CN103864717A - 一种针状亚甲基白晶体的制备方法 - Google Patents
一种针状亚甲基白晶体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103864717A CN103864717A CN201410134082.9A CN201410134082A CN103864717A CN 103864717 A CN103864717 A CN 103864717A CN 201410134082 A CN201410134082 A CN 201410134082A CN 103864717 A CN103864717 A CN 103864717A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- methylene
- white crystal
- needle
- methylene radical
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
- C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
- C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D279/18—[b, e]-condensed with two six-membered rings
- C07D279/20—[b, e]-condensed with two six-membered rings with hydrogen atoms directly attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供一种针状亚甲基白晶体的制备方法,属于化工原料生产技术领域。首先在水溶液中加入L-谷氨酸、磷酸氢二钠和氢氧化钠,待完全溶解后加入尿素、硝酸钙和亚甲基蓝,溶液搅拌均匀后转移到高压反应釜中,装料率为90%,然后在100oC温度下反应24小时,接着在140~160oC温度下反应24小时后冷却至室温,经过滤、洗涤后即可得到亚甲基蓝的还原态产物-亚甲基白晶体,最后放入含有还原剂的水溶液中密封保存,晶体的长度为0.2~8毫米。本方法工艺简单、原料价格低且易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明提供一种针状亚甲基白晶体的制备方法,属于化工原料生产技术领域。
背景技术
亚甲基蓝已在疟疾、高铁血红蛋白症和尿路感染等疾病的治疗中得到广泛应用,且在临床实验中发现,亚甲基蓝对阿尔兹海默症患者体内tall蛋白的聚集有显著的抑制作用。然而作为口服药剂,亚甲基蓝在胃内需经还原酶还原为亚甲基白之后方可进入人体血液中被吸收,以实现其治疗效果。由于该药物在胃内滞留时间的限制,通常只有部分亚甲基蓝在胃内被还原,胃排空后亚甲基蓝被输运至小肠等器官的碱性环境中易形成二聚体或多聚体,从而会大大降低治疗效果。据专利WO2009044127A1报道,亚甲基蓝需在30分钟内溶解50%以上,药物摄入剂量40~70毫克/天,每天服用3次或4次方可实现最佳吸收效果。
亚甲基蓝的还原产物-亚甲基白不需经酶的还原就会被人体直接吸收,这可显著提高亚甲基白自胃内进入血液的效率,摄入量也可提高至100~1000毫克/天,每天服用1次或多次均可,因此制备亚甲基白的方法受到人们的广泛关注。溶液中的亚甲基蓝可以被还原为无色的亚甲基白,但亚甲基白分子易与溶液中的氧分子结合而被氧化为亚甲基蓝,致使药物的储存时间大大降低。若以亚甲基白晶体为口服药剂,由于晶体的比表面积积小,这将降低亚甲基白分子与溶液中氧分子接触几率,减缓被氧化的过程,增长药物的生产、储存和运输的周期。同时,胃中的亚甲基白分子自晶体内释放的时间明显延长,可实现药物分子的缓慢释放性能。到目前为止,在溶液中生成亚甲基白晶体的制备方法尚未见报道。
发明内容
本发明的目的是提出一种针状亚甲基白晶体的制备方法,为实现上述目的,本发明所采用的技术方案步骤如下:
(1)配制含L-谷氨酸、磷酸氢二钠和氢氧化钠的水溶液,室温搅拌使其完全溶解,再依次加入硝酸钙、尿素和亚甲基蓝;
(2)将步骤(1)的溶液搅拌均匀后转移到不锈钢高压釜中,装料率为90%,然后在100oC温度下反应24小时,再在140~160oC温度下反应24小时后冷却至室温;
(3)将步骤(2)反应得到的产物过滤、洗涤,即可制备得到针状亚甲基白晶体,最后放入含有还原剂的水溶液中密封保存。
在步骤(1)中,L-谷氨酸的浓度为0.045~0.136摩尔每升,磷酸氢二钠的浓度为0.024摩尔每升,氢氧化钠与L-谷氨酸的摩尔比为0.42:1,硝酸钙的浓度为0.026摩尔每升,尿素的浓度为0.056~0.111摩尔每升,亚甲基蓝的浓度为0.696~2.09毫摩尔每升。其中最佳的,L-谷氨酸的浓度为0.091摩尔每升,尿素的浓度为0.056摩尔每升,亚甲基蓝的浓度为0.696毫摩尔每升。
步骤(2)中的水热反应通过两步完成,可通过改变水热温度调控晶体的大小,最佳的是先在100oC温度下反应24小时,再在160oC下反应24小时。
步骤(3)得到的反应产物易被氧化为亚甲基蓝,为避免氧化反应的产生,需将其放入含有还原剂的水溶液中密封保存。还原剂选择亚硫酸钠或维生素C,最低添加量与步骤(1)中亚甲基蓝的质量比分别为60:1或27.5:1。
本发明的有益效果在于:
1. 晶体的制备是利用廉价易得的化学试剂作为反应物,生产成本低,制备所需的装置简易,易于工业化生产;
2. 所选用的化学试剂可安全使用、对人体的毒性小,对环境污染少;
3. 与溶液中亚甲基白分子相比,亚甲基白晶体的比表面积小,被氧化的几率降低,可大幅度提高原料生产、储存和运输的周期;
4. 作为口服药剂的亚甲基白晶体在胃内滞留时间将大大延长,药物的作用效果将显著增强。
附图说明
图1是本发明实施例1制备的针状亚甲基白晶体的光学显微镜照片。
图2是本发明实施例2制备的针状亚甲基白晶体的光学显微镜照片。
具体实施方式
以下结合实施例进一步说明本发明。
实施例1:
(1)配制45毫升含0.091摩尔每升L-谷氨酸、0.024摩尔每升磷酸氢二钠和0.038摩尔每升氢氧化钠的水溶液,室温搅拌使其完全溶解;再依次加入硝酸钙、尿素和亚甲基蓝,使其浓度分别为0.026摩尔每升、0.056摩尔每升和0.696毫摩尔每升;
(2)将步骤(1)的溶液搅拌均匀后转移至不锈钢高压釜中,装料率为90%,在100oC温度下反应24小时,然后升温至160oC反应24小时后冷却至室温;
(3)将步骤(2)得到的反应产物经过滤、洗涤,即制备得到针状亚甲基白晶体,最后放入25毫升含0.381摩尔每升亚硫酸钠的水溶液中密封保存。
光学显微镜检测产品形貌见图1。
实施例2:
(1)配制45毫升含0.091摩尔每升L-谷氨酸、0.024摩尔每升磷酸氢二钠和0.038摩尔每升氢氧化钠的水溶液,室温搅拌使完全溶解后,再依次加入硝酸钙、尿素和亚甲基蓝,使其浓度分别为0.026摩尔每升、0.056摩尔每升和0.696毫摩尔每升;
(2)将步骤(1)的溶液搅拌均匀后转移到不锈钢高压釜中,装料率为90%,在100oC温度下处理24小时,然后升温至140oC处理24小时后冷却至室温;
(3)将步骤(2)得到的反应产物经过滤、洗涤,即制备得到针状亚甲基白晶体,最后放入25毫升含0.762摩尔每升亚硫酸钠的水溶液中密封保存。
光学显微镜检测产品形貌见图2。
Claims (7)
1.一种针状亚甲基白晶体的制备方法,其特征是包括以下步骤:
步骤1. 配制含L-谷氨酸、磷酸氢二钠和氢氧化钠的水溶液,室温搅拌使其完全溶解,再依次加入硝酸钙、尿素和亚甲基蓝;
步骤2. 将搅拌均匀的混合溶液转移到不锈钢高压釜中,装料率为90%,在100oC温度下反应24小时,再在140~160oC下反应24小时后冷却至室温;
步骤3. 将步骤2得到的反应产物经过滤、洗涤,制备得到针状亚甲基白晶体,最后放入含有还原剂的水溶液中密封保存。
2.根据权利要求1所述的一种针状亚甲基白晶体的制备方法,其特征在于:步骤1中磷酸氢二钠和硝酸钙的浓度分别为0.024摩尔每升和0.026摩尔每升。
3.根据权利要求1所述的一种针状亚甲基白晶体的制备方法,其特征在于:步骤1中L-谷氨酸的浓度为0.045~0.136摩尔每升。
4.根据权利要求1所述的一种针状亚甲基白晶体的制备方法,其特征是:步骤1中氢氧化钠与L-谷氨酸的摩尔比为0.42:1。
5.根据权利要求1所述的一种针状亚甲基白晶体的制备方法,其特征是:步骤1中尿素的浓度为0.056~0.111摩尔每升。
6.根据权利要求1所述的一种针状亚甲基白晶体的制备方法,其特征是:步骤1中亚甲基蓝的浓度为0.696~2.09毫摩尔每升。
7.根据权利要求1所述的一种针状亚甲基白晶体的制备方法,其特征是:步骤3中还原剂选择为亚硫酸钠或维生素C,最低添加量与步骤(1)中亚甲基蓝的质量比分别为60:1或27.5:1。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410134082.9A CN103864717B (zh) | 2014-04-04 | 2014-04-04 | 一种针状亚甲基白晶体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201410134082.9A CN103864717B (zh) | 2014-04-04 | 2014-04-04 | 一种针状亚甲基白晶体的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103864717A true CN103864717A (zh) | 2014-06-18 |
CN103864717B CN103864717B (zh) | 2015-11-11 |
Family
ID=50903787
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201410134082.9A Expired - Fee Related CN103864717B (zh) | 2014-04-04 | 2014-04-04 | 一种针状亚甲基白晶体的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103864717B (zh) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090075984A1 (en) * | 2001-01-15 | 2009-03-19 | Wista Laboratories, Ltd. | Materials and methods relating to protein aggregation in neurodegenerative disease |
CN101511803A (zh) * | 2006-07-11 | 2009-08-19 | 维斯塔实验室有限公司 | 二氨基吩噻嗪化合物的合成和/或纯化方法 |
CN101883567A (zh) * | 2007-10-03 | 2010-11-10 | 维斯塔实验室有限公司 | 二氨基吩噻嗪的治疗用途 |
-
2014
- 2014-04-04 CN CN201410134082.9A patent/CN103864717B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090075984A1 (en) * | 2001-01-15 | 2009-03-19 | Wista Laboratories, Ltd. | Materials and methods relating to protein aggregation in neurodegenerative disease |
CN101511803A (zh) * | 2006-07-11 | 2009-08-19 | 维斯塔实验室有限公司 | 二氨基吩噻嗪化合物的合成和/或纯化方法 |
CN101883567A (zh) * | 2007-10-03 | 2010-11-10 | 维斯塔实验室有限公司 | 二氨基吩噻嗪的治疗用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103864717B (zh) | 2015-11-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TW436288B (en) | Pharmaceutical composition of lanthanum carbonate hydrates for hyperphosphataemia treatment | |
EP1931689B1 (en) | Pharmaceutical-grade ferric citrate for medical use | |
CN103602710B (zh) | 固定化复合酶制取葡萄糖酸钙的方法 | |
CN102174073A (zh) | 一种牡蛎蛋白肽-锌螯合物及其制备方法 | |
CN100497337C (zh) | 叶酸二甲双胍及其制备方法 | |
CN101919811A (zh) | 一种左乙拉西坦注射液及其制备方法 | |
CN102429865B (zh) | 一种特微分子右旋糖酐铁注射液的制备方法 | |
CN104402984B (zh) | 一种高载铁量的蛋白琥珀酸铁的制备方法 | |
CN103864717B (zh) | 一种针状亚甲基白晶体的制备方法 | |
CN102234313A (zh) | 一种匹多莫德的合成方法 | |
US7608641B2 (en) | Creatine oral supplementation using creatine hydrochloride salt | |
CN108033903A (zh) | 一种dl-对甲砜基苯丝氨酸乙酯带水酯化的合成工艺 | |
CN102319258B (zh) | 一种5%葡萄糖置换液及其制备方法 | |
CN106748890B (zh) | 一种l-瓜氨酸琥珀酸盐及其制备方法和应用 | |
CN115611759A (zh) | 一种(r)-3-氨基丁酸螯合钙的制备方法 | |
CN107805654A (zh) | 一种由大豆蛋白制备的富有机微量元素大豆肽的工业生产方法和应用 | |
CN101195031A (zh) | 葡萄糖酸改性壳聚糖亲核no供体及其合成方法 | |
CN106146328B (zh) | 一种甘氨酸钙螯合物的制备方法 | |
CN106432523B (zh) | 一种水溶性卡拉胶的制备方法与用途 | |
CN101172108A (zh) | 普卢利沙星活性体注射剂 | |
CN110200905B (zh) | 一种盐酸氨溴索组合物及其注射液与应用 | |
CN101505766A (zh) | 磷障碍预防改善治疗剂、用于吸附食品或药品中的磷酸离子的口服剂及它们的制造方法 | |
CN100364523C (zh) | 一种柠檬酸锌、乳酸锌、柠檬酸亚铁、乳酸亚铁口服液的简便生产工艺 | |
CN102743332A (zh) | 一种非pvc软袋包装的奥硝唑氯化钠注射液及其制备方法 | |
CN106366034B (zh) | 一种3-吡啶乙酸盐酸盐的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20151111 Termination date: 20160404 |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |