CN103784472B

CN103784472B - 一种钙制剂及其制备方法和用途

Info

Publication number: CN103784472B
Application number: CN201210422523.6A
Authority: CN
Inventors: 胡志彤; 高发红
Original assignee: SHANGHAI NUOCHENG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: SHANGHAI NUOCHENG PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2012-10-30
Filing date: 2012-10-30
Publication date: 2016-06-29
Anticipated expiration: 2032-10-30
Also published as: CN103784472A

Abstract

本发明公开了一种钙制剂及其制备方法和用途。所述钙制剂中含有钙盐、维生素D、维生素K、甘露醇和葡萄糖；所述维生素D和钙盐的重量比为2×10^-6-22×10^-6∶1；所述维生素D和维生素K的重量比为1:2-50；所述甘露醇和葡萄糖的重量比为1∶5-5∶1。

Description

一种钙制剂及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及补钙领域，尤其涉及一种新的钙制剂及其制备方法和用途。

背景技术

随着人们年龄的增加，骨质疏松已成为一个重要的公共卫生问题，据专家预测，目前我国有骨质疏松患者约0.84亿，占人口总数的6.6%，到2050年将成倍增加，合理补钙可有效地解决这一问题，减少骨质流失，降低骨折的危险。

如果单独补钙的话，钙的吸收利用率极低，并使肾结石等的危害性增加，通常钙制剂中会加入维生素D，然而长期应用维生素D钙组合会引发高血钙和高钙尿，会造成肾钙化肾结石形成。许多结石病人对钙的吸收是通过维生素D依赖机制，约50%的吸收性高钙尿病人血维生素D浓度升高，故维生素D肾结石形成的重要危险因素。因此本领域迫切需要解决上述问题。

在含钙的组合物中，无论是本领域熟知所加入的维生素D，还是其他物质都不可能是较高含量的，因此如何使加入的物质分布均匀也是本领域需要解决的问题。

发明内容

本发明旨在提供一种新的钙制剂及其制备方法和用途。

在本发明的第一方面，提供了一种钙制剂，所述钙制剂中含有钙盐、维生素D、维生素K、甘露醇和葡萄糖；所述维生素D和钙盐的重量比为2×10^-6-22×10^-6∶1；所述维生素D和维生素K的重量比为1:2-50；所述甘露醇和葡萄糖的重量比为1∶5-5∶1。

在另一优选例中，所述维生素D和钙盐的重量比为4×10^-6-8×10^-6∶1；所述维生素D和维生素K的重量比为1:6-24；所述甘露醇和葡萄糖的重量比为1∶3.5-3.5∶1。

在另一优选例中，所述制剂是片剂。

在本发明的第二方面，提供了一种如上所述的本发明提供的钙制剂的制备方法，所述方法包括步骤：

（1）将钙盐、甘露醇和葡萄糖混合，得到混合物1；

（2）将混合物1和含有维生素K的粘合剂溶液混合，进行湿法制粒得到初级颗粒；

（3）将维生素D乙醇溶液喷于初级颗粒上，得到次级颗粒；和

（4）将次级颗粒与润滑剂、填充剂、和/或矫味剂混合得到如上所述的本发明提供的钙制剂。

在另一优选例中，所述步骤（3）是将维生素D乙醇溶液喷于预热至35-45℃的初级颗粒上，然后在45-55℃干燥，得到次级颗粒。

在另一优选例中，所述步骤（4）是将次级颗粒与润滑剂、香精、矫味剂混合后压片得到片剂。

在另一优选例中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅；所述矫味剂选自阿斯巴坦、葡萄糖、甘露醇、香精、蔗糖、木糖醇；所述填充剂选自淀粉、葡萄糖、蔗糖、甘露醇。

在另一优选例中，所述维生素D乙醇溶液是将维生素D用40-70％（v/v）乙醇水溶液溶解而得。

在另一优选例中，所述钙盐、维生素D、维生素K、聚维酮、葡萄糖、甘露醇、润滑剂、香精和甜味剂是过60-120目筛而得。

在本发明的第三方面，提供了一种如上所述的本发明提供的钙制剂的用途，用作或用于制备补钙的膳食补充剂或药物组合物。

据此，本发明提供了一种新的钙制剂。

具体实施方式

发明人经过广泛而深入的研究，发现在含有维生素D的钙制剂中加入维生素K可以有很强的抗结石形成作用，并且毒副作用极小。同时为了使含量较小的有效成分，发明人对制备工艺也进行了改进。

钙制剂

本发明涉及两种维生素的组合，提供的钙制剂能够使其中的两种维生素含量更加稳定，同时也能够符合药品标准中关于含量均匀度的要求.

本发明提供的钙制剂优选片剂，其中含有钙盐、维生素D、维生素K、甘露醇和葡萄糖；使用的钙盐粒径相对较小；制剂中维生素D和钙盐的重量比为2×10^-6-22×10^-6∶1，优选为4×10^-6-8×10^-6∶1；制剂中维生素D和维生素K的重量比为1:2-50，优选为1:6-24；制剂中甘露醇和葡萄糖的重量比为1∶5-5∶1，优选为1∶3.5-3.5∶1。

本发明提供的钙制剂中含有两种与钙吸收有关的维生素，比现有的维生素D钙制剂更具有优越性。

本发明提供的钙制剂中所述的钙盐选自碳酸钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙、磷酸钙、柠檬酸钙；优选碳酸钙。

本发明提供的钙制剂中使用的钙盐平均粒径为200-62μm，优选为155-62μm，更优选为101-62μm。

本发明提供的钙制剂中使用的维生素D的用量（按规格为1340-1390mg/片的片剂计）为200-1000IU/片，优选为200-600IU/片，更进一步优选为200-400IU/片；本发明提供的钙制剂中使用的维生素D选自维生素D2或维生素D3，优选为维生素D3。

本发明提供的钙制剂中使用的维生素K的用量（按规格为1340-1390mg/片的片剂计）为50-242μg/片，优选为50-120μg/片，更优选为60-120μg/片；本发明提供的钙制剂中使用的维生素K选自维生素K1、维生素K2、维生素K3或维生素K4，优选为维生素K3。

以本发明提供的钙制剂的总重量计，其中的葡萄糖占0.6-6.5%，甘露醇占0.7-4.2%。

制备方法

本发明采用了微量主药稀释法将用量较少成分加入到制剂中，解决了维生素D和维生素K的含量均匀度问题，从而保证了本发明提供的钙制剂的质量稳定，为建立有效期奠定了坚实的基础。

本发明提供的钙制剂的制备方法包括步骤：

第一步，将钙盐与稀释剂混合，得到混合物1；

第二步，将混合物1用含有维生素K的粘合剂溶液进行湿法制粒得到初级颗粒；

第三步，将维生素D乙醇溶液喷于初级颗粒上，得到次级颗粒；和

第四步，将次级颗粒与矫味剂、润滑剂、和/或填充剂混合得到本发明提供的钙制剂。

上述第一步中所述的稀释剂选自下述的两种或两种以上：葡萄糖、淀粉、甘露醇、蔗糖、木糖醇、乳糖、糊精、微晶纤维素上。

上述第二步中所述的粘合剂选自下述的一种或一种以上：淀粉、葡萄糖、聚维酮、羟丙甲基纤维素。在本发明的一个实施例中，上述第二步中所述含有维生素K的粘合剂溶液是含水溶液。

在本发明的一个实施例中，上述第三步中维生素D是以用乙醇溶解的溶液的形式在干燥的时候加入的。

在本发明的一个较佳实施例中，上述第三步中将维生素D乙醇溶液喷于预热至35-45℃的初级颗粒上，然后在45-55℃干燥，得到次级颗粒。

在本发明一个较佳实施例中，所述维生素D乙醇溶液是将维生素D用40-70％（v/v）乙醇水溶液溶解而得。

上述第四步中所述的矫味剂选自下述的一种或一种以上：葡萄糖、甘露醇、香精、蔗糖、木糖醇、阿斯巴坦。所述的润滑剂选自下述的一种或一种以上：硬脂酸、硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅。所述的填充剂选自下述的一种或一种以上：淀粉、葡萄糖、蔗糖、甘露醇。

在本发明的一个实施例中，上述第四步是将次级颗粒与润滑剂、填充剂、矫味剂混合后压片得到片剂。

本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。

本发明的主要优点在于：

1、本发明提供的钙制剂服用方便、剂量准确，适合各个年龄层尤其是中老年人服用。

2、本发明提供的钙制剂既能够延缓和抵御骨质的流失，良好地补充人体所需要的钙质，又能够让患者长期服用，安全有效，避免长时间补钙所引发的钙积累而导致相关的副作用出现的产品，具有积极的社会意义。

3、本发明提供的钙制剂的生产工艺操作简单，产品性能稳定，适合大规模工业化生产。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。

本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

下述实施例中原料来源为：

碳酸钙为上海诺成药业股份有限公司生产；

维生素D为维生素D3，维生素K为维生素K3；

维生素D3购自四川省玉鑫药业有限公司；

维生素K3购自湖北兴银河化工有限公司。

辅料来源为：

硬脂酸镁、聚维酮、甘露醇、阿斯巴坦购自安徽山河药用辅料有限公司；

葡萄糖购自山东西王药业有限公司；

香精购自浙江巨邦高新技术有限公司。

实施例1

维生素DK钙制剂1的制备（1000片量）

处方：

原料	使用量
		碳酸钙	1250
维生素D₃	6.5mg
		维生素K₃	75mg
聚维酮	38g
		葡萄糖	50g
硬脂酸镁	11.5g

工艺步骤：

将处方量的碳酸钙、维生素D、维生素K过100目筛，将处方量的聚维酮、葡萄糖、硬脂酸镁过80目筛；将聚维酮用50℃左右的水溶解，搅拌30分钟，使形成均一的粘合剂溶液，备用；将碳酸钙与葡萄糖、维生素D、维生素K置于V型混合机中，混合均匀；将混合好的物料置于湿法造粒锅中，制粒，20目筛整粒；将整好的颗粒放入流化床中，50℃干燥；将制好的颗粒与处方量的硬脂酸镁混合均匀，压片即得。

实施例2

维生素DK钙制剂2的制备（1000片量）

处方：

原料	使用量
		碳酸钙	1250g
维生素D₃	10mg
		维生素K₃	120mg
聚维酮	35g
		葡萄糖	50g4 -->
硬脂酸镁	11.5g

工艺步骤：

将处方量的碳酸钙、维生素D、维生素K过100目筛，将处方量的聚维酮、葡萄糖、硬脂酸镁过80目筛；将聚维酮用50℃左右的水溶解，搅拌30分钟，使形成均一的粘合剂溶液，备用；将维生素D、维生素K与等量的葡萄糖过筛混合，依次等量递增，直至葡萄糖全部混入，然后把混合物置于V型混合机中，加入等量的碳酸钙，依次等量递增，直至所有碳酸钙混合在一起；将混合好的物料置于湿法造粒锅中，制粒，20目筛整粒；将整好的颗粒放入流化床中，50℃干燥；将制好的颗粒与处方量的硬脂酸镁混合均匀，压片即得。

实施例3

维生素DK钙制剂3的制备（1000片量）

处方：

原料	使用量
		碳酸钙	1250g
维生素D₃	8mg
		维生素K₃	90mg
聚维酮	35g
		葡萄糖	80g
硬脂酸镁	11.5g
		香精	4g

工艺步骤：

将处方量的碳酸钙、维生素D、维生素K过100目筛，将处方量的聚维酮、葡萄糖、硬脂酸镁、香精过80目筛；将聚维酮用50℃的水溶解，溶液放置室温后，加入用适量水溶解的维生素K，搅拌30分钟，使形成均一的粘合剂溶液，备用；将碳酸钙与葡萄糖置于V型混合机中，混合均匀；将混合好的物料置于湿法造粒锅中，制粒，20目筛整粒；维生素D用40%-70%的乙醇溶解，备用；将整好的颗粒放入流化床中，预热至40℃，喷入维生素D乙醇溶液，然后50℃干燥；将制好的颗粒与处方量的硬脂酸镁、香精混合均匀，压片即得。

实施例4

维生素DK钙制剂4的制备（1000片量）

处方：

原料	使用量
		碳酸钙	1250g
维生素D₃	7.5mg
		维生素K₃	85mg
聚维酮	40g
		甘露醇	50g
硬脂酸镁	11g
		香精	4g

工艺步骤：

将处方量的碳酸钙、维生素D、维生素K过100目筛，将处方量的聚维酮、甘露醇、硬脂酸镁、香精过80目筛；将聚维酮用50℃的水溶解，溶液放置室温后，加入用适量水溶解的维生素K，搅拌30分钟，使形成均一的粘合剂溶液，备用；将碳酸钙与甘露醇置于V型混合机中，混合均匀；将混合好的物料置于湿法造粒锅中，制粒，20目筛整粒；维生素D用40%-70%的乙醇溶解，备用；将整好的颗粒放入流化床中，预热至40℃，喷入维生素D乙醇溶液，然后50℃干燥；将制好的颗粒与处方量的硬脂酸镁、香精混合均匀，压片即得。

实施例5

维生素DK钙制剂5的制备（1000片量）

处方：

原料	使用量
		碳酸钙	1250g
维生素D₃	5mg
		维生素K₃	100mg
聚维酮	50g
		甘露醇	10g
葡萄糖	35g

硬脂酸镁	10.5g
		香精	3.5g
阿斯巴坦	7g

工艺步骤：

将处方量的碳酸钙、维生素D、维生素K过100目筛，将处方量的聚维酮、葡萄糖、甘露醇、硬脂酸镁、香精、阿斯巴坦过80目筛；将聚维酮用50℃的水溶解，溶液放置室温后，加入用适量水溶解的维生素K，搅拌30分钟，使形成均一的粘合剂溶液，备用；将碳酸钙与葡萄糖、甘露醇置于V型混合机中，混合均匀；将混合好的物料置于湿法造粒锅中，制粒，20目筛整粒；维生素D用40%-70%的乙醇溶解，备用；将整好的颗粒放入流化床中，预热至40℃，喷入维生素D乙醇溶液，然后50℃干燥；将制好的颗粒与处方量的硬脂酸镁、香精、阿斯巴坦混合均匀，压片即得。

实施例6

维生素DK钙制剂6的制备（1000片量）

处方：

原料	使用量
		碳酸钙	1250g
维生素D₃	5mg
		维生素K₃	75mg
聚维酮	35g6 -->
		葡萄糖	10g
甘露醇	35g
		硬脂酸镁	11.5g
香精	4g
		阿斯巴坦	10g

工艺步骤：同实施例5。

试验例1

维生素D、维生素K含量均匀度

参照中国药典2010版二部附录ⅦK维生素D含量测定法第一法和高效液相色谱法测定维生素K3制剂含量（企业标准）及附录ⅹ含量均匀度检查法，测定其维生素D及维生素K含量均匀度，结果见表1所示：

表1实施例1-3的样品中维生素D（IU）、维生素K(μg)的含量均匀度

通过以上试验可知，实施例1中，两种维生素的收率低且变化较大，可能是由于传统的混合造粒压片的方法对于使用量较少的成分来说是很难充分混合均匀，或者在操作过程中，维生素可能会比较容易粘附在器壁等设备上；实施例2中，虽然两种维生素的含量均匀度均小于15，都为合格，但是实施例2的操作比较繁琐，实际生产过程中需要大量时间和人力，提高了生产成本，而且效率低；而实施例3中，两种维生素的含量均匀度都合格，把用量较少的维生素均以溶液的形式加入，相当于把维生素稀释数倍，这样缓慢加入后，这样比较容易保证维生素的含量，而且操作方便，效率高。

试验例2

钙的溶出度（%）

参照中国药典2010版二部附录ⅹC溶出度测定法第二法，对钙进行溶出度测定，结果见表2：

表2实施例样品钙的溶出度（%）

序号	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5	实施例6
						碳酸钙溶出度（%）	822	74.4	99.3	91.4	98.4

通过以上试验可以看出，实施例2与实施例3加入葡萄糖作为填充剂，可以看出加入的葡萄糖量越多溶出越慢，所以要控制葡萄糖的用量；实施例4中，加入甘露醇作为填充剂，从实验数据可以看出，溶出效果很好，但是片子硬度太小，容易破碎，所以不能只用甘露醇作为填充剂；实施例5与实施例6都是同时加入了葡萄糖和甘露醇，为了能既有良好的溶出度又有适宜的片子硬度，实施例6中葡萄糖与甘露醇的用量是比较合理的用量。

试验例3

大规模生产的含有维生素DK的钙制剂批次间的含量均匀度稳定性

使用实施例6的单元剂型配方和制备方法进行了3批次的大规模生产，结果见表3：

表3三批次大规模生产的含量均匀度

批号	维生素D₃含量IU)	RSD%	维生素K₃含量（μg）	RSD%
					120301	205.1	4.1	76.2	2.5
120302	207.2	3.3	75.8	3.6
					120303	206.5	3.8	76.7	2.9

通过以上试验结果表明，依照本发明提供的方法制备的维生素DK钙片，两种维生素在不同批次之间是比较稳定的。该处方重现性好，相同生产工艺可以得到符合要求的产品。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。

Claims

1.一种钙片剂，其特征在于，所述钙片剂含有钙盐、维生素D、维生素K、甘露醇和葡萄糖；所述维生素D和钙盐的重量比为2×10^-6-22×10^-6∶1；所述维生素D和维生素K的重量比为1:2-50；所述甘露醇和葡萄糖的重量比为1∶5-5∶1；以所述钙片剂的总重量计，其中的葡萄糖占0.6-6.5％，甘露醇占0.7-4.2％；

并且所述的钙片剂的制备方法包括如下步骤：

(1)将钙盐、甘露醇和葡萄糖混合，得到混合物1；

(2)将混合物1和含有维生素K的粘合剂溶液混合，进行湿法制粒得到初级颗粒；

(3)将维生素D乙醇溶液喷于预热至35-45℃的初级颗粒上，然后在45-55℃干燥，得到次级颗粒；和

(4)将次级颗粒与润滑剂、和/或矫味剂混合得到所述的钙制剂；

所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅；所述矫味剂选自阿斯巴坦、香精。

2.如权利要求1所述的钙片剂，其特征在于，所述维生素D和钙盐的重量比为4×10^-6-8×10^-6∶1；所述维生素D和维生素K的重量比为1:6-24；所述甘露醇和葡萄糖的重量比为1∶3.5-3.5∶1。

3.一种如权利要求1或2所述的钙片剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：

(1)将钙盐、甘露醇和葡萄糖混合，得到混合物1；

(4)将次级颗粒与润滑剂、和/或矫味剂混合得到如权利要求1或2所述的钙片剂。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(4)是将次级颗粒与润滑剂混合后压片得到片剂。

5.如权利要求3-4任一所述的制备方法，其特征在于，所述维生素D乙醇溶液是将维生素D用40-70％(v/v)乙醇水溶液溶解而得。

6.如权利要求3-4任一所述的制备方法，其特征在于，所述钙盐、维生素D、维生素K、葡萄糖、甘露醇和润滑剂是过60-120目筛而得。

7.一种如权利要求1或2所述的钙片剂在用于制备补钙的膳食补充剂或药物组合物中的用途。