CN103845294A - 替莫唑胺注射用粉针制剂和制备方法 - Google Patents
替莫唑胺注射用粉针制剂和制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103845294A CN103845294A CN201210505365.0A CN201210505365A CN103845294A CN 103845294 A CN103845294 A CN 103845294A CN 201210505365 A CN201210505365 A CN 201210505365A CN 103845294 A CN103845294 A CN 103845294A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pharmaceutical preparation
- temozolomide
- preparation
- agent
- sodium
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明公开了一种注射用抗肿瘤药替莫唑胺冻干粉针制剂以及其制备方法。本发明所得制剂稳定、质量可控,制备工艺简单、可操作性强,制得品具有复溶性好、临床使用方便、贮存期长等特点。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域一种注射用抗肿瘤药替莫唑胺冻干粉针制剂以及其制备方法。
背景技术
替莫唑胺(Temozolomide,商品名Temodar)为先灵公司生产,治疗脑质胶瘤和恶性黑色素瘤的抗癌新药,于1999年通过FDA批准在美国上市。替莫唑胺为白色或浅棕色或淡粉色粉末,相对分子量为194.5,其水溶液在pH<5下较稳定,pH>7时易分解。替莫唑胺是一种咪唑四嗪类化合物,具有毒性小、耐受性好、生物利用度高(口服最高可达90%)、药物体内组织分布好等特点。基于上述优点,替莫唑胺能够长期给药,可使患者的身体及健康状况得到明显改善,从而提高患者的生活质量。常规化疗过程中,当其它药物产生耐药性后,其仍然有效,并且在使用过程中发现替莫唑胺和其它抗癌药物无交叉耐药性且有协同增效作用。另外,替莫唑胺对白血病、黑色素瘤、淋巴瘤和实体瘤也有较好的治疗效果。目前,国内临床使用替莫唑胺制剂主要为口服固体制剂,虽然其具有临床效果好、毒性小、吸收利用高等特点,但对有某些吞咽困难或术后患者来说,口服替莫唑胺固体制剂较为不适。故开发替莫唑胺注射用粉针,供临床上不适合口服药物患者静脉注射使用。此外静脉给药可不直接刺激胃肠道,并通过调节静脉给药速度,控制体内药物浓度,提高疗效并减少毒性,最终到达提高患者给药顺应性的目的。替莫唑胺为水难溶性物质,增加其溶解性为本项研究的主要难题。按国内外专利(CN 101984968 A、CN 101869551 A、CN 100346784 C等)所述,均以氨基酸类作为增溶剂;而本方案则以肽类作为增溶剂,其增溶作用优于氨基酸类。
发明内容
本发明提供一种药物制剂,包含替莫唑胺或其药学上可接受的盐、至少一种实质上可以溶解所述替莫唑胺的增溶剂。本发明还提供一种替莫唑胺注射用冻干粉针的制备方法及冷冻干燥方法。
本发明提供的药物制剂中,增溶剂是肽类,二肽、三肽、多肽等两性小分子化合物,如丙谷二肽、谷胱甘肽、苯丙二肽等。还包括一种选自聚山梨醇酯、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇或它们混合物的增溶剂,优选为聚山梨醇酯-20、聚山梨醇酯-80或它们的混合物。
上述制剂还包含一种赋形剂,如填充剂,选自甘露醇、乳糖、蔗糖、氯化钠、海藻糖、右旋糖、氨基酸或它们的混合物,填充剂优选为甘露醇。
上述制剂还包含一种缓冲剂,所述的缓冲剂选自柠檬酸钠、柠檬酸钠水合物、柠檬酸钾、柠檬酸钾水合物、柠檬酸钙、柠檬酸钙水合物、乳酸钠、乳酸钾、乳酸钙、磷酸钠、磷酸钾、磷酸钙、马来酸钠、马来酸钾、马来酸钙、酒石酸钠、酒石酸钾、酒石酸钙、琥珀酸钠、琥珀酸钾、琥珀酸钙、乙酸钠、乙酸钾、乙酸钙或它们的混合物。
上述制剂还包含一种pH调节剂,所述的pH调节剂选自盐酸、氢氧化钠、柠檬酸、磷酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸或它们的混合物,pH调节剂优选为盐酸。
上述制剂的pH在3.0至4.5范围内,优选在3.8至4.2范围内。
本发明的药物制剂,替莫唑胺含量为1wt%至50wt%,盐酸的含量为5wt%至60wt%,柠檬酸盐缓冲剂的含量为5wt%至60wt%,聚山梨醇酯的含量为1wt%至50wt%,增溶剂的含量为2wt%至60wt%,甘露醇的含量为20wt%至80wt%。
制备方法如下:
1) 在至少一种增溶剂中如丙谷二肽、苯丙二肽、谷胱甘肽其中一种或多种,加入替莫唑胺或其药学上可接受的盐。
2) 还可以加入:
a) 加入至少一种填充剂;
b)加入至少一种缓冲剂;
c) 加入至少一种pH调节剂以形成一种溶液;
d)过滤所述的溶液。
3.冷冻干燥从步骤(d)得到的溶液,生成一种冷冻干燥粉剂。
本发明替莫唑胺冻干粉针采用以下方案制备而成:
a. 药物制剂中各制剂重量百分数(wt%):替莫唑胺含量为1wt%至50wt%,所述盐酸的含量为5wt%至60wt%,所述柠檬酸盐缓冲剂的含量为5wt%至60wt%,所述聚山梨醇酯的含量为1wt%至50wt%,所述增溶剂的含量为2wt%至60wt%,所述甘露醇的含量为20wt%至80wt%。
其中替莫唑胺优选为4 wt%至12 wt%,优选增溶剂丙谷二肽的含量为12 wt%至32 wt%,优选增溶剂谷胱甘肽的含量为12 wt%至32 wt%,增溶剂聚山梨醇酯-80含量优选为2 wt%至12 wt%,缓冲剂二水合柠檬酸钠优选为8 wt%至28 wt%,填充剂甘露醇优选为25 wt%至65 wt%,pH调节剂盐酸优选为5 wt%至20wt%。
b. 制备工艺:将填充剂甘露醇、缓冲剂二水合柠檬酸钠、增溶剂聚山梨醇酯-80、增溶剂丙谷二肽(或苯丙二肽、谷胱甘肽)溶于总量(批体积)80%的注射用水内,待其澄清后,调节pH值在3.8~4.2之间;再加入替莫唑胺至上述溶液内,搅拌约2小时以上,再以盐酸调节pH至3.8~4.2之间;检测替莫唑胺浓度后,加入足量注射用水;将上述溶液通过经消毒处理后的0.22μm过滤器滤过,将滤过后溶液移至洁净西林瓶内,后置冷冻干燥机内冷冻干燥。
冷冻干燥过程简述如下:
(1) 预冻期:将冷冻机机身迅速降温至―50±5℃,并维持此温度约
3~5小时;
(2) 升华期:开启真空系统,待达到足够真空度(约50~150μmHg)
时,将冷冻机机身缓慢升温至―20±5℃,并维持此温度至少10小时;
(3) 干燥期:将冷冻机机身逐步升温至40±5℃,维持真空(约50~
150μmHg),保温约6~10小时;
(4) 充氮、加塞,轧盖,装盒,并放置至合适条件下贮存。
本发明所得制剂稳定、质量可控;制备工艺流程简单、可操作性强;制得品具有复溶性好、复溶后替莫唑胺含量48小时稳定、临床使用方便、贮存期长等特点。
具体实施方式
实施例1:
CN 100346784 C ,先灵公司处方:
原辅料 | 用量(g) | 所占比例(w/t%) |
替莫唑胺 | 2.50 | 8.00 |
甘露糖醇 | 15.00 | 48.00 |
L-苏氨酸 | 4.00 | 13.00 |
聚山梨醇酯-80 | 3.00 | 9.00 |
二水合柠檬酸钠 | 5.88 | 19.00 |
盐酸 | 1.48 | 5.00 |
注射用水 | 1000ml | / |
本专利实施处方:
原辅料 | 用量(g) | 所占比例(w/t%) |
替莫唑胺 | 2.50 | 7.00 |
甘露醇 | 15.00 | 41.98 |
丙谷二肽 | 7.30 | 20.43 |
聚山梨醇酯-80 | 2.25 | 6.30 |
二水合柠檬酸钠 | 5.88 | 16.46 |
盐酸 | 2.80 | 7.84 |
注射用水 | 1000ml | / |
本方案内所用聚山梨醇酯-80与国外专利处方相比下降约25%。一方面可有效证明丙谷二肽具有比L-苏氨酸更好的增溶效果;另一方面由于聚山梨醇酯-80用量的减少,可大大降低患者溶血的可能性,从而提高患者的顺应性。
实施例2:
不同类别及比例增溶剂对药物溶解度影响:
实施例2-1
原辅料 | 用量(g) | 所占比例(w/t%) |
替莫唑胺 | 2.50 | 7.00 |
甘露醇 | 15.00 | 41.98 |
丙谷二肽 | 7.30 | 20.43 |
聚山梨醇酯-80 | 2.25 | 6.30 |
二水合柠檬酸钠 | 5.88 | 16.46 |
盐酸 | 2.80 | 7.84 |
注射用水 | 1000ml | / |
实施例2-2
原辅料 | 用量(g) | 所占比例(w/t%) |
替莫唑胺 | 2.50 | 6.94 |
甘露醇 | 15.00 | 41.66 |
苯丙二肽 | 7.46 | 20.72 |
聚山梨醇酯-80 | 2.25 | 6.25 |
二水合柠檬酸钠 | 5.88 | 16.33 |
盐酸 | 2.92 | 8.11 |
注射用水 | 1000ml | / |
实施例2-3
原辅料 | 用量(g) | 所占比例(w/t%) |
替莫唑胺 | 2.50 | 6.67 |
甘露醇 | 15.00 | 40.00 |
谷胱甘肽 | 8.75 | 23.33 |
聚山梨醇酯-80 | 2.25 | 6.00 |
二水合柠檬酸钠 | 5.88 | 15.68 |
盐酸 | 3.12 | 8.32 |
注射用水 | 1000ml | / |
实施例2-4
原辅料 | 用量(g) | 所占比例(w/t%) |
替莫唑胺 | 2.50 | 7.53 |
甘露醇 | 15.00 | 45.18 |
丙谷二肽 | 4.69 | 14.13 |
聚山梨醇酯-80 | 2.25 | 6.78 |
二水合柠檬酸钠 | 5.88 | 17.71 |
盐酸 | 2.88 | 8.67 |
注射用水 | 1000ml | / |
实施例2-5
原辅料 | 用量(g) | 所占比例(w/t%) |
替莫唑胺 | 2.50 | 6.63 |
甘露醇 | 15.00 | 39.81 |
丙谷二肽 | 9.12 | 24.20 |
聚山梨醇酯-80 | 2.25 | 5.97 |
二水合柠檬酸钠 | 5.88 | 15.61 |
盐酸 | 2.93 | 7.78 |
注射用水 | 1000ml | / |
制备方法:
1. 将所称量好甘露醇、丙谷二肽、聚山梨醇酯-80、二水合柠檬酸钠依次
加入800ml注射用水内,搅拌约30min使之澄清;
2. 于上述溶液内加入适量盐酸,调节pH值,使之在3.8~4.2之间;
3. 将替莫唑胺加入上述溶液内,搅拌约2小时,使其溶解完全;
4. 检测上述药液pH值,调节使至在3.8~4.2之间;
5. 检测药液内替莫唑胺浓度;
相关药液相关性质如下:
检查项目 | pH值 | 溶液颜色 | 澄清度 | 替莫唑胺浓度mg/ml |
实施例2-1 | 3.90 | 无色 | 澄清 | 3.10 |
实施例2-2 | 3.92 | 无色 | 澄清 | 3.07 |
实施例2-3 | 3.94 | 无色 | 澄清 | 3.04 |
实施例2-4 | 3.99 | 无色 | 澄清 | 3.03 |
实施例2-5 | 3.95 | 无色 | 澄清 | 3.06 |
实施例3:
按如下配比将原辅料制成冷冻干燥前溶液:
原辅料 | 用量(g) | 所占比例(w/t%) |
替莫唑胺 | 2.50 | 7.00 |
甘露醇 | 15.00 | 41.98 |
丙谷二肽 | 7.30 | 20.43 |
聚山梨醇酯-80 | 2.25 | 6.30 |
二水合柠檬酸钠 | 5.88 | 16.46 |
盐酸 | 2.80 | 7.84 |
注射用水 | 1000ml | / |
制备方法:
6. 将所称量好甘露醇、丙谷二肽、聚山梨醇酯-80、二水合柠檬酸钠依次
加入800ml注射用水内,搅拌约30min使之澄清;
7. 于上述溶液内加入适量盐酸,调节pH值,使之在3.8~4.2之间;
8. 将替莫唑胺加入上述溶液内,搅拌约2小时,使其溶解完全;
9. 检测上述药液pH值,调节使至在3.8~4.2之间;
10. 检测药液内替莫唑胺浓度,加入适量注射用水,使替莫唑胺浓度在
2.45~2.55mg/ml之间;
11. 将所得药液通过经消毒处理后且测试完好的0.22μm过滤器,将滤液分装
并置冷冻干燥机内冷冻干燥;
12. 检测冻干品水分,使之在1.0%以下;加塞、轧盖、贴标、装盒,并置于
2~8℃条件下冷藏保存。
实施例4:
按如下配比将原辅料制成冷冻干燥前溶液:
原辅料 | 用量(g) | 所占比例(w/t%) |
替莫唑胺 | 2.50 | 6.67 |
甘露醇 | 15.00 | 40.00 |
谷胱甘肽 | 8.75 | 23.33 |
聚山梨醇酯-80 | 2.25 | 6.00 |
二水合柠檬酸钠 | 5.88 | 15.68 |
盐酸 | 3.12 | 8.32 |
注射用水 | 1000ml | / |
制备方法:
1. 将所称量好甘露醇、谷胱甘肽、聚山梨醇酯-80、二水合柠檬酸钠依次
加入800ml注射用水内,搅拌约30min使之澄清;
2. 于上述溶液内加入适量盐酸,调节pH值,使之在3.8~4.2之间;
3. 将替莫唑胺加入上述溶液内,搅拌约2小时,使其溶解完全;
4. 检测上述药液pH值,调节使至在3.8~4.2之间;
5. 检测药液内替莫唑胺浓度,加入适量注射用水,使替莫唑胺浓度在
2.45~2.55mg/ml之间;
6. 将所得药液通过经消毒处理后且测试完好的0.22μm过滤器,将滤液分装
并置冷冻干燥机内冷冻干燥;
7. 检测冻干品水分,使之在1.0%以下;加塞、轧盖、贴标、装盒,并置于
2~8℃条件下冷藏保存。
实施例5:
冷冻干燥步骤
将实施例1、2所得药液以10ml装量灌装至20ml西林瓶内,将灌装好药液置于托盘内,按照下述步骤进行冷冻干燥,所用冷冻干燥机为东富龙0.4平方实验机:
1. 将冷冻干燥机机身冷至―5℃;
2. 将装载药品的盘子装于经消毒后的冷冻干燥机内;
3. 将冷冻干燥机机身维持此温度2小时;
4. 于1.5小时内,将冷冻机机身温度降至约―45℃,并维持此温度4.5小时;
5. 冷凝室抽真空至100μmHg左右,维持此真空度0.5小时;
6. 将冷冻干燥机机身于2小时内缓慢升温至约-20℃;维持此温度约20小时;
7. 将冷冻冷冻干燥机机身于6小时内升温至约40℃,并维持此温度约6小时;
8. 将冷冻冷冻干燥机机身于2小时内降温至约4℃,并维持此温度约1小时;
9. 向冷冻干燥机机身内通入经消毒过滤后氮气至大气压;
10. 在冷冻干燥机内塞住西林瓶;
11. 将西林瓶从冷冻干燥机机身内取出,用铝盖折边密封;
12. 将小瓶贴签后至包转盒内,于4~8℃条件下冷藏保存。
注射用替莫唑胺稳定性研究:
表1:注射用替莫唑胺复溶后溶液性质
表2:注射用替莫唑胺冻干前后杂质对比(实施例2)
检查项目 | 最大单杂% | 总杂% |
冻干前 | 0.29 | 0.37 |
冻干后 | 0.36 | 0.45 |
表3:注射用替莫唑胺复溶后溶液稳定性(实施例2)
检查时间 | 0小时 | 18小时 | 24小时 | 48小时 |
含量% | 100.00 | 100.24 | 100.55 | 100.42 |
表4:注射用替莫唑胺5℃条件稳定性研究数据(实施例2)
检查项目 | 最大单杂% | 总杂% |
0月 | 0.29 | 0.37 |
1月 | 0.34 | 0.41 |
2月 | 0.41 | 0.46 |
3月 | 0.35 | 0.50 |
Claims (15)
1.一种药物制剂,包含替莫唑胺或其药学上可接受的盐以及至少一种实质上可以溶解所述替莫唑胺的增溶剂,其中所述的增溶剂是肽类。
2.如权利要求1所述的药物制剂,增溶剂是二肽、三肽、多肽类两性小分子化合物。
3.如权利要求1或2所述的药物制剂,增溶剂是丙谷二肽、苯丙二肽或谷胱甘肽。
4.如权利要求1~3所述的药物制剂,还包括一种选自聚山梨醇酯、聚乙二醇、丙二醇、聚丙二醇或它们混合物的增溶剂。
5.如权利要求4所述的药物制剂,其中所述的增溶剂为聚山梨醇酯-20、聚山梨醇酯-80或它们的混合物。
6.如权利要求4或5所述的药物制剂,还包括一种填充剂,所述的填充剂选自甘露醇、乳糖、蔗糖、氯化钠、海藻糖、右旋糖、氨基酸或它们的混合物。
7.如权利要求6所述的药物制剂,其中所述的填充剂为甘露醇。
8.如权利要求6或7所述的药物制剂,还包括一种缓冲剂,所述的缓冲剂选自柠檬酸钠、柠檬酸钠水合物、柠檬酸钾、柠檬酸钾水合物、柠檬酸钙、柠檬酸钙水合物、乳酸钠、乳酸钾、乳酸钙、磷酸钠、磷酸钾、磷酸钙、马来酸钠、马来酸钾、马来酸钙、酒石酸钠、酒石酸钾、酒石酸钙、琥珀酸钠、琥珀酸钾、琥珀酸钙、乙酸钠、乙酸钾、乙酸钙或它们的混合物。
9.如权利要求8所述的药物制剂,还包含一种pH调节剂,所述的pH调节剂选自盐酸、氢氧化钠、柠檬酸、磷酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸或它们的混合物。
10.如权利要求9所述的药物制剂,其中pH调节剂是盐酸。
11.如权利要求1~10所述的药物制剂,其中所述制剂的pH在3.0至4.5范围内。
12.权利要求11的药物制剂,其中所述制剂的pH在3.8至4.2范围内。
13.如权利要求1的药物制剂,其中所述的增溶剂选自丙谷二肽、苯丙二肽、谷胱甘肽,并且其中所述的药物制剂还包含聚山梨醇酯、盐酸、至少一种柠檬酸盐缓冲剂、甘露醇和水。
14.权利要求13的药物制剂,其中所述的替莫唑胺含量为1wt%至50wt%,所述盐酸的含量为5wt%至60wt%,所述柠檬酸盐缓冲剂的含量为5wt%至60wt%,所述聚山梨醇酯的含量为1wt%至50wt%,所述增溶剂的含量为2wt%至60wt%,所述甘露醇的含量为20wt%至80wt%。
15.一种制备药物制剂的方法,包括下列步骤:
第一步:在至少一种增溶剂中如丙谷二肽、苯丙二肽、谷胱甘肽其中一种或多种,加入替莫唑胺或其药学上可接受的盐;
第二步还可以加入:
a)加入至少一种填充剂;
b)加入至少一种缓冲剂;
c)加入至少一种pH调节剂以形成一种溶液;
d)过滤所述的溶液;
第三步:冷冻干燥从步骤(d)得到的溶液,生成一种冷冻干燥粉剂。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201210505365.0A CN103845294A (zh) | 2012-12-03 | 2012-12-03 | 替莫唑胺注射用粉针制剂和制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201210505365.0A CN103845294A (zh) | 2012-12-03 | 2012-12-03 | 替莫唑胺注射用粉针制剂和制备方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103845294A true CN103845294A (zh) | 2014-06-11 |
Family
ID=50853703
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201210505365.0A Pending CN103845294A (zh) | 2012-12-03 | 2012-12-03 | 替莫唑胺注射用粉针制剂和制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103845294A (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104721155A (zh) * | 2015-04-07 | 2015-06-24 | 齐鲁制药(海南)有限公司 | 一种替莫唑胺冻干粉制剂及其制备方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101984968A (zh) * | 2010-10-29 | 2011-03-16 | 北京润德康医药技术有限公司 | 抗肿瘤剂替莫唑胺的药物制剂制备方法 |
CN102688202A (zh) * | 2012-06-07 | 2012-09-26 | 北京莱瑞森医药科技有限公司 | 一种替莫唑胺冻干制剂 |
-
2012
- 2012-12-03 CN CN201210505365.0A patent/CN103845294A/zh active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101984968A (zh) * | 2010-10-29 | 2011-03-16 | 北京润德康医药技术有限公司 | 抗肿瘤剂替莫唑胺的药物制剂制备方法 |
CN102688202A (zh) * | 2012-06-07 | 2012-09-26 | 北京莱瑞森医药科技有限公司 | 一种替莫唑胺冻干制剂 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104721155A (zh) * | 2015-04-07 | 2015-06-24 | 齐鲁制药(海南)有限公司 | 一种替莫唑胺冻干粉制剂及其制备方法 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100970528B1 (ko) | 항신생물제, 특히 테모졸로마이드의 약제학적 제형, 이의제조 및 사용 방법 | |
TWI606838B (zh) | 達托黴素(daptomycin)組合物及相關方法 | |
JP7229999B2 (ja) | ダプトマイシン製剤 | |
KR20130136466A (ko) | 카스포펀진 조성물 | |
JP2005533056A (ja) | 非経口抗真菌生成物 | |
CN101984968A (zh) | 抗肿瘤剂替莫唑胺的药物制剂制备方法 | |
JP2007500191A (ja) | Cci−779の凍結乾燥処方 | |
JP2016521731A (ja) | 抗がん剤を含む安定な水溶性医薬組成物 | |
CN101378759A (zh) | 三唑并嘧啶化合物的冻干组合物 | |
JP6063064B2 (ja) | 安定したノカチアシン凍結乾燥製剤 | |
EP2887953A2 (en) | Improved daptomycin injectable formulation | |
WO2012013116A1 (zh) | 含氨基酸稳定剂的替莫唑胺药物组合物及其制备方法 | |
WO2018059304A1 (zh) | 白蛋白药物组合物及其制备方法 | |
CN102688183B (zh) | 一种稳定的盐酸莫西沙星注射剂 | |
AU2021227095B2 (en) | Daptomycin formulation | |
CN103845294A (zh) | 替莫唑胺注射用粉针制剂和制备方法 | |
WO2014102731A1 (en) | Novel pharmaceutical compositions of romidepsin | |
CN104274412A (zh) | 一种含有替莫唑胺、其药学上可接受的盐或其他衍生物的药物制剂 | |
US11957758B2 (en) | Pharmaceutical composition of docetaxel conjugate and preparation method | |
CN106176626B (zh) | L-丙氨酸-(14-冬凌草甲素)酯胃肠外用药物组合物 | |
JP4624780B2 (ja) | 抗腫瘍活性を有するアントラセンジオン誘導体の注射用医薬組成物 | |
CN102757471B (zh) | 一种新活性三磷酸胞苷二钠化合物及其药物组合物 | |
CN105106930A (zh) | 一氧化氮供体型谷胱甘肽类化合物冻干粉针剂及应用 | |
CN113018268A (zh) | 一种注射用德拉沙星葡甲胺冻干制剂及其制备方法 | |
WO2018049997A1 (zh) | 一种培美曲塞二钠药物组合物及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20140611 |
|
RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |