CN103845313A - 云南藤黄活性化合物在制备抑制食管癌转移的药物或治疗食管癌的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药领域，公开了云南藤黄中活性化合物Guttiferone K和Oblongifolin C在抑制食管癌转移药物或治疗食管癌药物中的应用。本发明发现Guttiferone K和Oblongifolin C具有抑制食管癌转移的活性，实现了中药藤黄作为制备治疗食管癌药物的应用，开拓了中药藤黄应用范围和药物价值，为中医药学的发展作出创造性贡献。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，涉及云南藤黄活性化合物Guttiferone K和Oblongifolin C的医药新用途，具体为一种将该化合物用于制备抑制食管癌转移或治疗食管癌的药物。
背景技术
远端转移，又称肿瘤恶性转移，是指肿瘤细胞从原始发生的部位经由侵入循环系统，转移到身体其他部位继续生长的过程。通常良性肿瘤不会产生肿瘤转移，而发生转移的病患预后情形都非常差。癌细胞会转移到身体各部位，让治疗变得更为困难，几乎不可能使用外科手术切除根治，多半只能用大范围的放射治疗或化疗来抑制已转移的癌细胞继续扩散生长。事实上癌症病患的死亡常是在发生远端转移之后，由于癌细胞转移到身体各重要器官持续生长，影响身体正常功能而导致死亡。所以一般远端转移的发生与否，常被视作癌症患者病程的严重程度以及治疗效果的指标。
藤黄属(Garcinia L.)植物在我国有21种，分布于广东，广西，云南等南部省区。传统中药材藤黄(gamboge)来源于藤黄(G.hanburyi)的树脂，具有消肿攻毒、止血杀虫功效，用于治疗痈疽肿毒、顽藓恶疮和外出血等症。藤黄属主要成分之一是xanthone类化合物。从藤黄中分离鉴定的笼状xanthone成分藤黄酸(gambogicacid)，已成为了抗肿瘤研究的热点，我国学者正在对其开发成注射液。
食管癌，又称为食道肿瘤，是常见恶性肿瘤之一。食道的肿瘤会导致吞咽困难、喉管疼痛。食管癌系指由食管鳞状上皮或腺上皮的异常增生所形成的恶性病变，其发展一般经过上皮不典型增生、原位癌、浸润癌等阶段。小的且没有转移的肿瘤可靠外科手术治疗。然而，侵犯性强的肿瘤则须靠化学疗法、放射线疗法或合并使用治疗，进展远不及预期的结果且造成极大的副作用。此病的预后要看病症不同的程度而定，但普遍来说都是极差的。在本发明中，从云南藤黄中提取获得的天然活性化合物Guttiferone K和Oblongifolin C，能显著抑制食管癌细胞的迁移和侵袭能力，具有潜在的治疗食管癌转移的活性。
发明内容
本发明旨在提供云南藤黄活性化合物Guttiferone K和Oblongifolin C的医药新用途，用于制备抑制食道癌转移的药物或治疗食管癌的药物。
本发明还提供了以云南藤黄活性化合物Guttiferone K和Oblongifolin C为活性成分的抑制食道癌转移的药物或治疗食管癌的药物。
本发明技术方案为，将结构如式（I）所示的云南藤黄活性化合物应用于制备抑制食管癌转移的药物或治疗食管癌的药物，其中R=H或4-甲基3-丁烯基。
式（I）
即，将Guttiferone K（藤黄酮K）和Oblongifolin C应用于制备抑制食管癌转移的药物或治疗食管癌的药物。药物剂型为药学上可接受的剂型，如片剂、胶囊剂、酒剂、酊剂、口服液、丸剂、散剂或滴丸。
一种治疗抑制食道癌转移的药物或治疗食管癌的药物，以Guttiferone K（藤黄酮K）和Oblongifolin C为活性成分，其剂型为药学上可接受的剂型，如片剂、胶囊剂、酒剂、酊剂、口服液、丸剂、散剂或滴丸。
云南藤黄活性化合物Guttiferone K（藤黄酮K）和Oblongifolin C的结构分别如式（II）和式（III）所示，两者均为从云南藤黄中提取的化合物。
式(II)
式(III)
通过体内体外实验研究，发现Guttiferone K（简称GK）和Oblongifolin C（简称OC）能够显著性地抑制食管癌迁移和侵袭。它们首次被确认为潜在性的抑制食管癌转移的活性化合物，可以潜在性的治疗食管癌发生发展、转移和预后。该化合物可用于制备抑制食道癌转移的药物或治疗食管癌的药物，能够抑制食管癌细胞的转移和侵袭，防止癌细胞的扩散和转移。本发明实现了中药藤黄作为制备治疗食管癌药物的应用，开拓了中药藤黄应用范围和药物价值，为中医药学的发展作出创造性贡献。
附图说明
图1为云南藤黄活性化合物Guttiferone K抑制人食管癌细胞Eca109划痕迁移24小时后的显微镜照片。
图2为云南藤黄活性化合物Oblongifolin C抑制人食管癌细胞Eca109划痕迁移24小时后的显微镜照片。
图3为不同浓度云南藤黄活性化合物Guttiferone K抑制人食管癌细胞Eca109小室迁移24小时后的统计分析图（与溶媒组DMSO比较，**P<0.01），纵轴为穿孔的Eca109细胞OD值，横轴为Guttiferone K（GK）的浓度。
图4是不同浓度Guttiferone K抑制人食管癌细胞Eca109小室迁移24小时后Giemsa染色图。
图5为不同浓度云南藤黄活性化合物Oblongifolin C抑制人食管癌细胞Eca109小室迁移24小时后的统计分析图（与溶媒组DMSO比较，**P<0.01），纵轴为穿孔的Eca109细胞OD值，横轴为Oblongifolin C（OC）的浓度。
图6是不同浓度Oblongifolin C抑制人食管癌细胞Eca109小室迁移24小时后Giemsa染色图。
图7是Guttiferone K抑制人食管癌细胞Eca109小室侵袭72小时后的统计分析图（与溶媒组DMSO比较，**P<0.01），纵轴为穿过基底膜Matrigel的Eca109细胞OD值，横轴为Guttiferone K（GK）的浓度。
图8是Guttiferone K作用Eca109细胞72小时后的抑制人食管癌细胞Eca109侵袭的Giemsa染色图。
图9是Oblongifolin C抑制人食管癌细胞Eca109小室侵袭72小时后的统计分析图（与溶媒组DMSO比较，**P<0.01），纵轴为穿过基底膜Matrigel的Eca109细胞OD值，横轴为Oblongifolin C（OC）的浓度。
图10是Oblongifolin C作用Eca109细胞72小时后的抑制人食管癌细胞Eca109侵袭的Giemsa染色图。
具体实施方式
实施例1从云南藤黄中提取获得Guttiferone K和Oblongifolin C
1.1实验材料
云南藤黄果皮于2006年购自中国云南省德宏州潞西市。植物经Chunfeng Qiao博士鉴定。植物样本保存于上海中医药大学创新中药实验室。
1.2实验方法
在室温下，用丙酮(20升)将干燥的和粉末状的云南藤黄果皮(9.0公斤)来回萃取三次。在减压下蒸发萃取液，得到暗绿色的残余物(1.2公斤)。将残余物放在硅胶柱上，用氯仿，乙酸乙酯和丙酮依次洗脱，进行成分分离。氯仿部分在真空中蒸发，得到残余物(750克)，其中400克放在硅胶柱上，用己烷/丙酮梯度系统(100:0至0:100，体积/体积)依次洗脱，得到四个馏分。馏分II放在硅胶柱上，用石油醚/丙酮(100:0至0:100，体积/体积)依次洗脱，得到四个馏分。第一个馏分用revresed-phase C-18silica gel获得Oblongifolin C(5.0g)。第二个馏分用HPLC Alltima C-18柱，用0.1%乙酸的CH3CN(0.1%acetic acid/CH3CN,5/95)洗脱获得Guttiferone K(3.0g)。
1.3实验结果
从云南藤黄中分离得到的化合物Guttiferone K和Oblongifolin C，经核磁及质谱检测，化学结构如式（II）和式（III）所示。
式（II） 式（III）
实施例2Guttiferone K和Oblongifolin C抑制人食管癌细胞Eca109划痕迁移
2.1实验材料
人食管癌细胞Eca109购自上海中国科学院生化细胞所。
RPMI1640，胎牛血清，青霉素和链霉素购自美国Invitrogen公司。
2.2实验方法
人食管癌细胞Eca109用含10%胎牛血清，100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的RPMI1640培养基，于37℃，5%CO2及饱和湿度的培养箱中培养，用0.25%胰蛋白酶消化传代，取对数生长期细胞用于实验。
人食管癌细胞Eca109于对数生长期接种于12孔板(1×105个细胞/孔)，等细胞单层长满后，用100μl枪头划痕，计为T0，同时加入不同浓度的药物，于24小时候后观察，同时计为T24，并在显微镜下成像。
2.3实验结果
结果如图1所示，Guttiferone K于5μg/ml作用Eca109细胞24小时后，具有抑制Eca109细胞划痕迁移的活性，于10μg/ml、15μg/ml和20μg/ml能够显著性地抑制Eca109细胞划痕迁移，说明Guttiferone K能够浓度依赖性地抑制人食管癌细胞Eca109迁移。
如图2所示，Oblongifolin C于1μg/ml、10μg/ml能够显著性地抑制Eca109细胞划痕迁移，说明Oblongifolin C能够浓度依赖性地抑制人食管癌细胞Eca109迁移。
实施例3Guttiferone K和Oblongifolin C抑制人食管癌细胞Eca109小室迁移。3.1实验材料：
RPMI1640，胎牛血清，青霉素和链霉素购自美国Invitrogen公司。
transwell购自于美国Corning公司。
3.2实验方法：
人食管癌细胞Eca109用含10%胎牛血清，100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的RPMI1640培液基，于37℃，5%CO2及饱和湿度的培养箱中培养，用0.25%胰蛋白酶消化传代，取对数生长期细胞用于实验。
人食管癌细胞Eca109(5×104个细胞/孔)接种于小室(8μm孔径)上室中。上室无血清，下室10%血清。药物与细胞作用于24小时后，取出小室，弃培养基，用棉签轻轻地擦去上室未迁移细胞，固定甲醇中，用Giemsa染色，并于显微镜下计数，照片如图3所示。实验数据均用平均值±标准误差表示，采用SPSS11.5统计软件进行分析，以One-Way ANOVA方式进行方差分析，两两比较采用LSD法，*P<0.05为具有统计学显著性差异标准。
3.3实验结果
结果如图3和图4所示，Guttiferone K于5μg/ml作用Eca109细胞24小时后，能够显著性地抑制Eca109细胞小室迁移，于10μg/ml、15μg/ml和20μg/ml能够浓度依赖性地抑制Eca109细胞小室迁移，说明Guttiferone K能够浓度依赖性地抑制人食管癌细胞Eca109迁移。
如图5和图6所示，Oblongifolin C于1μg/ml、5μg/ml、10μg/ml能够浓度依赖性地抑制Eca109细胞小室迁移，说明Oblongifolin C能够浓度依赖性地抑制人食管癌细胞Eca109迁移。
实施例4Guttiferone K和Oblongifolin C抑制人食管癌细胞Eca109侵袭
4.1实验材料：
RPMI1640，胎牛血清，青霉素和链霉素购自美国Invitrogen公司。
transwell购自于美国Corning公司。
Matrigel购自于美国BD公司。
4.2实验方法：
人食管癌细胞Eca109用含10%胎牛血清，100U/ml青霉素和100μg/ml链霉素的RPMI1640培液基，于37℃，5%CO2及饱和湿度的培养箱中培养，用0.25%胰蛋白酶消化传代，取对数生长期细胞用于实验。
细胞迁移实验所用小室(8μm孔径)先用Matrige包埋,人食管癌细胞Eca109(5×104个细胞/孔)接种于无血清小室上室中，下室10%血清。细胞于药物作用于72小时后，取出小室，弃培养基，用棉签轻轻地擦去上室未迁移细胞，固定于甲醇中，用Giemsa染色，并于显微镜下计数。实验数据均用平均值±标准误差表示，采用SPSS11.5统计软件进行分析，以One-Way ANOVA方式进行方差分析，两两比较采用LSD法，*P<0.05为具有统计学显著性差异标准。
4.3实验结果
结果如图7和图8所示，Guttiferone K于5μg/ml作用Eca109细胞72小时后，能够显著性地抑制Eca109细胞侵袭，于10μg/ml、15μg/ml和20μg/ml能够浓度依赖性地抑制Eca109细胞侵袭，说明Guttiferone K能够浓度依赖性地抑制人食管癌细胞Eca109侵袭。
如图9和图10所示，Oblongifolin C于1μg/ml、5μg/ml、10μg/ml能够浓度依赖性地抑制Eca109细胞侵袭，说明Oblongifolin C能够浓度依赖性地抑制人食管癌细胞Eca109侵袭。
Claims (6)
1.结构如式（I）所示云南藤黄活性化合物在制备抑制食管癌转移的药物或治疗食管癌的药物中的应用，
式（I）
其中R=H或4-甲基3-丁烯基。
2.权利要求1所述云南藤黄活性化合物在制备抑制食管癌转移的药物或治疗食管癌的药物中的应用，其特征在于，所述的药物剂型为药学上可接受的剂型。
3.权利要求1所述云南藤黄活性化合物在制备抑制食管癌转移的药物或治疗食管癌的药物中的应用，其特征在于，所述的药物剂型为片剂、胶囊剂、酒剂、酊剂、口服液、丸剂、散剂或滴丸。
4.一种治疗抑制食道癌转移的药物或治疗食管癌的药物，其特征在于，其活性成分为结构如式（I）所示的云南藤黄活性化合物，
式（I）
其中R=H或4-甲基3-丁烯基。
5.权利要求4所述治抑制食管癌转移的药物或治疗食管癌的药物，其特征在于，还含有药学上可接受的载体。
6.权利要求4或5所述抑制食管癌转移的药物或治疗食管癌的药物，剂型为片剂、胶囊剂、酒剂、酊剂、口服液、丸剂、散剂或滴丸。
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