CN103864795A - 含二硫戊环的顺式新烟碱化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一类含二硫戊环结构的顺式新烟碱化合物及其制备方法和应用。具体地提供了式(A)所示结构的化合物或者所述化合物在农药学上可接受的盐，及其制备方法和用途。本发明还涉及包含上述化合物、或者在农药学上可接受的盐的农用组合物，及其用途。上述化合物对同翅目、鳞翅目等农林业害虫，例如蚜虫、飞虱、粉虱等具有高的杀虫活性。

Description

含二硫戊环的顺式新烟碱化合物及其制备方法和应用

 

技术领域

本发明涉及新型新烟碱类的杀虫剂、及其制备方法和应用。

 

背景技术

新烟碱杀虫剂被认为是继有机磷、氨基甲酸酯、拟除虫菊酯等杀虫剂之后的第四代杀虫剂，在化学杀虫剂领域具有不可替代的地位。吡虫啉是拜耳公司成功开发的第一个烟碱类杀虫剂，由于该类杀虫剂具有独特的作用机制，与常规杀虫剂没有交互抗性，其不仅具有高效、广谱及良好的根部内吸性、触杀和胃毒作用，而且对哺乳动物毒性低，对环境安全。可有效防治同翅目、鞘翅目、双翅目和鳞翅目等害虫。其后各大农药公司相继推出各自的新烟碱杀虫剂，该类杀虫剂已经是目前最重要的杀虫剂品种，在超过110个国家注册，其中吡虫啉2009年销售额超过10亿美元。

然而新烟碱杀虫剂大量频繁的使用造成了较为严重的抗性问题，在一定程度上限制了该类化合物的应用；同时该类化合物对蜜蜂的毒性已日益引起人们的关注，都成为制约此类化合物发展的重要问题。并且新烟碱类杀虫剂主要对同翅目和鞘翅目害虫高效，其相对较窄的杀虫谱也限制了虫害防治方面的用药选择性。

因此，如何对有具高活性的硝基亚甲基化合物进行结构改造，以产生新的、更有效的杀虫剂，解决新烟碱类杀虫剂的抗性问题，扩大杀虫谱，使其应用于杀虫剂就成为本发明需要解决的技术问题。

 

发明内容

本发明目的在于提供一类防治害虫的含二硫戊环顺式新烟碱化合物及其制备方法。

本发明的另一个目的是为生长中的和收获的作物不受昆虫攻击和侵扰而提供保护。

本发明的目的通过以下技术方案来实现。

含二硫戊环的顺式新烟碱化合物，通式为（A）：

式中：

R₁为含氮、氧和/或硫的五元或六元杂环基、卤代的含氮、氧和/或硫的五元或六元杂环基、或取代或未取代的苯基，其中所述取代基为选自下组中的一个或多个：卤素、C_1–4卤代烷基或C_1–4卤代烷氧基；

R₂，R₃各自独立地为H，C_1-6烷基，烯丙基，苄基，C_1–4烷氧基–C_1-6烷基，C_1–4烷氧基–羰基，苯氧羰基，C_2–6炔基–羰基，C_2-6烯基–羰基，C_3–6环烷基–羰基，苯甲酰基或被一个或多个选自卤原子、C_1–4烷基、C_1–4卤代烷基、C_1–4烷氧基、C_1–4烷基–羰基的取代基所取代的苯甲酰基，呋喃羰基，N,N-二甲基羰基，或者R₃和R₄共同构成-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-；

本发明化合物的制备方法

本发明化合物的制备方法可以是本领域常用的制备方法，本发明提供了一种优选的通式(A)所述的化合物制备方法，包括方法：

＋

＋

HCHO

→

b

c

d

A

所述反应温度为0-100℃，较佳地为0-40℃，更佳地为20℃。反应时间为10-24小时，较佳时间为10-12小时。

基团定义

如本文所用，术语“五元或六元杂环基”指含一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的五元或六元环，例如吡啶基、噻唑基、嘧啶基、四氢呋喃基、或噁唑基等。

术语“C_1-6烃基”是指具有1-6个碳原子的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基等仅含碳、氢的饱和或不饱和基团，优选C_1-6烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基。

术语“C_1-6烷基”指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。

术语“C_2-6烯基”指具有2-6个碳原子的直链或支链的烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、或类似基团。

术语“C_2-6炔基”是指具有2-6个碳原子的直链或支链的炔基，例如乙炔基、丙炔基等。

术语“C_3-6环烷基”指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或环庚基等。

如本文所用，术语“饱和或不饱和C_1-8烃基”包括C_1-8烷基、C_2-8烯基、和C_2-8炔基。

术语“C_1-8烷基”指具有1-8个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。

术语“C_1-8饱和或不饱和烷氧基”指具有1-8个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。

术语“C_1-4烷氧基”指具有1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。

术语“卤代的”指被相同或不同的一个或多个上述卤原子取代的基团，例如三氟甲基、五氟乙基、或类似基团。

 

本发明活性物质的杀虫活性

术语“本发明的活性物质”或“本发明的活性化合物”是指本发明化合物、或其农药学上可接受的盐，其具有显著提高的杀虫活性，以及扩大的杀虫谱。

术语“农药学上可接受的盐”意指该盐的阴离子在形成杀虫剂药学上可接受的盐时为已了解的和可接受的。该盐较好的为水溶性的。合适的、由式(A)化合物形成的酸加成盐包括有无机酸形成的盐，例如盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐；及包括有机酸形成的盐，如醋酸盐，苯甲酸盐。

本发明的活性物质能用作控制和消灭广泛的农林植物害虫、贮藏谷类的害虫、公共卫生害虫以及危害动物健康的害虫等。在本说明书中，“杀虫剂”是具有防治上述提到的所有害虫的作用的物质的统称。害虫的例子包括但不限于：鞘翅目昆虫：玉米象(Sitophilus zeamais)，赤拟谷盗(Tribolium castaneum)，马铃薯瓢虫(Henosepilachna vigintioctomaculata)，二十八星瓢虫(Henosepilachna sparsa)，细胸叩头虫(Agriotes fuscicollis)，红脚绿金龟(Anomala cupripes)，四纹丽金龟(Popillia quadriguttata)，马铃薯叶甲(Monolepta hieroglyphica)，松天牛(Monochamus alternatus)，稻根象(Echinocnemus squameus)，泡桐叶甲(Basiprionota bisignata)，星天牛(Anoplophora chinensis)，桑天牛(Apriona germari)，脐腹小蠹(Scolytus schevy)，或细胸金针虫(Agriotes fuscicollis)。鳞翅目昆虫：舞毒娥(Lymantria dispar)，天幕毛虫(Malacosoma neustria testacea)，黄杨绢野螟(Diaphania perspectalis)，大袋蛾(Clania variegata)，黄刺蛾(Cnidocampa flavescens)，马尾松毛虫(Dendrolimus punctatus)，古毒蛾(Orgyia gonostigma)，白杨透翅蛾(Paranthrene tabaniformis)，斜纹夜蛾(Spodoptera litura)，二化螟(Chilo suppressalis)，玉米螟(Ostrinia nubilalis)，粉斑螟(Ephestia cautella)，棉卷蛾(Adoxophyes orana)，栗子小卷蛾(laspeyresia splendana)，小地老虎 (Agrotis fucosa)，大蜡螟(Galleria mellonella)，菜蛾(Plutella xylostella)，桔潜蛾(Phyllocnistis citrella)，或东方粘虫(Mythimna separata)。同翅目昆虫：黑尾叶蝉(Nephotettix cincticeps)，稻褐飞虱(Nilaparvata lugens)，康氏粉蚧(Pseudococcus comstocki)，矢尖蚧(Unaspis yanonensis)，桃蚜(Myzus persicae)，棉蚜(Aphis gossypii)，苜蓿蚜(Aphis medicagini)，萝卜蚜(Lipaphis erysimi pseudobrassicae)，梨班网蝽(Stephanitis nashi)，或粉虱(Bemisia tabaci)。直翅目昆虫：德国小蠊(Blattella germanica)，美国大蠊(Periplaneta americana)，非洲蝼蛄(Gryllotalpa africana)，或亚洲飞蝗(Locus migratoria)。等翅目昆虫：入侵红火蚁(Solenopsis invicta)，或家白蚁(Coptotermesformosanus)。双翅目昆虫：家蝇(Musca domestica)，埃及伊蚊(Aedes aegypti)，种蝇(Delia platura)，库蚊(Culex sp.)，或中华按蚊(Anopheles sinensis)。危害动物健康的害虫包括小牛蜱(Hyalomma anatolicum)，长脚血蜱(Haemaphysalis longicornis)，小亚璃眼蜱(Hyalomma anatolicum)，牛皮蝇(Hypoderma spp.)，肝片吸虫(Fasciola hepatica)，贝氏莫尼茨绦虫(Moniezia benedeni)，奥斯特线虫(Ostertagia spp.)，原虫Trypanosoma evansi，Babesia bigemina等。

本发明涉及的化合物尤其对刺吸式、锉吸式口器害虫如：蚜虫、叶蝉、飞虱、蓟马、粉虱等农林害虫有特效。

 

含本发明活性物质的杀虫剂组合物

可将本发明的活性物质以常规的方法制备成杀虫剂组合物。这些活性化合物可做成常规的制剂，例如溶液剂，乳剂，混悬剂，粉剂，泡沫剂，糊剂，颗粒剂；气雾剂，用活性物质浸渍的天然的和合成的材料，在多聚物中的微胶囊，用于种子的包衣复方，和与燃烧装置—块使用的制剂，例如烟熏药筒，烟熏罐和烟熏盘，以及ULV冷雾(Cold mist)和热雾(Warm mist)制剂。

这些制剂可用已知的方法生产，例如，将活性化合物与扩充剂混合，这些扩充剂就是液体的或液化气的或固体的稀释剂或载体，并可任意选用表面活性剂即乳化剂和／或分散剂和／或泡沫形成剂。例如在用水作扩充剂时，有机溶剂也可用作助剂。

用液体溶剂作稀释剂或载体时基本上是合适的，如：芳香烃类，例如二甲苯，甲苯或烷基萘；氯化的芳香或氯化的脂肪烃类，例如氯苯，氯乙烯或二氯甲烷；脂肪烃类，例如环己烷或石蜡，例如矿物油馏分；醇类，例如乙醇或乙二醇以及它们的醚和脂类；酮类，例如丙酮，甲乙酮，甲基异丁基酮或环已酮；或不常用的极性溶剂，例如二甲基甲酰胺和二甲基亚砜，以及水。液化气的稀释剂或载体是指在常温常压下将成为气体的液体，例如气溶胶推进剂，如卤化的烃类以及丁烷，丙烷，氮气和二氧化碳。

固体载体可用磨碎的天然的矿物质，例如高岭土，粘土，滑石，石英，活性白土，蒙脱土，或硅藻土，和研磨合成的矿物质，例如高度分散的硅酸，氧化铝和硅酸盐。供颗粒用的固体载体是碾碎的和分级的天然告石，例如方解石，大理石，浮石，海泡石和白云石，以及无机和有机粗粉合成的颗粒，和有机材料例如锯木屑，椰子壳，玉米棒子和烟草梗的颗粒等。

非离子的和阴离子的乳化列可用作乳化剂和／或泡沫形成剂。例如聚氧乙烯-脂肪酸酯类，聚氧乙烯-脂肪醇醚类，例如烷芳基聚乙二醇醚类，烷基磺酸酯类，烷基硫酸酯类，芳基磺酸酯类以及白蛋白水解产物。分散剂包括，例如木质素亚硫酸盐废液和甲基纤维素。

在制剂中可以用粘合剂，例如羧甲基纤维素和以粉末，颗粒或乳液形式的天然和合成的多聚物，例如阿拉伯胶，聚乙烯基醇和聚乙烯醋酸酯。可以用着色剂例如无机染料，如氧化铁，氧化钻和普鲁士蓝；有机染料，如有机染料，如偶氯染料或金属钛菁染料；和用痕量营养剂，如铁，猛，硼，铜，钴，铝和锌的盐等。

本发明的这些活性化合物可与其它活性化合物制成混合物存在于商品制剂中或从这些制剂制备的使用剂型中，所述其它的活性化合物包括但不限于：杀虫剂，合饵，杀菌剂，杀螨剂，杀线，杀真菌剂，生长控制剂等。杀虫剂包括，例如磷酸酯类，氨基甲酸酯类，除虫菊酯类，氯化烃类，苯甲酰脲类，沙蚕毒素类以及由微生物产生的物质，如阿维菌素。

此外，本发明的这些活性化合物也可与增效剂制成一种混合物存在于它们的商品制剂中成从这些制剂制备的使用剂型中。增效剂是提高活性化合物作用的化合物，由于活性化合物本身有活性，也可不必加增效剂。

这些制剂通常含有占所述杀虫剂组合物0.001-99.99重量%，优选0.01-99.9重量%，更优选0.05-90重量%的本发明的活性化合物。从商品制剂制成使用剂型中的活性化合物的浓度可在广阔的范围内变动。使用剂型中的活性化合物的浓度可从0.0000001-100%(g/v)，最好在0.0001与1%(g/v)之间。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。

实施例1.化合物1的合成

将2-氯-5-(2-硝基亚甲基-咪唑烷-1-基甲基)-吡啶(5 mmol)，4-氨基-1,2-二硫戊环(5.5 mmol)，37%甲醛水溶液(11 mmol)加入50 mL的圆底烧瓶中，室温搅拌过夜。抽滤，旋干溶剂得到粗产品。进一步柱层析（二氯甲烷：甲醇 = 10:1）分离得到淡黄色粉末状固体，产率约63%。¹H NMR (400 Mz, CDCl₃): δ 8.26 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 8.0 Hz, J = 2.2 Hz , 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.72-3.92 (m, 4H), 3.68 (s, 4H), 2.92 (m, 1H), 2.56-2.75 (m, 4H); HRMS(ES+) 计算值C₁₅H₁₉N₅O₂S₂ ³⁵Cl(M+H)+, 400.0669; 测得值, 400.0661。

 

实施例2. 化合物2的合成

将的1-((2-氯噻唑-5-基)甲基)-2-(硝基亚甲基)-1-咪唑烷(5 mmol)，4-氨基-1,2-二硫戊环(5.5 mmol)，37%甲醛水溶液(11 mmol)加入50 mL的圆底烧瓶中，室温搅拌过夜。抽滤，旋干溶剂得到粗产品。进一步柱层析（二氯甲烷：甲醇 = 10:1）分离得到淡黄色粉末状固体，产率约52%。¹H NMR (400 Mz, CDCl₃): δ 6.72 (s, 1H), 4.83 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.65-3.83 (m, 4H), 3.61 (s, 4H), 2.90 (m, 1H), 2.48-2.72 (m, 4H); HRMS(ES+) 计算值C₁₃H₁₇N₅O₂S₃ ³⁵Cl(M+H)+, 406.0233; 测得值, 406.0237。

 

实施例3. 化合物3的合成

将的烯啶虫胺(5 mmol)，4-氨基-1,2-二硫戊环(5.5 mmol)，37%甲醛水溶液(11 mmol)加入50 mL的圆底烧瓶中，室温搅拌过夜。抽滤，旋干溶剂得到粗产品。进一步柱层析（二氯甲烷：甲醇 = 10:1）分离得到淡黄色粉末状固体，产率约32%。¹H NMR (400 Mz, CDCl₃): δ 8.32 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.0 Hz, J = 2.2 Hz , 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.68-3.89 (m, 4H), 3.70 (s, 4H), 2.88 (m, 1H), 2.46-2.73 (m, 4H); HRMS(ES+) 计算值C₁₆H₂₃N₅O₂S₂ ³⁵Cl(M+H)+, 416.0982; 测得值, 416.0978。

 

实施例4. 化合物4的合成

                

将2-氯-5-(2-硝基亚甲基-六氢嘧啶烷-1-基甲基)-吡啶(5 mmol)，4-氨基-1,2-二硫戊环(5.5 mmol)，37%甲醛水溶液(11 mmol)加入50 mL的圆底烧瓶中，室温搅拌过夜。抽滤，旋干溶剂得到粗产品。进一步柱层析（二氯甲烷：甲醇 = 10:1）分离得到淡黄色粉末状固体，产率约71%。¹H NMR (400 Mz, CDCl₃): δ 8.27 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.0 Hz, J = 2.2 Hz , 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.91 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.72-3.92 (m, 4H), 3.68 (s, 4H), 2.92 (m, 1H), 2,.78-2.83 (m, 2H), 2.56-2.75 (m, 4H); HRMS(ES+) 计算值C₁₆H₂₁N₅O₂S₂ ³⁵Cl(M+H)+, 414.0825; 测得值, 414.0828。

 

实施例5. 本发明化合物的杀虫活性测试

对飞虱的杀虫活性 

飞虱属于同翅目害虫，具有刺吸口器，是一种常见的农作物害虫。以褐飞虱（Nilaparvata lugens)为测试对象，采用喷雾法测试。 

操作过程：将待测化合物以丙酮为溶剂准确配制成500，250，100，50、25、12.5、6.25、3.13、1.57、ppm溶液，并以丙酮水溶液处理作空白对照。

每个处理重复3杯(即重复3次)。用小型手动喷雾器每杯均匀喷雾2 ml。施药前6小时每盆接稻飞虱10头。先后共进行了3批次试验。处理24小时后，统计试虫的死亡虫数，并计算死亡率(%)。结果见表1。 

死亡率(%)＝(对照活虫数-处理活虫数)/对照活虫数×100%

表1 500ppm条件下化合物1-4对褐飞虱的杀虫活性

编号	死亡率(%)
		1	100
2	100
		3	100
4	100

实施例6. 含有本发明化合物的杀虫剂组合物的制备

(a)油状悬浮液

按比例准备以下组分：25 %（重量百分比，下同）化合物1-4中任一种化合物；5 %聚氧乙烯山梨醇六油酸酯；70 %高级脂肪族烃油。将各组分在沙磨中一起研磨，直到固体颗粒降至约5微米以下为止。所得的粘稠悬浮液可直接使用，但也在水中乳化后使用。

(b)水悬浮液

按比例准备以下组分：25%化合物1-4中任一种化合物；3%水合硅镁土(hydrate attapulgit)；10%木质素磺酸钙；0.5%磷酸二氢钠；61.5%水。将各组分在球磨机中一起研磨，直到固体颗粒降至约10微米以下为止。该水悬浮液可直接使用。

(c)饵剂

按比例准备以下组分：0.1-10%化合物1-4中任一种化合物；80%小麦面粉；19.9-10%糖蜜。将这些组分完全混合，按需要形成饵形状。可食用饵可以分散到卫生害虫所侵染的场所，例如家居或工业场所，诸如厨房、医院或商店或户外区域，以通过口服摄入来防治害虫。

 

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (11)

1.具有式(A)所示结构的化合物，或所述化合物的光学异构体或农药学上可接受的盐：

式中：

R₁为含氮、氧和/或硫的五元或六元杂环基、卤代的含氮、氧和/或硫的五元或六元杂环基、或取代或未取代的苯基，其中所述取代基为选自下组中的一个或多个：卤素、C_1–4卤代烷基或C_1–4卤代烷氧基；

R₂，R₃各自独立地为H，C_1-6烷基，烯丙基，苄基，C_1–4烷氧基–C_1-6烷基，C_1–4烷氧基–羰基，苯氧羰基，C_2–6炔基–羰基，C_2-6烯基–羰基，C_3–6环烷基–羰基，苯甲酰基或被一个或多个选自卤原子、C_1–4烷基、C_1–4卤代烷基、C_1–4烷氧基、C_1–4烷基–羰基的取代基所取代的苯甲酰基，呋喃羰基，N,N-二甲基羰基，或者R₃和R₄共同构成-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-；

如权利要求1所述的化合物，或所述化合物的光学异构体、顺反异构体或农药学上可接受的盐，其特征在于，其中R₁选自：吡啶基、噻唑基、嘧啶基、四氢呋喃基、噁唑基或其卤代物。

2.在另一优选例中，R₁为卤代的吡啶基、卤代的噻唑基、卤代的嘧啶基、卤代的四氢呋喃基、或卤代的噁唑基，更优选所述卤代物为氯代物。

3.在另一优选例中，R₁为

、

或

。

4.如权利要求1所述的化合物，或所述化合物的光学异构体或农药学上可接受的盐，其特征在于，R₂，R₃各自独立地为氢或C_1-6烷基，或者R₂和R₃共同构成-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-。

5.在另一优选例中，R₂，R₃各自独立地为氢或C_1-3烷基，较佳地为氢、甲基或乙基，或者R₂和R₃共同构成-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-。

6.一种杀虫剂组合物，其包含：

(a) 0.001-99.99重量%的权利要求1-3中任一项所述的化合物，其光学异构体或农药学上可接受的盐、或它们的组合；以及

(b) 农药学上可接受的载体和/或赋形剂。

7.在另一优选例中，组分(a)占所述杀虫剂组合物的0.01-99.9重量%，优选0.05-90重量%。

8.一种如权利要求4所述的杀虫剂组合物的用途，其特征在于，用于杀灭或预防选自如下的害虫：鞘翅目、鳞翅目、半翅目、直翅目、等翅目、或双翅目昆虫，优选等翅目或鳞翅目昆虫。

9.权利要求1-3中任一项所述的化合物，其光学异构体、顺反异构体或农药学上可接受的盐、或它们的组合在制备杀虫剂组合物中的用途。

10.一种权利要求1-3中任一项所述的化合物或其农药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括方法：

于惰性溶剂中，将式(b)化合物、式(c)化合物和式(d)化合物反应，从而得到式(A)化合物；

＋

＋ HCHO →

b   c   d   A

上述各式中，R₁、R₂和R₃如权利要求1中所定义；

在一个优选例中，所述反应温度为0-100℃，较佳地为0-40℃，更佳地为20℃。

11.在另一优选例中，所用的溶剂选自：乙醇或四氢呋喃，优选乙醇。