CN103800414A - 一种α-糖苷酶抑制剂和它的用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种内服治疗糖尿病及糖尿病胃轻瘫的α-糖苷酶抑制剂，该组合物有选自至少一种α-糖苷酶抑制剂、苍术提取物的比例按重量份计为1∶1～1∶10；优选配比为1∶3。本发明组合物通过临床及药理意外的发现，具备通过糖苷酶抑制降低餐后血糖、增加胃排空、辅助改善幽门螺杆菌感染等多重效果。本发明组合物设计为口腔咀嚼片时，通过本发明苍桑咀嚼片的局部作用于口腔，清除口腔内的幽门螺杆菌，有助于阻断幽门螺杆菌的体内再感染途径，从而有助于达到根治幽门螺杆菌的目的。

Description

一种α - 糖苷酶抑制剂和它的用途

技术领域

本发明涉及一种内服治疗糖尿病及糖尿病胃轻瘫的α-糖苷酶抑制剂；属天然药物领域。

背景技术

糖尿病已成为严重危害人民生活和健康的重大疾病。糖尿病是以持续高血糖为其基本生化特征的一种综合病症。各种原因造成胰岛素供应不足或胰岛素在靶细胞不能发挥正常生理作用，使体内糖、蛋白质及脂肪代谢发生紊乱，就发生了糖尿病。糖尿病的病因十分复杂，基本可划分为胰岛素绝对或相对缺乏，或胰岛素抵抗。因此，在β细胞产生胰岛素、血液循环系统运送胰岛素以及靶细胞接受胰岛素并发挥生理作用这三个歩骤中任何一个发生问题，均可引起糖尿病。

患病人群中，90%以上为Ⅱ型糖尿病，即非胰岛素依赖型（NIDDM)，需长期服用口服降糖药。20世纪50年代，用于治疗NIDDM的口服药物磺酰脲类和双胍类等药物上市，使Ⅱ型糖尿病人的血糖得到了控制，寿命延长，生活质量有所提高。但磺酰脲类易引起低血糖危险，双胍类存在严重的胃肠道刺激。

经过40多年的努力，科学家又发现了一类新型的抗糖尿病药物：α-糖苷酶抑制剂。该种药物作用于小肠粘膜刷状缘的α-糖苷酶，抑制其对多糖和葡萄糖的分解，延缓葡萄糖的吸收，使餐后血糖峰值降低并后移，“血糖波动”幅度缩小，从而起到降低血糖、防止和延缓某些糖尿病慢性并发症的发生和发展。α-葡萄糖苷酶抑制剂的应用已被国内外公认为是抗糖尿病的新途径。20世纪90年代初，德国拜尔公司推出了该类型药物拜糖苹(Acarbose)，并在世界50多个国家上市，获得了良好的治疗效果。1994年，该药进入中国市场，经10年的临床验证，表明本品用于Ⅱ型糖尿病治疗有效，安全性高，但副作用包括：常有胃肠胀气和肠鸣音，偶有腹泻，极少见有腹痛。如果不控制饮食，则胃肠道副作用可能加重。

消化道动力包括混合，推进，储存 、屏障作用，是消化系统最重要的生理功能之一。胃对食物及结肠对残渣和内容物的储存，也是调节消化功能的一个方面。此外，食管下端，幽门，回盲部和肛管的括约肌张力，起到阻止内容物返流及控制排便的屏障作用。当胃肠动力发生障碍和紊乱时，就会引起胃肠运动功能失调，如临床上的肠易激综合征等。胃轻瘫综合征是指以胃排空延缓为特征的临床症状群，主要表现为早饱，餐后上腹胞胀、恶心、发作性干呕、呕吐、体重减轻等，又称胃麻痹、胃无力等。

随着糖尿病得病时间的延长，身体内的代谢紊乱如得不到很好地控制，可导致眼、肾、 祌经、血管和心脏等组织、器官的慢性并发症，以致最终发生失明、下肢坏疽、尿毒症、脑中风或心肌梗死，甚至危及生命。

常规治疗糖尿病的药物往往只能单纯的降低血糖，不能有效的修复受损的胰岛组织以及恢复已经受到伤害的器官组织的功能，更为严重的是机体在代谢这些降糖药物的过程中还将造成肝肾功能的损害，如此恶性循环，最终导致机体多功能的丧失，甚至危及生命。所以患者一方面不得不终身服药， --方面又不得不承受着降糖西药对身体造成的潜在的损害，而一旦停药，血糖还会上升，各种损害还会进一歩加重。反而引发糖尿病病变，如高血压、眼底出血、糖尿病阳萎、皮肤骚痒、动脉硬化、肾病等严重威胁人类的生命与健康。

桑叶是卫生部公布的药食同源物品，充分、合理、高效的利用药食同源物质，可以防病治病，改善患者生活质量。申请号为97112359中国中国专利《桑枝的醇和/或水浸膏在制备降血糖药物中的的应用》披露了桑枝水和/或醇提取物具有很强的α-葡萄糖苷酶抑制活性。并申请了专利，但不能有效缓解糖尿病患者的各种综合病症。

苍术中医认为其性温，味辛、苦，归脾、胃、肝经，具有健脾燥湿的作用，主要用于湿困脾土、脘痞腹胀、食欲不振、呕吐、腹泻、疟疾、痰饮、水肿等症的治疗。苍术提取物为从菊科植物茅苍术干燥根茎中提取得到的以茅术醇和β-桉叶醇为主要活性成分的总萜醇，临床拟用于消化性溃疡。

糖尿病胃轻瘫(Diabetic Gastroparesis，DGP)又称糖尿病胃麻痹，是1958年由Kassander首先明确定义的糖尿病常见的消化道慢性并发症，是继发于糖尿病的以胃自主神经功能紊乱而引起的胃动力低下为特点的临床症候群。临床常表现为腹胀，甚则餐后上腹部饱胀，恶心，呕吐等。本病严重影响患者的生活质量，并可导致不可预测的血糖波动，使病情恶化。

中国专利CN1240407 C《具有α-糖苷酶抑制剂活性的中药提取物、其制备方法及用途》，公开了一种具α-糖苷酶抑制剂活性的中药提取物，涉及从桑白皮、桑叶和桑葚制备的总生物碱及其制备方法。

1999年，卫生部批准国药准字Z19990035“桑枝颗粒”；标准编号：WS3-9(Z-6)-2002(Z)；该药物功能与主治为：养阴生津，活血通络。用于阴虚内热，瘀血阻络所致的消渴病。症见：口渴喜饮，五心烦热，肢体麻木或刺痛等，以及Ⅱ型轻、中型糖尿病见上述证候者。

目前国内常用的α-糖苷酶抑制剂为阿卡波糖(Acarbose拜唐苹)，是由微生物发酵制得的，对糖尿病有较好的疗效，但是具有胃肠道反应的副作用，服药者常导致腹胀、腹泻、腹痛、排气增多等，往往不利于糖尿病胃轻瘫患者。

寻找具有无肠道排空副作用的α-糖苷酶抑制剂，能够满足社会需求，更好的发挥α-糖苷酶抑制剂的临床疗效。

糖尿病临床表现与中医所称消渴病基本一致。除血糖升高，常伴高脂血症、继发心血管、肾、视网膜、神经系统的慢性病变。临床多表现为气阴亏损，瘀血阻滞证。其发病机理，《灵枢》师传篇：“胃中热则消谷，令人悬心善饥。”但中医领域，对消渴病肺燥脾虚、口燥纳呆证，没有充分的理论阐释和有效方剂。

糖尿病性胃轻瘫是糖尿病胃肠植物神经病变常见的症状，临床表现为慢性胃炎、胃弛缓与胃潴留。典型症状为腹胀、早饱、厌食、嗳气、恶心、呕吐、体重减轻，症状通常在饭后较为严重。体检可见胃区胀满，可闻及震水声。X线检查显示胃蠕动减慢、减弱，胃扩张或排空延迟、幽门开放等征象。胃镜检查可见胃体或胃窦部黏膜充血、水肿、糜烂。糖尿病性胃轻瘫中医称为消渴病胃痞。临床中，需要一种方便的治疗药物治疗该疾病。

发明内容

本发明的目的在于克服现有治疗的不足，而提供含有α-糖苷酶抑制剂的组合物，用于糖尿病患者控制血糖、同时，该组合物具备改善胰岛β细胞功能，延缓糖尿病慢性并发症糖尿病胃轻瘫的作用。

本发明全部选用天然中草药制成适当的药物；还可以制成食品、保健食品、食品补充剂、或饮料。

本发明的技术方案为：组合物有选自至少一种α-糖苷酶抑制剂、苍术提取物的比例按重量份计为1:1〜1: 10；优选配比为：1:3。所述组合物制剂α-糖苷酶抑制剂选自桑叶提取物、桑枝提取物或桑白皮提取物或荷叶提取物一种或两种以上；所述的桑叶、苍术提取物提取物中，桑叶提取物的桑叶总生物碱含量以1-脱氧野尻尾霉素为15%〜35%、桑叶多糖含量为5%-25%。所述的桑叶、苍术提取物提取物中，苍术提取物的按质量百分比计，其提取物中茅术醇与β-桉叶醇含量之和25%〜45%。

本发明含有α-糖苷酶抑制剂的中药组合物在制备治疗糖尿病胃轻瘫药物中的应用。

本发明含有α-糖苷酶抑制剂的中药组合物在制备治疗糖尿病胃轻瘫胃排空障碍药物中的应用。

发明人惊奇的发现，当桑叶与苍术组合物用于治疗糖尿病时，具有意想不到的突出技术效果。既可以改善糖尿病西医血糖、胰岛素抵抗指标，也可以改善中医肺燥脾虚、胃热消谷、口燥纳呆、皮疹瘙痒等专属证候。

本发明组合物技术方案以桑叶为君药，苍术为臣药。君药性味甘寒，入肺经，疏散肺热而润燥；使肺金清肃，则金能生水，有利于口干口渴证的改善。臣药性味苦温，入脾经，醒脾二药合用，桑叶润肺燥、清肺热，苍术运脾布津。二药相合，作用互济互补达到共同改善肺燥脾虚证口干纳呆的主要证候，二药配伍作用难得的协同性及作用的完备性。

具体的本发明的一个目的是提供一种中药组合物，由有效成分和药学上可接受的载体组成,其特征在于：所述的有效成分是来自于下列原料制成的：

本发明的技术效果：

本发明人惊奇的发现:通过本发明技术方案，将本发明的α-糖苷酶抑制剂、苍术提取物组合后，α-糖苷酶抑制剂的胃肠道不良反应意外的大幅度降低；并且该组合物具有改善糖尿病胃轻瘫、糖尿病伴发视力减退等多方面作用，并且在糖尿病骨质疏松方面，也有意外的效果。

本发明组合物用于幽门螺杆菌感染引起的腹胀、纳呆，也有一定效果，因此在治疗糖尿病胃轻瘫相关症状时，对伴幽门螺杆菌感染者，也具有突出效果。

并且本发明的组合物，不同于一般α-糖苷酶抑制剂仅仅作用于血糖水平的改善，对血脂的改善效果也较为显著。

本发明的组合物，口感也大大优于一般α-糖苷酶抑制剂，并且与的使用方法，完美的匹配在一起。

体外药理实验：

脂肪酶抑制活性的测定实验

分别取PBS稀释后的本发明组合物提取物浓度为25g/L的溶液和25 mg/L奥利司他溶液，各35μL以及 PBS 溶液(空白) 35μL于96 孔板中， 并加入 PBS 配置的 PPL溶液( 1g/L) 15μL，室温下孵育 10 min 后加入50μL 4-MUO( 0.1 mmol/L，在37 ℃下进行动态荧光测定。

激发波长以及吸收波长分别为320， 450nm分别测定0，20 min时的吸光度。每个提取物取3个平行样品，重复测定3次。

抑制率活性=［1－( Fs₂₀－Fs₀ )/ ( Fb₂₀－Fb₀)×100%，其中 Fb₀，Fb₂₀分别为空白在0， 20 min 的动态荧光吸收值; Fs₀，Fs₂₀分别为样品在0，20 min 的动态荧光吸收值。

葡萄糖苷酶抑制剂活性的测定实验

取PBS溶液5μL于96孔板中， 加入α-葡萄糖苷酶溶液 40μL， 本发明组合物的提取物溶液(5 g/ L 、25 g/ L、50 g/ L)，阿卡波糖溶液(10 g/ L，阳性对照)，DMSO(空白)各5μL于37℃下孵育5 min，加入已预热的 PNPG 溶液( 37℃)150μL，于400 nm，37℃分别测定0，15 min 的吸收值，每个浓度提取物取3 个平行样品，重复测定3 次。

抑制率活性 =［1－( As₁₅－As₀ ) / ( Ab₁₅ － Ab₀) ］×100%，

Ab₀， Ab₁₅ 分别为空白在 0， 15 min 的吸收值;A ， A 为分别为样品在0， 15 min 的吸收值。

典型病例：

例一：康某，女，59岁，患者2010年确诊为糖尿病，体胖，常伴发皮疹，经饮食控制及服用优降糖和二甲双胍，血糖维持在10.1-15.2mmol/L之间，尿糖(+++)，酮体（++)， 2012年病情加重时开始用本发明名内服治疗糖尿病的中药组合物制剂控制，血糖在4.8-7.1mmol/l之间。继续服用六个月后血糖保持在6.2-7.4mmol/l之间，尿糖（-)，停用口服降糖西药，继续巩固治 疗一年后，健康状况良好，效果显著。

例二：林某，男，45岁，患糖尿病多年，血糖不稳有时突然上升，有时又突然下降，患者汗多、头晕、眼花、四肢麻木、全身发痒、皮疹、腰酸背痛、口渴、夜尿多、长期胃痞，纳呆；幽门螺杆菌试验阳性。服用各种降糖药物，血糖总是时好时坏，不稳定。后服用该种内服治疗糖尿病的中药组合物， 一个月后，血糖明显降低，逐渐稳定，并发症逐渐减轻。半年后血糖恢复正常平稳，其余 症状消失，随访一年已痊愈。

例三：孔某，女，62岁，患者浑身无力，腰酸腿软，视力下降，去医院检査被确诊为糖尿病，经多方治疗，只能是用药物控制，停药反弹，几年来逐步出现了手脚麻木、口渴、心慌气短、血压升高、全身瘙痒、性功能减退等症状，空腹血糖18mmol/L、尿糖（++++)， 服用该种内服治疗糖尿病的中药组合物42天后，经验血糖尿糖， 一切正 常，并发症也彻底消失，精神百倍，又购买了一个疗程巩固治疗，停药至今， 一年随访未复发。

例四：范某，男，52岁，初患糖尿病，确诊至治疗时不足6个月；服用阿卡波糖后，血糖有所控制，但出现腹胀，嗳气等不适。主要症状是胃痞、腹胀、头晕、眼花、四肢麻木、全身发痒、口渴、夜尿多。开始服用该种内服治疗糖尿病的中药组合物，20天糖尿减少，出汗减少，其他症状亦缓解，两个月后，诸症减轻。

有学者研究，Ⅱ型糖尿病胃轻瘫患者幽门螺杆菌感染的危险性是正常对照组的4-5倍, Ⅱ型糖尿病胃轻瘫是幽门螺杆菌感染的重要危险因素，糖尿病胃轻瘫组幽门螺杆菌的感染率高,建议注意幽门螺杆菌感染的清除。

本发明组合物通过临床及药理意外的发现，具备通过糖苷酶抑制降低餐后血糖、增加胃排空、辅助改善幽门螺杆菌感染等多重效果。

本发明组合物设计为口腔咀嚼片时，通过本发明苍桑咀嚼片的局部作用于口腔，清除口腔内的幽门螺杆菌（Hp），有助于阻断幽门螺杆菌的体内再感染途径，从而有助于达到根治Hp的目的。

由于流行病统计学资料表明：HP阳性Ⅱ型糖尿病患者的冠心病、脑梗塞发病率高于HP阴性组。HP阳性的Ⅱ型糖尿病患者C-反应蛋白(CRP)、甘油三酯(TG)高于HP阴性组,而高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)则降低，可以预见，对于Ⅱ型糖尿病患者HP感染治疗，对T2DM患者心脑血管并发症有积极意义。

本发明所用的“抗糖尿病”或“降糖”，通常指降低血糖水平的药物，降低血糖或抗糖尿病作用可用各种方法测定，包括但不限于测定血糖水平，胰岛素与其受体结合的比例，胰β细胞分泌胰岛素的水平，和葡萄糖水解酶活性的抑制等。

实验例1：

探讨苍桑咀嚼片辅助治疗2型糖尿病合并幽门螺旋杆菌(helicobacter pylori,HP)感染型消化性溃疡的临床疗效及安全性。

方法:将100例被诊断为Ⅱ型糖尿病合并HP感染的消化性溃疡患者随机分为桑咀嚼片治疗组和三联治疗对照组,每组50例；在进行血糖控制的基础上,对照组患者给予三联(奥美拉唑胶囊、阿莫西林胶囊、克拉霉素片)抗HP治疗； 桑咀嚼片治疗组则以三联+黄连素进行治疗；治疗2周后,对照组患者单用质子泵抑制剂奥美拉唑继续治疗2周；桑咀嚼片治疗组则以桑咀嚼片+奥美拉唑继续治疗2周；治疗期间每周进行1次静脉空腹血糖检查,治疗前后行胃镜检查分析溃疡的愈合程度和HP的根治情况。

结果: 桑咀嚼片治疗组患者溃疡愈合率及HP根治率分别为,均显著高于对照组,且可改善空腹血糖; 桑咀嚼片治疗在不良反应的发生方面与对照组无显著性差异,P>0.05。

结论:对于糖尿病合并消化性溃疡的患者, 桑咀嚼片佐治可有效控制空腹血糖,并显著提高消化性溃疡的临床疗效。

实验例2

观察本发明苍桑咀嚼片干预自发Ⅱ型糖尿病动物模型OLETF(Long-EvansTokushimaOtsuka)大鼠不同糖尿病病程阶段肾周脂肪组织水通道蛋白7mRNA和蛋白表达的变化,探讨其在肥胖和糖尿病发生中的作用。

方法:以OLETF大鼠42只为实验组,同种系非糖尿病LETO大鼠18只为正常对照。

8周(基线)时两组大鼠各处死6只。随后OLETF大鼠分为未治疗组(OLETF组)12只及阿卡波糖治疗组、苍桑咀嚼片治疗组(OLETFAK组、OLETF/CS组)各12只。

观察各组大鼠8、18、28周时的体重、血清甘油三酯、胆固醇、丙三醇、葡萄糖耐量试验的血糖与胰岛素水平以及肾周脂肪组织水通道蛋白7(aquaporin7,AQP7)mRNA和AQP7蛋白含量的变化。用Rea-ltimePCR测定AQP7mRNA水平,Westernblotting测定AQP7蛋白含量。

结果:

(1)OLETF组18周均发展为糖尿病[60分钟血糖 (26.82±8.72mmol/L,120分钟血糖(18.54±3.98)mmol/L]。OLETF组大鼠随周龄增加,其体重、血糖、胰岛素、血清甘油三酯均明显增加。

(2)OLETFAK组、OLETF/CS组18周时达糖尿病标准[60分钟血糖(19.82±6.37)mmol/L,120分钟血糖(16.23±6.24)mmol/L],但血糖水平低于OLETF组;28周时血糖下降均恢复为糖耐量近正常（60分钟血糖(10.52±2.86)mmol/L,120分钟血糖(11.42±3.40)mmol/L）。

(3)增加肾周脂肪组织AQP7mRNA及蛋白表达:随周龄及肥胖增加,18及28周OLETF组AQP7mRNA表达较同组8周龄大鼠分别上调了72.2%和38.5%,AQP7蛋白表达较同组8周龄大鼠分别上调了20.3%和8.4%;

18及28周OLETFAK组、OLETF/CS组AQP7mRNA表达较同组8周龄大鼠分别上调了29%及18.3%,AQP7蛋白表达较同组8周龄大鼠分别上调了14.6%及4.6%。

OLETFAK组、OLETF/CS组的体重、胰岛素与OLETF组差异无统计学意义。OLETFAK组、OLETF/CS组AQP7mRNA及蛋白表达水平低于同周龄OLETF组。

结论:内脏脂肪AQP7参与了糖脂代谢,与2型糖尿病和肥胖发病相关。苍桑咀嚼片可改善OLETF大鼠的脂代谢和糖代谢紊乱,对AQP7mRNA及蛋白表达有明显影响。

具体实施方式：

实施例1：

该种内服治疗糖尿病的中药组合物，制成有效成分的原料按下述重量为：

桑叶1000g、苍术500g切成粗粒，一起水煎，加8～12倍量水，60～100℃加热，搅拌1～2小时，过滤，滤液高速离心后，聚砜酰胺滤膜过滤，滤液在温度60～110℃、真空度0.08～0.09MPa的条件下减压浓缩至相对密度约0.8～1.5(60℃)的清膏，加辅料适量，物料干燥温度75～100℃，雾化压力0.06～0.09MPa，喷雾频率速度30～40kg/h，喷雾干燥，即得桑叶-苍术提取物浸膏，该浸膏溶液可以用于药理实验动物灌胃给药。

实施例2

取桑科植物桑树的叶子2kg，除去杂质，低温干燥后粉碎，加入3倍体积 的石油醚提取，除去脂溶性成分，然后过滤，取滤渣，滤渣挥去有机溶剂，得桑粉渣。桑粉渣加入5倍体积热水提取，过滤，去渣取液。滤液中加入乙醇使浓度为40%，沉淀，过滤，得上清液和沉淀。

上清液先用阳离子交换树脂纯化，用0.4M的氨水洗脱，收集洗脱液，浓縮，再用阴离子交换树脂纯化，用水溶液洗脱。洗脱液浓縮干燥后得桑叶生物碱，其中1-脱氧野尻霉素（l-Deoxynojirimycin )含量不少于50%。

沉淀用水溶解后加入三氯乙酸除蛋白，离心。取上清液用NaOH溶液调pH-7，再离心。 取上述上清液透析，透析后加入乙醇使浓度为40%，沉淀过滤。沉淀干燥后即得浅黄色桑叶多糖粉末。合并桑叶生物碱和桑叶多糖即得本发明的桑叶提取物。

1公斤粉碎后的苍术药材，投入提取罐，在90～100℃依次用70％乙醇4-6升热提3次，每次提取时间为90分钟，合并3次提取液，浓缩至0.8-2.8L，过滤，滤渣备用、将滤液用蒸馏水调节至1升。再缓缓通过装有3.50升ZTC-1型大孔树脂(天津正天成澄清技术有限公司生产)的吸附柱，用5升蒸馏水淋洗除去杂质；再用10升20％乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩至0.20升，静置24小时，沉淀析出，过滤，干燥粉碎后得浅黄色沉淀，为提取物Ⅰ；再将滤渣在搅拌下缓缓加入1升95％乙醇，静置12小时，离心，并沉淀上清液浓缩至干，干燥粉碎后得黄色粉末，为提取物Ⅱ；合并提取物Ⅰ与提取物Ⅱ并混合均匀，即为本发明苍术提取物。

将上述桑叶提取物与苍术提取物混合、或分别制粒包衣后混合，即为本发明的α-糖苷酶抑制剂组合物。

实施例3：

该种内服治疗糖尿病的中药组合物，制成有效成分的原料按下述重量为：

本发明提供了治疗糖尿病的中药组合物的制备方法，包括将桑叶1000g、苍术500g切成粗粒，一起水煎，加8～12倍量水，60～100℃加热，搅拌1～2小时，过滤，滤液高速离心后，聚砜酰胺滤膜过滤，滤液在温度60～110℃、真空度0.08～0.09MPa的条件下减压浓缩至相对密度约0.8～1.5(60℃)的清膏，加辅料适量，物料干燥温度75～100℃，雾化压力0.06～0.09MPa，喷雾频率速度30～40kg/h，喷雾干燥，即得桑叶-苍术提取物浸膏，装400粒胶囊，患者按每日餐前服用1粒使用。

实施例4：

通过临床试验考察本发明中药组合物的效果

1.治疗方法1.1疗效判断标准：参见中药新药治疗糖尿病临床研究指导原则制订。

(1)显效：治疗后症状基本消失，空腹血糖＜7.2mmol/L(130mg/dl)，餐后2小时血糖＜8.3mmol/L(150mg/dl)，24小时尿糖定量＜10.0g，或血糖24小时尿糖定量较治疗前下降30％以上。

(2)有效：治疗后症状明显改善，空腹血糖＜8.3mmol/L(150mg/dl)，餐后2小时血糖＜10.0mmol/L(180mg/dl)，24小时尿糖定量＜25.0g，或血糖、24小时尿糖定量较治疗前下降10％以上。

(3)无效：治疗后症状无明显改善，血糖、尿糖下降未达到上述标准。

1.2患者情况101例，阴虚热盛兼血瘀症糖尿病患者，证明见口渴多饮97例，多食易饥92例，多尿91例，消瘦80例，烦躁易怒38例，肢体麻木70例，怕热心烦99例，胸中闷痛78例，舌象异常100例，脉象异常100例。

1.3治疗方案：口服本发明咀嚼片1片，每日3次，疗程为两个月，治疗开始后每周填写观察表一次，诊断的确立和治疗效评定。

治疗组：实施例2所述的中药组合物。

对照组1病人口服如中国专利CN1110176公开的颗粒剂，具体为：取地黄400g，赤芍40g，黄连10g，麦冬300g，桑叶30g，葛根30g，黄精300g，丹参600g，淮牛膝30g，黄芪600g，淫羊藿40g。将药用原料预处理后用药料粗粒动态提取方式得到水提取药汁，固液分离后，以喷雾干燥制粒一步成型得到口服无糖颗粒，每克药物颗粒相当于生药原料2克。

本发明用于糖尿病胃轻瘫的临床资料：

本发明以中医糖尿病性胃麻痹（胃轻瘫）为例，经38例临床观察。选择中医诊断消渴脾虚肺燥证伴胃麻痹判定标准：糖尿病新发，或获得确诊不超过6个月患者，伴肢体无力，胃部疼痛，餐后上腹饱胀，消化不良，胃排空时间长，食欲不振，常有恶心、呕吐、烧心、反酸等症状。如上症状，即可确诊。

治疗前、疗程结束后进行口腔舌背粘膜、后牙颊粘膜、后牙龈下牙菌斑、口腔含漱液幽门螺杆菌感染阳性筛查，并进行记录。

在确诊观察的 对象中，男性17例，女性21例，无其它严重疾病，年龄为42岁-75岁，平均年龄60.2岁。

疗效判定：

1、显效：体质增强，肢体有力；胃部疼痛，上腹饱胀、消化不良、胃排空时间长等症 状明显缓解、口腔幽门螺杆菌感染阴性。

2、有效：体质增强，胃部疼痛，上腹饱胀，消化不良等症状有所缓解。

3、无效：病症无变化。

临床实验时，停服其它药物。服用本发明中药 胶囊，观察3个月为一个疗程。服用方法：每日3次，每次1片，每片片重0.4g，餐前嚼服，1个月后症状即有缓解，服用3个月后，症状明显改善。 临床实验的38中，显效14人，有效23人，无效1人，总有效率85.5 %。

实施例5、

100公斤粉碎后的苍术药材，投入提取罐，在90～100℃依次用70％乙醇400升热提3次，每次提取时间为90分钟，合并3次提取液，浓缩至60-80L，过滤，将滤液用蒸馏水调节至100升。再缓缓通过装有350升ZTC-1型大孔树脂(天津正天成澄清技术有限公司生产)的吸附柱，用500升蒸馏水淋洗除去杂质；再用1000升20％乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩至10升，静置24小时，沉淀析出，过滤，干燥粉碎后得浅黄色沉淀0.4公斤，为提取物Ⅰ；再将滤液在搅拌下缓缓加入100升95％乙醇，静置12小时，离心，并沉淀上清液浓缩至干，干燥粉碎后得黄色粉末1.6公斤，为提取物Ⅱ；合并提取物Ⅰ与提取物Ⅱ并混合均匀，即为本发明苍术提取物，共重2.0公斤，按生药量计得率为2.0％。

鲜嫩桑枝，粉碎，晾干，取175kg，加去离子水1000L，加热回流2小时，重复提取2次，合并提取液，浓缩至250L，加入700L乙醇，沉淀24小时，过滤，取上清液，上阳离子树脂，以蒸馏水洗至中性，用0.5N的氨水洗脱，收集洗脱液，上阴离子交换树脂，收集不吸附部分，收集液经减压浓缩干燥，得淡黄色粉末250g，收率为1.42‰。

取聚乙二醇6000(PEG6000)50g，加热到100°C熔融，加入上述苍术及桑枝的有效部位10g，搅拌制备均匀的熔融液，恒温条件下将熔融液倾至滴丸机贮液缸中，滴液至液体石腊中，冷却成形，洗去液体石腊，干燥，即得。每粒滴丸重约30-50mg。

实施例5

100公斤粉碎后的苍术药材，投入提取罐，在90～100℃依次用70％乙醇400升热提3次，每次提取时间为90分钟，合并3次提取液，浓缩至60-80L，过滤，将滤液用蒸馏水调节至100升。再缓缓通过装有350升ZTC-1型大孔树脂(天津正天成澄清技术有限公司生产)的吸附柱，用500升蒸馏水淋洗除去杂质；再用1000升20％乙醇洗脱，收集洗脱液，浓缩至10升，静置24小时，沉淀析出，过滤，干燥粉碎后得浅黄色沉淀0.4公斤，为提取物Ⅰ；再将滤液在搅拌下缓缓加入100升95％乙醇，静置12小时，离心，并沉淀上清液浓缩至干，干燥粉碎后得黄色粉末1.6公斤，为提取物Ⅱ；合并提取物Ⅰ与提取物Ⅱ并混合均匀，即为本发明苍术提取物，

共重2.0公斤，按生药量计得率为2.0％。

桑叶10kg，剪碎，用水煮沸30分钟提取2次，每次50L。提取液静置冷却到室温， 取上层清液通过D72树脂柱（柱体积10L)，1OL水洗后用20L乙醇洗脱，然后用的氨/ 乙醇水（含乙醇70%)溶液30L洗脱。氨水乙醇洗脱液回收到无氨后，加入之前的20L乙醇洗脱液，回收至3L体积，得到流浸膏； 树脂通过液蒸去大部分水至3L后，加入7L乙醇沉淀。离心除去上清液，与上面的流浸膏混合，真空干燥，粉碎，得到黄色粉末300g，收率3%。

取聚乙二醇6000(PEG6000)50g，加热到100°C熔融，加入上述知母及桑枝的有效部位10g，搅拌制备均匀的熔融液，恒温条件下将熔融液倾至滴丸机贮液缸中，滴液至液体石腊中，冷却成形，洗去液体石腊，干燥，即得。每粒滴丸重约45mg。

实施例6

取桑叶1kg、苍术2.5kg

将桑叶烘干，粉碎为粗粉，用溶剂浸提，过滤，获取提取液； 2)超滤:将上述提取液作超滤处理，收集所得滤液； 3)浓缩:将步骤2)所得滤液通过纳滤膜或反渗透膜进行浓缩处理，得到浓缩液； 4)干燥:将浓缩液进行干燥、粉碎，即得所述桑叶提取物，

取苍术饮片，用水加热提取，提取液离心，弃去沉淀。上清液浓缩至100L，以95% (v/v)乙醇调节至混合液乙醇浓度为70% (v/v)，放置过夜冷藏沉淀，离心，分别取上清液和沉淀备用。上清液浓缩至80L，以等体积乙酸乙酯萃取3次，萃取液弃去。母液以80L水饱和正丁醇萃取3次，合并萃取液，浓缩干燥正丁醇萃取液，得苍术提取物a备用；沉淀以100L水溶解，以Savage法去除蛋白2次，水液透析，过滤，浓缩，干燥，得苍术提取物b备用；苍术提取物a和苍术提取物b混合备用。

将所制得的桑叶提取物、苍术苷提取物与辅料制成口嚼片：

桑叶-苍术提取物 180g、

微晶纤维素 270g、

甘露醇 272g、

阿司帕坦 6g、

枸櫞酸 12g、

硬脂酸镁 8g、

聚维酮K30 2g、

将桑叶-苍术提取物、矫味剂过100目筛，备用；填充剂过120目筛，备用；将聚维酮K30溶解于70%乙醇溶液，配成重量体积比为2%的聚维酮K30乙醇溶液，备用；将桑叶-苍术提取物，加入矫味剂阿司帕坦，填充剂微晶纤维素、甘露醇，混合均匀后，用上述备用的聚维酮K30乙醇溶液60ml制软材，20目筛制粒，60°C干燥20分钟，整粒，加入润滑剂硬脂酸镁，充分混合均匀后压片即得，每片重0.4g，一次1片，一日3次。

Claims (8)

1.一种含有α-糖苷酶抑制剂的中药组合物，由有效成分和药学上可接受的载体组成,其特征在于：所述的有效成分是来自于下列原料制成的：至少一种α-糖苷酶抑制剂、苍术提取物的比例按重量份计为1:1〜1: 10。

2.根据权利要求1所述的一种含有α-糖苷酶抑制剂的中药组合物，其特征在于：所述组合物制剂α-糖苷酶抑制剂选自桑叶提取物、桑枝提取物或桑白皮提取物或荷叶提取物一种或两种以上。

3.根据权利要求2所述的一种含有α-糖苷酶抑制剂的中药组合物，其特征在于：含有桑叶、苍术提取物；所述的桑叶、苍术提取物提取物中，桑叶提取物的桑叶总生物碱含量为15%〜35%、桑叶多糖含量为5%-25%。

4.根据权利要求2所述的一种含有α-糖苷酶抑制剂的中药组合物，其特征在于：含有桑叶、苍术提取物；所述的桑叶、苍术提取物提取物中，苍术提取物的按质量百分比计，其提取物中茅术醇与β-桉叶醇含量之和25%〜45%。

5.根据权利要求2所述的一种含有α-糖苷酶抑制剂的中药组合物，其特征在于：含有桑叶、苍术提取物；其优选剂型为咀嚼片。

6.权利要求1～3中任意一项的一种含有α-糖苷酶抑制剂的中药组合物在制备治疗糖尿病胃轻瘫药物中的应用。

7.权利要求1～3中任意一项的一种含有α-糖苷酶抑制剂的中药组合物在制备治疗糖尿病胃轻瘫胃排空障碍药物中的应用。

8.权利要求1～3中任意一项的一种含有α-糖苷酶抑制剂的中药组合物在制备治疗糖尿病伴幽门螺杆菌感染药物中的应用。