维素;树胶粉;麦芽;明胶;滑石粉;辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物;油如花生油,棉子油,红花油,麻油,橄榄油,玉米油和豆油;二醇类化合物,如丙二醇和聚乙二醇;酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯;琼脂;缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝;海藻酸;无热原的水;等渗盐;林格(氏)溶液;乙醇,磷酸缓冲溶液,和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁,着色剂,释放剂,包衣衣料,甜味剂,调味剂和香料,防腐剂和抗氧化剂。
本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的,如文献:S.M.Bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinJ.PharmaceuticalSciences,1977,66:1-19.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括,但并不限于,与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐,氢溴酸盐,磷酸盐,硫酸盐,高氯酸盐,和有机酸盐如乙酸盐,草酸盐,马来酸盐,酒石酸盐,柠檬酸盐,琥珀酸盐,丙二酸盐,或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐,藻酸盐,抗坏血酸盐,天冬氨酸盐,苯磺酸盐,苯甲酸盐,重硫酸盐,硼酸盐,丁酸盐,樟脑酸盐,樟脑磺酸盐,环戊基丙酸盐,二葡萄糖酸盐,十二烷基硫酸盐,乙磺酸盐,甲酸盐,反丁烯二酸盐,葡庚糖酸盐,甘油磷酸盐,葡萄糖酸盐,半硫酸盐,庚酸盐,己酸盐,氢碘酸盐,2-羟基-乙磺酸盐,乳糖醛酸盐,乳酸盐,月桂酸盐,月桂基硫酸盐,苹果酸盐,丙二酸盐,甲磺酸盐,2-萘磺酸盐,烟酸盐,硝酸盐,油酸盐,棕榈酸盐,扑酸盐,果胶酸盐,过硫酸盐,3-苯基丙酸盐,苦味酸盐,特戊酸盐,丙酸盐,硬脂酸盐,硫氰酸盐,对甲苯磺酸盐,十一酸盐,戊酸盐,等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属,碱土金属,铵和N+(C1-4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含N的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠,锂,钾,钙,镁,等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵,季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子,如卤化物,氢氧化物,羧化物,硫酸化物,磷酸化物,硝酸化物,C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
药物制剂含有一种或者多种润滑剂或者助流剂。润滑剂的实例包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂富马酸钠、氢化蓖麻油或其混合物。优选的润滑剂是硬脂酸镁或者硬脂富马酸钠或者其混合物。助流剂的实例包括胶体二氧化硅、磷酸钙、硅酸镁和滑石。
本发明的药物制剂任选含有一种或者多种粘合剂。粘合剂的实施方案包括羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HMPC)、羟乙基纤维素、淀粉1500、聚乙烯吡咯烷酮(聚烯吡酮)和共聚烯吡酮。优选的粘合剂是聚乙烯吡咯烷酮。
本发明的药物制剂还可以任选含有一种或者多种稀释剂。稀释剂的实例包括甘露醇、山梨醇、磷酸二氢钙二水合物、微晶纤维素和粉化纤维素。优选的稀释剂是微晶纤维素。微晶纤维素可以得自于数个供应商,包括FMCCorporation制造的AvicelPH101、AvicelPH102、AvicelPH103、AvicelPH105和AvicelPH200。
本发明的药物制剂还可以任选含有一种或者多种表面活性剂或者润湿剂。表面活性剂可以为阴离子、阳离子或者中性表面活性剂。阴离子表面活性剂包括月桂基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、油烯基硫酸钠和与硬脂酸脂和滑石混合的月桂酸钠。阳离子表面活性剂包括苯扎氯铵和烷基三甲基溴化铵。中性表面活性剂包括甘油单油酸脂、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸脂、聚乙烯醇和脱水山梨醇脂。润湿剂的实施方案包括泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物和聚氧乙烯硬脂酸脂。
可以任选将抗氧化剂加入到制剂中,从而给予其化学稳定性。抗氧化剂选自a-生育酚、Y-生育酚、S-生育酚、生育酚富集天然来源的提取物,L-抗坏血酸和它的钠或者钙盐、抗坏血酰棕榈酸酯、掊酸丙酯、掊酸辛酯、掊酸十二烷基酯、丁基化羟基甲苯(BHT)和丁基化羟基苯甲醚(BHA)。在一种实施方案中,抗氧化剂为BHT或者BHA。
本发明所述药物制剂还可以加入甜味剂和/或增香剂。
本发明的药物制剂还可以含有一种或者多种另外的选自多种药物制剂领域已知的赋形剂中的制剂成分。根据对药物组合的期望的性能,基于它们在制备片剂组合物中的已知用途,可以单独或者联合选择任意种成分。所述成分包括但不限于稀释剂、压缩助剂、助流剂、崩解剂、润滑剂、香料、增香剂、甜味剂和/或防腐剂。
具体实施方式
以下实施例进一步描述和说明了在本发明范围内的实施方案。实施例仅仅是为了例证说明的目的而给出,并不意图将其视为对本发明的限制,其可能存在多种不背离本发明精神和范围的变体。
实施例1
原辅料重量比例:
吡罗昔康20克、乳糖150克、山梨醇500克、微晶纤维素250克、低取代羟丙纤维素50克、糖精钠5克、硬脂酸镁10克
压片制得1000片。
制备方法:
(a)吡罗昔康、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、山梨醇、硬酯酸镁于105℃干燥1小时,粉碎过100目筛,乳糖和糖精钠粉碎过100目筛备用;
(b)按比例称取吡罗昔康、山梨醇、乳糖、糖精钠、1/3量的低取代羟丙纤维素、1/3量的微晶纤维素混合,得混合物料;
(c)在步骤(b)所得混合物料中加入50%乙醇溶液,制成适宜软材,以32目筛制粒,湿粒于45±5℃干燥,以32目筛整粒;
(d)将步骤(c)所得颗粒与余量的微晶纤维素、余量的低取代羟丙纤维素、比例量的硬脂酸镁混合均勻;
(e)半成品化验,压片即得。
检验结果:外观:淡黄色片;片重差异:符合规定;崩解时限和溶散粒度:符合规定;溶出度:98.76%;有关物质:0.23%;含量:99.82%。
实施例2
原辅料重量比例:
吡罗昔康20克、乳糖150克、山梨醇500克、微晶纤维素250克、低取代羟丙纤维素50克、糖精钠5克、硬脂酸镁10克
压片制得1000片。
制备方法:
(a)吡罗昔康、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、山梨醇、硬酯酸镁于105℃干燥1小时,粉碎过100目筛,乳糖和糖精钠粉碎过100目筛备用;
(b)按比例称取吡罗昔康、山梨醇、乳糖、糖精钠、1/3量的低取代羟丙纤维素、1/3量的微晶纤维素混合,得混合物料;
(c)在步骤(b)所得混合物料中加入50%乙醇溶液,制成适宜软材,以32目筛制粒,湿粒于45±5℃干燥,以32目筛整粒;
(d)将步骤(c)所得颗粒与余量的微晶纤维素、余量的低取代羟丙纤维素、比例量的硬脂酸镁混合均勻;
(e)半成品化验,压片即得。
检验结果:外观:淡黄色片;片重差异:符合规定;崩解时限和溶散粒度:符合规定;溶出度:99.45%;有关物质:0.26%;含量:99.43%。
实施例3
原辅料重量比例
吡罗昔康20克、乳糖350克、山梨醇100克、微晶纤维素315克、低取代羟丙纤维素60克、糖精钠10克、硬脂酸镁30克
压片制得1000片。
制备方法:
(a)吡罗昔康、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、山梨醇、硬酯酸镁于105℃干燥1小时,粉碎过100目筛,乳糖和糖精钠粉碎过100目筛备用;
(b)按比例称取吡罗昔康、山梨醇、乳糖、糖精钠、1/3量的低取代羟丙纤维素、1/3量的微晶纤维素混合,得混合物料;
(c)在步骤(b)所得混合物料中加入50%乙醇溶液,制成适宜软材,以32目筛制粒,湿粒于45±5℃干燥,以32目筛整粒;
(d)将步骤(c)所得颗粒与余量的微晶纤维素、余量的低取代羟丙纤维素、比例量的硬脂酸镁混合均勻;
(e)半成品化验,压片即得。
检验结果:外观:淡黄色片;片重差异:符合规定;崩解时限和溶散粒度:符合规定;溶出度:99.36%;有关物质:0.26%;含量:99.47%。
生物活性试验
本发明吡罗昔康口腔崩解片制剂完成以后,进行了质量研究,制订了各项指标的检验方法,并按照中国药典和新药研究的指导原则进行了各指标检测方法的方法学验证,所有方法均符合制剂分析要求,依照这些方法对研制的吡罗昔康口腔崩解片进行了检测和研究。
1.小样试验:
1.1重复小样检验结果
按照实施例1的原辅料配方及制备方法,小量重复制备了三批样品,对其质量指标进行了检验,结果均符合规定,检验详细结果见表1。
表1重复小样检验结果
重复试验证实,该处方合理,该工艺较稳定,可以制备出符合质量要求的口腔崩解片,可以对该处方进行放大,以进一步验证该工艺的稳定性和处方的合理性。
1.2影响因素试验
以071001批为供试品进行影响因素试验,试验条件为60℃高温、92.5%高湿、4500Lx光照,分别于0天、5天、10天取样测定,92.5%高湿条件下样品吸湿严重,第五天时已无法取样,因此改在75%高湿条件下实验,试验结果见表2。
表2影响因素试验结果
结论:经影响因素试验,结果表明,该产品处方合理,工艺稳定。符合口腔崩解片质量标准。
2.中试试验
2.1按照实施例1的原辅料配方及制备方法,参照新药研究的指导原则进行了在中试规模条件下生产的三批中试样品的制备,并按照经过充分验证的检验方法进行检验,检验结果见下表3。
表3吡罗昔康口腔崩解片中试样品检验结果
批号 | 重量差异(%) | 崩解时限(s) | 溶出度(%) | 含量(%) |
060701 | -1.7~1.2 | 28 | 94.32 | 100.14 |
060702 | -2.3~1.6 | 27 | 95.40 | 100.18 |
060703 | -2.1~1.5 | 27 | 94.59 | 100.20 |
由表3可见,本发明吡罗昔康口腔崩解片片的制备方法,生产出的吡罗昔康口腔崩解片各项检测指标均合格,可生产出符合片剂制剂要求的药品,可见该工艺稳定,可用于大批量生产。
2.2三批中试样品加速试验6个月的检验结果,即:按市售包装,在40℃温度和相对湿度75%±5%条件下放置6个月的检验结果。见表4。
表4三批样品加速试验6个月的检验结果
批号 | 外观 | 含量(%) | 溶出度(%) | 崩解时限(s) | 有关物质(%) |
060801 | 无变化 | 99.74 | 95.7 | 29 | 0.36 |
060802 | 无变化 | 99.79 | 95.8 | 28 | 0.38 |
060803 | 无变化 | 99.25 | 94.9 | 30 | 0.40 |
参比制剂 | 无变化 | 87.14 | 68.5 | 520 | 2.23 |
由以上实验可以证实:本发明吡罗昔康口腔崩解片制剂处方合理,制备工艺稳定、可行,适于批量生产。
Claims (1)
1.一种吡罗昔康口腔崩解片,其中,该药物原辅料重量份比例为:吡罗昔康20、乳糖150、山梨醇365、微晶纤维素300、低取代羟丙纤维素30、糖精钠8、硬脂酸镁12;
所述吡罗昔康口腔崩解片是经过如下步骤制得的:(a)吡罗昔康、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、山梨醇、硬酯酸镁于105℃干燥1小时,粉碎过100目筛,乳糖和糖精钠粉碎过100目筛备用;(b)按比例称取吡罗昔康、山梨醇、乳糖、糖精钠、1/3量的低取代羟丙纤维素、1/3量的微晶纤维素混合,得混合物料;(c)在步骤(b)所得混合物料中加入50%乙醇溶液,制成适宜软材,以32目筛制粒,湿粒于45士5℃干燥,以32目筛整粒;(d)将步骤(c)所得颗粒与余量的微晶纤维素、余量的低取代羟丙纤维素、比例量的硬脂酸镁混合均匀;(e)半成品化验,压片即得。
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