CN103864721A - 一种瑞格列奈化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及瑞格列奈水合物及其制备方法，本发明得到的瑞格列奈水合物，含有一个半结晶水，具有的优点：纯度高，稳定性好，在高湿度条件下吸湿增重也不明显，本发明还涉及使用瑞格列奈水合物制造治疗糖尿病药物的应用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及瑞格列奈水合物及其制备方法，本发明还涉及使用这种水合物的组合物，以及在制造治疗糖尿病药物中的应用。
背景技术
瑞格列奈（Repaglinide）,是由德国Boehringer Ingelheim公司研发的非磺酰脲类促胰岛素分泌剂，1998年首次在美国上市，2000年在中国上市，临床主要用于治疗饮食控制及运动锻炼不能有效控制高血糖的2型糖尿病，该药疗效确切，剂量小，副作用较低。
本品可与胰岛β细胞膜外依赖ATP的钾离子通道上的36KDA蛋白特异性结合，使钾通道关闭，β细胞去极化，钙通道开放，钙离子内流，促进胰岛素分泌，其作用快于磺酰脲类降血糖药，餐后降血糖作用较快 。
本品化学名为S(+)-2-乙氧基-4-[2-[[-3-甲基-1-[2-(1-哌啶基)苯基]丁基]氨基]-2-氧代乙基]苯甲酸，分子式：C27H36N2O4，分子量：452.59。其结构式为：
瑞格列奈的制备方法较多，J.Med.Chem.,1988,41,5129-5246；US5312924；EP2177221A1；US2004192921A1；US2004192955A1；WO2004018442A1；WO2010046360A1。中国专利：02820449.2(CN1571769A)；20061005267.5；91104984.3；200710103833.0；200810000347.0；200832705.6；200880102093.1。吉林大学学报（理学版），2008，46（3），556-559；中国医药工业杂志2008，39（10），727—730，等。
在研究过程中，重复文献的方法，得到的瑞格列奈杂质个数较多，杂质总量较高。本发明得到的瑞格列奈，含有一个半结晶水，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；稳定性好，即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。
发明内容
本发明的一个目的，公开了一种瑞格列奈倍半水合物。
本发明的另一个目的，公开了瑞格列奈倍半水合物的制备方法。
本发明的又一个目的，公开了包含瑞格列奈倍半水合物的药物组合物。
本发明还公开了瑞格列奈倍半水合物在制造治疗糖尿病药物中的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明提供了一种瑞格列奈倍半水合物（式Ⅰ所示），
（Ⅰ）
卡尔费休法（Karl Fischer法）是一种测定物质中水分的各类化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果可靠。
样品恒重后，经6个批次测定，所述的发明化合物含有的水分在5.51%—5.72%(重量百分比)之间。瑞格列奈水合物中水的理论含量为5.63%，可以认定发明化合物含有一个半结晶水。
| 批次 | 水分（%） | 批次 | 水分（%） |
| 1 | 5.70 | 4 | 5.65 |
| 2 | 5.51 | 5 | 5.72 |
| 3 | 5.62 | 6 | 5.59 |
该瑞格列奈水合物采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ），d值和相对强度如下，见图1。
| 谱线号 | 2θ（度） | 晶面间距（d） | I/I0 |
| 1 | 14.340 | 6.2583 | 4 |
| 2 | 15.460 | 5.8014 | 4 |
| 3 | 16.440 | 5.3552 | 100 |
| 4 | 19.570 | 4.5073 | 9 |
| 5 | 21.670 | 4.0995 | 8 |
| 6 | 23.720 | 3.7636 | 3 |
| 7 | 24.260 | 3.6362 | 8 |
| 8 | 26.180 | 3.4113 | 95 |
| 9 | 27.710 | 3.1952 | 95 |
| 10 | 28.680 | 3.1122 | 9 |
| 11 | 30.560 | 2.9417 | 4 |
| 12 | 30.970 | 2.8842 | 3 |
| 13 | 32.780 | 2.7217 | 3 |
| 14 | 33.530 | 2.6666 | 6 |
| 15 | 33.760 | 2.6376 | 3 |
| 16 | 35.780 | 2.5349 | 3 |
| 17 | 37.410 | 2.4013 | 10 |
| 18 | 39.580 | 2.2974 | 3 |
| 19 | 39.820 | 2.2565 | 7 |
| 20 | 40.370 | 2.2339 | 11 |
| 21 | 42.880 | 2.1026 | 5 |
| 22 | 48.270 | 1.8842 | 2 |
| 23 | 49.180 | 1.8546 | 3 |
本发明中2θ值的测定使用光源，精度为±0.2°，因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围，其误差范围为±0.2°。
熔点测定：根据中华人民共和国药典（2010版，二部）附录ⅥC第一法测定瑞格列奈倍半水合物的熔点，测得的熔点为97.7℃—98.8℃。
本发明的另外一个目的，瑞格列奈倍半水合物的制备方法。
文献报道，瑞格列奈有多种制备方法，因其精制方法不同，熔点有较大不同。在研究过程中，重复文献的方法，用乙醇-水(2:1)混合溶液精制，得到的瑞格列奈，熔点为129℃-130.1℃；用石油醚（30-60）-甲苯混合溶液精制，得到的瑞格列奈，熔点为101℃-103℃。本发明人通过大量的实验，探索精制溶剂与得到的瑞格列奈的关系， 通过将瑞格列奈在异丙醇—乙酸—水溶液中加热溶解，然后分阶段降温，得到本发明瑞格列奈倍半水合物的制备方法。
具体包括下列步骤：瑞格列奈加入5-7倍（重量—体积比）异丙醇—乙酸—水=7-4：0.5-1：3-1的混合液中，加热至75℃-80℃，趁热过滤，降温至45℃，40℃-45℃，保温2-3小时；然后，降温至27℃-30℃，保温1-2小时，析出结晶，过滤，经干燥得到高纯度上述瑞格列奈倍半水合物。
该方法重复性好，放大到中试规模，光学纯度和晶型均能很好重现。
所用瑞格列奈可以根据文献方便地制备，如上述US5312924等，也可通过商业途径购买得到。无论是熔点为129℃-130.1℃的瑞格列奈；还是熔点为101℃-103℃的瑞格列奈，比旋度[а]20 D为+7.1（c=1,甲醇），按上述制备方法，均可得到本发明瑞格列奈水合物。
本发明的又一个目的，提供了包含瑞格列奈倍半水合物与一种或多种药学上可接受的载体组成的瑞格列奈倍半水合物的组合物。
本发明的药物组合物制备如下：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。
药物组合物以及单元剂型中含有的活性成份（本发明化合物）的量可以根据患者的病情、医生诊断的情况特定的加以应用，所用的化合物的量或浓度在一个较宽的范围内调节，活性化合物的量范围为组合物的0.5％～20％（重量）。
本发明还提供了瑞格列奈倍半水合物在制造治疗糖尿病药物中的应用。
稳定性试验
发明人对本发明化合物化学稳定性进行了研究，考察条件为高温（60℃±2℃）、强光照射（4500Lx±500lx），高湿（92.5%,RH）考察指标为外观，含量及有关物质。
结果：在强光、高温、高湿条件下从0—10天，外观，有关物质、含量没有改变，说明化学稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下,本发明水合物中水分的测定：
结果：在40℃，不同相对湿度（RH）条件（75%，92.5%）下，水分保持恒定，说明稳定性良好，适合药物制剂的制造及长期储存。
附图说明：
图1是瑞格列奈倍半水合物的X射线衍射图；
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本发明。实施例仅为解释性的，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
本发明中所用瑞格列奈可以根据文献方便地制备，如上述US5312924等，用乙醇-水混合溶液精制，得到的瑞格列奈，光学纯度98.5%(HPLC归一化法，方法参考US5312924，实施例3)，熔点为129℃-130.1℃。它的化学结构经核磁共振氢谱、元素分析、高分辩质谱确证，证明化学结构是正确的。
其中元素分析结果如下：
实测值（计算值），C:71.65(71.52),H:8.02(7.93),N:6.19(6.29)。
用卡尔费休法测得的水分为0.19%。
实施例1
在装有搅拌、温度计、冷凝器的3000ml反应瓶中，加入300克瑞格列奈和1800ml的异丙醇—乙酸—水（6：1：3）混合液，开动搅拌，加热升温至75℃-80℃，待全部溶清，趁热过滤。降温至40℃-45℃，保温2小时；然后，降温至27℃-30℃，保温2小时，析出结晶，过滤，经干燥得到高纯度上述瑞格列奈倍半水合物276.1克，熔点为97.7℃—98.8℃，光学纯度99.88%。溶剂残留检测符合要求。
经卡尔费休法测定，含有5.60%(重量百分比)的水分。
元素分析结果：
实测值（计算值），C:68.91(68.82),H:8.14(8.03),N:5.95(5.99)。
该结晶的X射线衍射图见图1。仪器型号和测定条件：日本理学D/max 2500型衍射仪； CuKa 40Kv 100mA; 2θ扫描范围：0－50°。
使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成微粒或微球。该组合物用于制备口服制剂。仅举例加以说明，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例2
含有瑞格列奈倍半水合物的片剂
处方：瑞格列奈倍半水合物10.4克，N-甲基葡糖胺5克，聚乙烯吡咯烷酮15克，微晶纤维素260克，牛磺酸10克，L-赖氨酸10克，羧甲基淀粉钠185克，硬脂酸镁5克，蒸馏水适量，制成10000片。
工艺：将瑞格列奈倍半水合物和赋形剂溶于含有牛磺酸，L-赖氨酸的80℃蒸馏水中，加入微晶纤维素的百分之一量，混匀后真空干燥，粉碎，过100目筛，与其它物料混匀后压片。
Claims (6)
1.式Ⅰ所示瑞格列奈的水合物，
（Ⅰ）
用卡尔费休法测定，所述水合物含有5.51%—5.72%的水分；
所述瑞格列奈水合物，用CuKa射线作为特征X射线粉末测定中，其图谱具有下列2θ衍射角和相对强度I/I0：
所述瑞格列奈水合物的熔点为97.7℃—98.8℃。
2.权利要求1所述瑞格列奈水合物的制备方法，通过将瑞格列奈在异丙醇—乙酸—水溶液中加热溶解，然后分阶段降温得到。
3.根据权利要求2的方法，其特征在于包括下列步骤：瑞格列奈加入5-7倍（重量—体积比）异丙醇—乙酸—水=7-4：0.5-1：3-1的混合液中，加热至75℃-80℃，趁热过滤，降温至45℃，40℃-45℃，保温2-3小时；然后，降温至27℃，27℃-30℃，保温1-2小时，析出结晶，过滤，经干燥得到。
4.一种含有权利要求1所述的瑞格列奈水合物与一种或多种药学上可接受的载体组成的瑞格列奈水合物的组合物。
5.权利要求4所述的瑞格列奈水合物的组合物，其特征在于该组合物用于制备口服制剂。
6.权利要求1所述瑞格列奈水合物在制造治疗糖尿病药物中的应用。
Priority Applications (1)
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| CN201210528743.7A CN103864721A (zh) | 2012-12-11 | 2012-12-11 | 一种瑞格列奈化合物 |
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2012
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| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
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