CN103787964A - 绿色催化剂诱导的高含量2,6-二氯吡啶-n-氧化物合成 - Google Patents

绿色催化剂诱导的高含量2,6-二氯吡啶-n-氧化物合成 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种2,6-二氯吡啶-N-氧化物的生产方法。其特征是依据协同效应理论，提出的一种新颖的绿色催化剂（杂多酸），该催化剂是由杂原子和多原子按一定结构通过氧原子配位侨联组合而成，具有独特的酸性、“准液相”行为、多功能（酸、氧化、光催化）等优点，可用于2,6-二氯吡啶-N-氧化物的可控合成，成功实现了其高含量、高收率的合成和宏量生产。本发明以2,6-二氯吡啶为原料，借助杂多酸的高效多功能性来加速反应进行，合成方法简单高效、环境友好、产品纯度及收率分别可达98%及85%以上，适宜于大规模的工业化生产。

Description

绿色催化剂诱导的高含量2,6-二氯吡啶-N-氧化物合成
技术领域
本发明涉及一种以2,6-二氯吡啶为主要原料采用绿色催化剂制备2,6-二氯吡啶-N-氧化物的新方法。
背景技术
吡啶氮氧化物及其衍生物，是以吡啶为原料进行有机合成的重要中间体，它与未氧化的母体化合物性质差别很大。主要由于氧原子对反应起着重要的影响，而且反应后可通过还原的方法将其去除，所以常被作为取代、重排等反应的定位基团。2,6-二氯吡啶-N-氧化物，是吡啶系氮氧化物中的一种重要的专用精细化工中间体，主要用于特定的医药、农药及日用化工产品的合成。
2,6-二氯吡啶-N-氧化物的合成方法，主要有以下几种：①过氧乙酸氧化法：在搅拌下向2,6-二氯吡啶中滴加过氧乙酸，然后处理得到产品；②冰乙酸-双氧水法：在冰乙酸中加入2,6-二氯吡啶，然后滴加双氧水，最后处理得到产品；③邻苯二甲酸过氧化物法；④TFA-双氧水法；④用磷钨酸催化剂作用下在水溶液中氧化2,6-二氯吡啶。以上工艺得到的2,6-二氯吡啶-N-氧化物产品收率低，仅在30～55%，在生产操作中不易得到高纯度的产品，一般均低于95%。且存在溶剂消耗大、不易回收、反应周期长、原料价格高、后处理困难、催化剂昂贵、污染大或“三废”不易处理等缺点。
Chikara Kaneko等人在《Chem.Pharm.Bull.》（Vol.34,1986,3658）中报道：2,6-二氯吡啶、TFA、30%H2O2，回流状态下保温。保温结束后，倒入冰水中，滤液浓缩。母液用NaHCO3调节pH，再加适量的CH2Cl2萃取，抽滤、洗涤、分液，脱溶，结晶得目标产物。操作相对繁琐、且反应中加入很多TFA，反应后需大量的NaHCO3来中和，得到的产品收率仅63%。
G.E.Chivers等人在《J.Chem.Soc.C.》（Vol.14,1971,2867）中报道：采用冰乙酸-硫酸-90%H2O2法来合成2,6-二氯吡啶-N-氧化物，该反应需要在回流状态下搅拌保温18h。反应周期长、操作繁琐，且长时间的高温会导致副反应增加，影响收率，得到的产品收率仅65%。
本发明人通过大量的实验筛选和优化，确定了合适的绿色催化剂及其用量，克服了以上合成中的问题，使得2,6-二氯吡啶-N-氧化物的收率大大提高，且得到的2,6-二氯吡啶-N-氧化物用简单常规的精致提纯纯度即可达98%以上。
发明内容
为了弥补现有技术的不足和缺陷，本发明的目的在于提供一种2,6-二氯吡啶-N-氧化物的生产方法，采用新颖的绿色催化剂（杂多酸），有效的提高了产品的纯度和收率。合成方法操作简单、高效、环境友好、损失小。
通过下述技术方案实现上述目的，
一种绿色催化剂诱导的高含量2,6-二氯吡啶-N-氧化物制备方法，其特征是：将2,6-二氯吡啶、TFA与催化剂的混合溶液搅拌均匀，升温至50～95，℃然后滴加氧化剂，回流状态下搅拌保温1～4h，保温结束后滤掉催化剂，冷却至室温，倒入冰水中，滤液脱溶去除水及过量的TFA后加适量的CHCl3萃取、分液、脱溶，得最终产品—2,6-二氯吡啶-N-氧化物。
所述的绿色催化剂诱导的高含量2,6-二氯吡啶-N-氧化物合成，其特征是：2,6-二氯吡啶与氧化剂的摩尔比值为1:1.5-3，2,6-二氯吡啶与TFA的质量比值为1:0.5-1.2。
所述的绿色催化剂诱导的高含量2,6-二氯吡啶-N-氧化物合成，其特征是：所述的催化剂指的是钨磷酸、钼磷酸、硅钨酸盐杂多酸、稀土钼钒磷杂多酸、磷钨钼杂多酸、硅钨钒杂多酸、钼钒磷杂多酸、锰卟啉/钒取代杂多酸、钨锗杂多酸中的一种或者几种。
所述的绿色催化剂诱导的高含量2,6-二氯吡啶-N-氧化物合成，其特征是：催化剂用量为2,6-二氯吡啶质量的0.8～2.5%。
所述的绿色催化剂诱导的高含量2,6-二氯吡啶-N-氧化物合成，其特征是：氧化剂为过氧化苯甲酸、过氧化氢、过氧乙酸、过氧化苯三甲酸、高硼酸钠或次氯酸钠中的一种或几种，其滴加时间为0.5～3.5h。
本发明的反应原理如下所示：
Figure BDA0000442566000000021
本发明所述的氧化剂为过氧化苯甲酸、过氧化氢、过氧乙酸、过氧化苯三甲酸、高硼酸钠或次氯酸钠，其滴加时间为0.5～3.5h。
催化剂杂多酸作用在于：（1）借助其高效催化性能，大大缩短了反应时间；（2）因其具有酸的特性，避免了反应中引入大量的TFA，省去了Na2CO3中和这一步；（3）反应后催化剂可以循环套用，大大节约了成本；（4）合成操作简便、减少了高温反应时间，避免了使用常规方法所需的有机溶剂，对设备要求强度低，且副反应易控制，提高了选择性。
本发明氧化方法扩展了工业上连续化生产吡啶系列N-氧化物下游衍生物的工艺，并且所得2,6-二氯吡啶-N-氧化物的收率高达85%以上，纯度经HPLC分析可达98.9%。合成方法简单可靠、便于操作、生产成本低、环境得到改善。
具体实施方式
实施例1
称取2.0g催化剂硅钨酸盐杂多酸、150g碾碎的2,6-二氯吡啶加入95gTFA中，搅拌并升温至80，℃溶解后缓慢滴加质量浓度为50%的H2O2115g，约1h滴完。然后升温至回流状态下，搅拌保温2h。保温结束后，先滤掉催化剂，再冷却至室温，缓慢倒入300mL冰水中，抽滤掉未反应的2,6-二氯吡啶残渣。滤液脱溶去除水及过量的TFA，母液加适量的CHCl3萃取，分液、脱溶得淡黄色松散状2,6-二氯吡啶-N-氧化物，HPLC分析含量98.9%，收率90.15%。
实施例2
称取2.0g催化剂钨磷酸、150g碾碎的2,6-二氯吡啶加入95gTFA中，搅拌并升温至80，℃溶解后缓慢滴加质量浓度为50%的H2O2115g，约1h滴完。然后升温至回流状态下，搅拌保温2h。保温结束后，先滤掉催化剂，再冷却至室温，缓慢倒入300mL冰水中，抽滤掉未反应的2,6-二氯吡啶残渣。滤液脱溶去除水及过量的TFA，母液加适量的CHCl3萃取，分液、脱溶得淡黄色松散状2,6-二氯吡啶-N-氧化物，HPLC分析含量97.5%，收率89.2%。
实施例3
称取2.5g催化剂钼磷酸、150g碾碎的2,6-二氯吡啶加入95gTFA中，搅拌并升温至80，℃溶解后缓慢滴加质量浓度为18%的过氧乙酸645g，约3h滴完。然后升温至回流状态下，搅拌保温1.5h。保温结束后，先滤掉催化剂，再冷却至室温，缓慢倒入300mL冰水中，抽滤掉未反应的2,6-二氯吡啶残渣。滤液脱溶去除水及过量的TFA，母液加适量的CHCl3萃取，分液、脱溶得淡黄色松散状2,6-二氯吡啶-N-氧化物，HPLC分析含量97.6%，收率88.9%。
实施例4
称取2.5g催化剂稀土钼钒磷杂多酸、150g碾碎的2,6-二氯吡啶加入95gTFA中，搅拌并升温至75，℃溶解后缓慢加入次氯酸钠120g，约1.5h加完。然后升温至回流状态下，搅拌保温3h。保温结束后，先滤掉催化剂，再冷却至室温，缓慢倒入300mL冰水中，抽滤掉未反应的2,6-二氯吡啶残渣。滤液脱溶去除水及过量的TFA，母液加适量的CHCl3萃取，分液、脱溶得淡黄色松散状2,6-二氯吡啶-N-氧化物，HPLC分析含量95.2%，收率87.2%。
实施例5
称取2.5g催化剂硅钨酸盐杂多酸、150g碾碎的2,6-二氯吡啶加入95gTFA中，搅拌并升温至90，℃溶解后缓慢加入质量浓度为30%的H2O2185g，约1h滴完。然后升温至回流状态下，搅拌保温3h。保温结束后，先滤掉催化剂，再冷却至室温，缓慢倒入300mL冰水中，抽滤掉未反应的2,6-二氯吡啶残渣。滤液脱溶去除水及过量的TFA，母液加适量的CHCl3萃取，分液、脱溶得淡黄色松散状2,6-二氯吡啶-N-氧化物，HPLC分析含量93.5%，收率82.4%。
实施例6
称取2.0g催化剂钨磷酸、150g碾碎的2,6-二氯吡啶加入95gTFA中，搅拌并升温至90，℃溶解后缓慢加入质量浓度为30%的过氧乙酸360g，约2.5h滴完。然后升温至回流状态下，搅拌保温2.5h。保温结束后，先滤掉催化剂，再冷却至室温，缓慢倒入300mL冰水中，抽滤掉未反应的2,6-二氯吡啶残渣。滤液脱溶去除水及过量的TFA，母液加适量的CHCl3萃取，分液、脱溶得淡黄色松散状2,6-二氯吡啶-N-氧化物，HPLC分析含量93.3%，收率81.8%。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不局限于以上实施例，还可以有许多变形，从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有延伸，均应认为是本发明的保护范围。

Claims (5)

1.一种绿色催化剂诱导的高含量2,6-二氯吡啶-N-氧化物制备方法，其特征是：将 2,6-二氯吡啶、TFA与催化剂的混合溶液搅拌均匀，升温至50~95℃，然后滴加氧化剂，回流状态下搅拌保温1~4 h，保温结束后滤掉催化剂，冷却至室温，倒入冰水中，滤液脱溶去除水及过量的TFA后加适量的CHCl3萃取、分液、脱溶，得最终产品—2,6-二氯吡啶-N-氧化物。
2.根据权利要求1所述的绿色催化剂诱导的高含量2,6-二氯吡啶-N-氧化物合成，其特征是：2,6-二氯吡啶与氧化剂的摩尔比值为1:1.5-3，2,6-二氯吡啶与TFA的质量比值为1:0.5-1.2。
3.根据权利要求1所述的绿色催化剂诱导的高含量2,6-二氯吡啶-N-氧化物合成，其特征是：所述的催化剂指的是钨磷酸、钼磷酸、硅钨酸盐杂多酸、稀土钼钒磷杂多酸、磷钨钼杂多酸、硅钨钒杂多酸、钼钒磷杂多酸、锰卟啉/钒取代杂多酸、钨锗杂多酸中的一种或者几种。
4.根据权利要求1或3所述的绿色催化剂诱导的高含量2,6-二氯吡啶-N-氧化物合成，其特征是：催化剂用量为2,6-二氯吡啶质量的0.8~2.5%。
5.根据权利要求1所述的绿色催化剂诱导的高含量2,6-二氯吡啶-N-氧化物合成，其特征是：氧化剂为过氧化苯甲酸、过氧化氢、过氧乙酸、过氧化苯三甲酸、高硼酸钠或次氯酸钠中的一种或几种，其滴加时间为0.5~3.5 h。
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