CN103784420A - 马来酸茚达特罗液体制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及马来酸茚达特罗液体制剂。包括药物活性成分、稀释剂和溶剂，所述的药物活性成分为马来酸茚达特罗，每1000粒液体制剂中包含马来酸茚达特罗0.3～0.8g，稀释剂150g～300g。本发明将马来酸茚达特罗制备成液体制剂，解决了马来酸茚达特罗在其他制剂类型中均一性差的问题，提供了一种均一性好的马来酸茚达特罗液体制剂。

Description

马来酸茚达特罗液体制剂及其制备方法

发明领域

本发明属于药物领域，具体涉及马来酸茚达特罗液体制剂及其制备方法。

发明背景

慢性阻塞性肺疾病（COPD)是一种使呼吸困难的严重肺病疾病。症状可包括气短，慢性咳嗽，和过多痰。一次加重可能持续几周和导致肺不功能衰退，死亡风险增加，而且可能伴有严重焦虑。慢阻肺的病因不甚清楚，但国内外专家均认为吸烟是引起慢阻肺的最主要因素。根据美国国家心肺血液研究所报告，吸烟是COPD的主要病因，CCffD是美国第四大死因。大气污染、室内空气污染、被动吸烟等也是慢阻肺的病因；职业接触有害气体、儿童期反复的下呼吸道感染也可成为慢阻肺的病因。老年人随着年龄的增长，与呼吸有关的很多解剖结构也发生了变化，包括胸廓、肺容量、支气管及肺和血管壁均发生了改变进而影响了呼吸功能。因此，老年人更易患COPD或者患COPD后临床表现更加严重。近年来国内外对COPD的研究及临床诊治日益重视。2001年世界卫生组织制定了关于CCffD的全球防治创议(GOLD)。

全球大约有4200万哮喘病患者和2800万COPD(慢性阻塞性肺病)患者。近十年来，随着全球范围内的空气污染和环境恶化，哮喘症的发病率和死亡率呈上升趋势，每年有超过18万人死于哮喘。另有分析显示，到2020年，COPD将从现在的全球死因的第六位攀升至第三位。保守估计，到那时全球每年因CCffD死亡的人数将达到350万以上。在国内，由钟南山院士主持的一项流行病学调查结果显示，目前中国COPD的总体患病率为8.2%,其中男性患病率为12.4%，女性患病率为5.1%。COPD患者在中国已超过4000万，预计在2003——2033年期间，中国将会有6500万人死于COPD。

茚达特罗为支气管舒张剂，属于长效吸入β2-肾上腺素能受体激动剂（LABA）类，适用于成人慢性阻塞性肺病（COPD）患者的维持治疗。具有5分钟起效、持续24小时的特点。茚达特罗由瑞士诺华制药公司生产，2009年以来已在全球70多个国家和地区上市；2012年6月经国家药监局批准在华上市，是我国首个获批用于治疗COPD的LABA类单一制剂。临床试验表明，茚达特罗每天服用一次可以使支气管舒张达24h以上，其舒张支气管时间比沙美特罗和福莫特罗长；起效比沙美特罗更快。

申请号为CN200910000910公开了茚达特罗与环索奈德的药物组合物及其制备方法。该药物组合物包括茚达特罗、环索奈德和一种或多种药学上可接受的载体。

申请号为CN201110240358公开了茚达特罗与布地奈德的药物组合物及其制备方法。该药物组合物还包括一种或多种药学上可接受的辅料，如甘氨酸或乳糖。

但现有文献均未公开包含马来酸茚达特罗的液体制剂，也未给出任何有关其液体制剂组分比例的提示。马来酸茚达特罗水溶性较好，本发明将马来酸茚达特罗制备成液体制剂，解决了马来酸茚达特罗在其他制剂类型中均一性差的问题，提供了一种均一性好，且生物利用度高的马来酸茚达特罗液体制剂。

发明内容

本发明提供了一种均一性好、生物利用度高的马来酸茚达特罗液体制剂及其制备方法。具体技术方案如下：

一方面，本发明涉及一种马来酸茚达特罗液体制剂，其中，所述的液体制剂包括药物活性成分、稀释剂和溶剂，所述的药物活性成分为马来酸茚达特罗，每1000粒液体制剂中包含马来酸茚达特罗0.3～1.0g，稀释剂100g～300g。

在一些实施方案，本发明所述的马来酸茚达特罗液体制剂，其中，所述稀释剂为聚乙二醇、植物油、动物性脂肪、矿物油中的一种或多种混合。

在另一些实施方案，本发明所述的马来酸茚达特罗液体制剂，其中所述的溶剂为乙醇。

在另一些实施方案，本发明所述的马来酸茚达特罗液体制，其中，每1000粒液体制剂中还包含0.03～0.08g的防腐剂。

在另一些实施方案，本发明所述马来酸茚达特罗液体制剂，其中所述的防腐剂是二丁基羟基甲苯、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾中的一种或多种混合。

另一方面，本发明涉及一种马来酸茚达特罗液体制剂的制备方法，包括如下步骤：（1)将马来酸茚达特罗加入溶剂，搅拌至完全溶解；(2)加入稀释剂，搅拌至上述溶液完全溶解；(3)加入防腐剂，搅拌均匀；(4)将溶液灌装进硬胶囊壳封口即得。

本发明所述药学上可接受的载体包括，但并不限于，离子交换剂，铝，硬脂酸铝，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，缓冲物质如磷酸盐，甘氨酸，山梨酸，山梨酸钾，饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-阻断聚合体，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素和它的衍生物如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素和乙酸纤维素；树胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；辅料如可可豆脂和栓剂蜡状物；油如花生油，棉子油，红花油，麻油，橄榄油，玉米油和豆油；二醇类化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯类如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；琼脂；缓冲剂如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐；林格（氏）溶液；乙醇，磷酸缓冲溶液，和其他无毒的合适的润滑剂如月桂硫酸钠和硬脂酸镁，着色剂，释放剂，包衣衣料，甜味剂，调味剂和香料，防腐剂和抗氧化剂。

下面结合具体实施方式的实施例本发明做进一步说明。

具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。

实施例1：制备1000粒马来酸茚达特罗液体胶囊

处方：马来酸茚达特罗0.3g中链甘油三酸酯100g

无水乙醇1.2g二丁基轻基甲苯0.05g

工艺：

1、将马来酸茚达特罗加入到处方量的无水乙醇中，搅拌至完全溶解；

2、再加入二丁基羟基甲苯于上述溶液中搅拌至完全溶解；

3、加入处方量的中链甘油三酸酯，搅拌均匀即得；

4、将上述所得溶液填充至硬胶囊中，并将硬胶囊封口。

实施例2:制备1000粒马来酸茚达特罗液体胶囊

处方：马来酸茚达特罗1.0g聚乙二醇300g

无水乙醇0.8g苯甲酸钠0.05g

工艺：

1、将马来酸茚达特罗加入到处方量的无水乙醇中，搅拌至完全溶解；

2、再加入苯甲酸钠于上述溶液中搅拌至完全溶解；

3、加入处方量的聚乙二醇，搅拌均匀即得；

4、将上述所得溶液填充至硬胶囊中，并将硬胶囊封口。

溶出度分析

试验方法：取样品，照溶出度测定法（中国药典2010年版二部附录XC第二法)，以pH l盐酸溶液（9-1000)900ml加0.1%十二烷基硫酸钠作为溶出介质，测定温度为(37±0.5)℃，转速为每分钟50转，依法操作，分别于15分钟，30分钟分别取溶液10ml，经0.45μm微孔滤膜过滤，同时补加相同体积、相同温度的溶出介质。分别精密量取滤液适量，经适当稀释后照高效液相色谱法（中国药典2010版二部附录VD)，在210nm波长处分别测定吸收度，按外标法计算溶出量。

表1实施例1-2溶出度结果比较

样本	实施例1	实施例2
			15分钟溶出率（%）	96.31	97.32

30分钟溶出率（%）

97.25

97.56

结论：本发明马来酸茚达特罗的溶出速率较快且溶出较完全，且均一性好，大大提高了其药物制剂的生物利用度。

Claims (6)

1.一种马来酸茚达特罗液体制剂，其中，所述的液体制剂包括药物活性成分、稀释剂和溶剂，所述的药物活性成分为马来酸茚达特罗，每1000粒液体制剂中包含马来酸茚达特罗0.3～1.0g，稀释剂100g～300g。

2.根据权利要求1所述的马来酸茚达特罗液体制剂，其中，所述稀释剂为聚乙二醇、植物油、动物性脂肪、矿物油中的一种或多种混合。

3.根据权利要求1所述的马来酸茚达特罗液体制剂，其中所述的溶剂为乙醇。

4.根据权利要求1所述的马来酸茚达特罗液体制，其中，每1000粒液体制剂中还包含0.03～0.08g的防腐剂。

5.根据权利要求4所述的马来酸茚达特罗液体制剂，其中所述的防腐剂是二丁基羟基甲苯、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾中的一种或多种混合。

6.一种权利要求1-5任一项所述的马来酸茚达特罗液体制剂的制备方法，包括如下步骤：（1)将马来酸茚达特罗加入溶剂，搅拌至完全溶解；(2)加入稀释剂，搅拌至上述溶液完全溶解；(3)加入防腐剂，搅拌均匀；(4)将溶液灌装进硬胶囊壳封口即得。