CN103772410B - 一种d-生物素的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种d‑生物素的合成方法，包括：在酸催化剂的作用下，(2S,3S,4S)‑5‑(3,4‑二氨基‑四氢噻吩‑2‑基)戊酸与碳酸酯发生关环反应，反应结束后，经过后处理得到所述的d‑生物素；所述的碳酸酯的结构为R1和R2独立地选自C1～C5烷基；所述的酸催化剂为质子酸和路易斯酸中的一种或几种的组合。该合成方法采用碳酸酯作为反应试剂代替三光气或者双光气进行反应，避免了剧毒的光气中间体的产生，对环境更加友好，同时，通过选择特定的催化剂，提高了反应效率，增加了d‑生物素的收率。
Description
技术领域
本发明涉及化学领域的有机合成反应，具体地说是一种通过环合反应形成d-生物素的方法。
背景技术
d-生物素又称维生素H、辅酶R，结构如式(Ⅰ)所示，是水溶性维生素，也属于维生素B族。它是合成维生素C的必要物质，是脂肪和蛋白质正常代谢不可或缺的物质。
目前，d-生物素可以采用生物合成或者化学合成的方法进行制备，由于d-生物素需求量大，化学合成具有更加重要的应用意义。
公开号为CN 1145072A的中国专利申请公开了一种制备d-生物素中间产物的改进方法，该改进方法以双苄生物素为原料，在强酸性的条件下得到d-生物素，其中，双苄生物素的化学名称为5-[(3aS,4S,6aR)-1,3-二苄基-六氢-2-氧代-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基]戊酸，结构如式(Ⅱ)所示。
在双苄生物素脱除苄基制备生物素的过程中，由于苄基相对较难脱除，一般需要在较高的温度(大于120℃)条件下使用高浓度的酸(如氢溴酸、硫酸等)作为反应介质进行反应，此时，容易发生羰基的脱除反应，这时就会有一部分双苄生物素由于反应环境酸性太强、温度太高的原因形成开环副产物(2S,3S,4S)-5-(3,4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸(结构如式(Ⅲ)所示)，将(2S,3S,4S)-5-(3,4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸转化为d-生物素是合成d-生物素是相当关键的一步反应，对整个d-生物素的合成质量及收率都有很大的影响。
将(2S,3S,4S)-5-(3,4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸转化为d-生物素，所用的关环试剂一般采用光气，公开号为CN 1374312A的中国专利申请公开了一种d-生物素的制备方法，该制备方法中包括了(2S,3S,4S)-5-(3,4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸关环生成d-生物素的步骤，所用的关环试剂为氯甲酸三氯甲酯(双光气)或者双(三氯甲基)碳酸酯(三光气)，该制备方法得到的产品的收率较高，然而采用双光气和三光气作为反应原料，无可避免的有中间体光气产生，具有很大的安全隐患，在生产过程中需要严格做好设备的密封及尾气的吸收过程。
发明内容
本发明提供了一种d-生物素的合成方法，该合成方法完全避免了反应过程中剧毒的光气中间体的产生，消除了安全隐患。
一种d-生物素的合成方法，包括：在酸催化剂的作用下，(2S,3S,4S)-5-(3,4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸与碳酸酯在加压条件下发生关环反应，反应结束后，经过后处理得到所述的d-生物素；
所述的碳酸酯的结构为R1和R2独立地选自C1～C5烷基；
所述的酸催化剂为路易斯酸或质子酸中的一种或几种的组合；
所述的关环反应的压力为0.1-0.8MPa；
所述的关环反应的温度为100～250℃。
本发明中，以碳酸酯作为反应介质进行反应时，没有剧毒的光气中间体存在，避免了安全隐患。而在采用双(三氯甲基)碳酸酯(三光气)进行反应时，反应过程中的尾气必须经过吸收后排放，其吸收过程往往要经过碱液吸收+氨水吸收的两级吸收过程，需要耗费大量的能源消耗。吸收后的废水因氨氮超标很难处理。并且本发明后处理过程不像采用双(三氯甲基)碳酸酯(三光气)工艺那样需要对反应液进行充分洗涤而产生大量废水，具有环境友好性。
用烷基碳酸酯替代双(三氯甲基)碳酸酯后，因反应活性的降低所以当反应条件达不到工艺要求的最低条件时反应是无法进行的。研究表明，反应要在提高反应温度、反应压力的条件下进行，反应温度对反应能否进行起到了关键性的作用，在大量的实验研究中发现100℃是反应能够进行的基本保证，120℃以上反应才能取得较好的效果，这已经超过了部分烷基碳酸酯的沸点，需要通过一定的压力来控制反应的深度。
催化剂的选择是整个反应能否正常进行的另外一个关键的因素，在采用双(三氯甲基)碳酸酯进行关环反应时，因多采用碱液作为催化剂，所以双(三氯甲基)碳酸酯的投料量是极大的(碱液会破坏双(三氯甲基)碳酸酯)，往往达到2-5倍的比例，过量部分完全要被碱液破坏掉，不符合原子经济性的要求；另外采用双(三氯甲基)碳酸酯作为关环反应试剂的d-生物素成品必须经过两次以上重结晶，否则无法得到合格成品。采用碳酸酯作为反应介质后，可以使反应在酸催化剂的条件下进行，避免了上述不利结果的产生。
所述的催化剂必须具有如下特性：1、催化剂能够活化(2S,3S,4S)-5-(3,4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸的N-H化学键，使得N-H键易于断裂；2、催化剂能够活化碳酸酯中的C-O键，使C-O键容易断开，并与化合物(Ⅲ)的N负离子相结合。路易斯酸是最明显具有如上所述特性的催化剂，在进行本发明所述的反应时需要选择酸性比较强的路易斯酸，最低要达到ZnCl2的强度，乙酸锌和硬脂酸锌等常用于碳酸二甲酯的氨解反应中的催化剂并不适用于本方法的底物。作为优选，所述的路易斯酸为四氯化锡、三氯化铝、三溴化铝或三氟化硼-乙醚络合物，采用这些催化剂时，反应效率高，收率能够达到90％以上，最关键此类酸性催化剂不对烷基碳酸酯产生破坏作用，具有更高的原子经济性。
采用超强酸也可以进行本发明所述的反应，由于强酸性环境会造成化合物(Ⅲ)的N-H化学键更加稳定，使得N-H键不易于断裂，故反应会很慢，并有可能无法进行。所以强酸性催化剂的选择范围很窄，只有少数几种催化剂可以催化本发明所述的反应，盐酸不适用于本发明的环化反应，所采用的质子酸催化剂的酸性需要比盐酸更强。作为优选，所述的质子酸为高氯酸、三氟乙酸、氯磺酸、发烟硫酸、甲磺酸或三磺甲烷这些催化剂，采用这些催化剂时，反应效率高，收率能够达到90％以上。
此外，还可以将质子酸催化剂和路易斯酸催化剂混合后催化反应，作为另外的优选，所述的酸催化剂为氢溴酸和溴化锌的混合物或者盐酸和氯化锌的混合物；
所述的盐酸和氢溴酸的质量浓度大于30％。质子酸催化剂和路易斯酸催化剂的质量比一般为1～5：1。实验结果表明，采用这些路易斯酸和质子酸的混合物作为催化剂时，比单独的路易斯酸和质子酸的反应效果更好，收率明显上升，并且催化剂用量更少。
作为优选，所述的碳酸酯为碳酸二甲酯或者碳酸二乙酯，这两类碳酸酯的原料便宜，反应的转化率高。
以碳酸二甲酯为例，本发明的制备方法的反应历程如下所述：
本发明中，所述的碳酸酯与所述的(2S,3S,4S)-5-(3,4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸的质量比为0.5～15：1；过量的碳酸酯可以有效地促进反应的发生，此时，所述的碳酸酯既作为反应溶剂，又作为反应原料，所述的碳酸酯与所述的(2S,3S,4S)-5-(3,4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸的质量比为0.5～15：1，反应结束后采用碳酸氢钠水溶液洗涤反应体系，再回收所述的碳酸酯，避免升高温度回收溶剂时体系中残留催化剂对d-生物素产品的破坏。
作为优选，所述的酸催化剂与所述的(2S,3S,4S)-5-(3,4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸的重量比为0.01～0.5：1。
作为优选，所述的关环反应的温度为120～180℃，反应温度过高会导致副反应的增多，反应温度过低，会使得反应进行不完全。
作为优选，所述的关环反应的压力为0.1-0.8MPa，控制反应深度。
反应进行的程度通过HPLC进行监测，作为优选，所述的关环反应的时间为3～15小时。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：
(1)采用碳酸酯作为反应试剂代替三光气或者双光气进行反应，避免了剧毒的光气中间体的产生，对环境更加友好；
(2)选择特定的催化剂，在特定温度和压力条件下反应，提高了反应效率，增加了d-生物素的收率。
具体实施方式
实施例1
在一500ml衬聚四氟乙烯高压釜内，投入(2S,3S,4S)-5-(3,4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸30.0g(98.5％，0.1354mol)，投入碳酸二甲酯200g(99.2％，2.2044mol)，三氟化硼-乙醚络合物3.5g。投料完毕，高压釜内通入高纯氮到0.3MPa，然后排气到0.05MPa，如此再置换两次，共计置换三次，最后一次置换完毕保证釜内氮气余压为0.05MPa左右。置换完毕，开启高压釜电加热，设定加热温度为150℃。当内温达到150℃后开始计时，进行保温反应，此时的压力大约0.3-0.6MPa(与最后一次置换完毕的余压有关联)。
反应过程中通过取样口取样高效液相色谱仪检测反应液含量，当(2S,3S,4S)-5-(3,4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸的含量低于2％(大约需要3.0小时)，反应完毕，关闭电加热。
开高压釜内盘管冷却水进行冷却，当内温达到30℃，将反应料液用氮气转移到分液漏斗中，加入50ml 5％的碳酸氢钠水溶液洗涤，静置，分去废水层。再用5％的食盐水溶液100ml洗涤，静置，分去废水层。
洗涤完毕，将有机层转移到500ml带温度计，回收冷凝管的三口烧瓶中，开始减压回收碳酸二甲酯(真空度-0.095MPa)，在内温小于80℃条件下减压回收至不出馏。回收完毕，将三口烧瓶中的固体转移到干净的表面皿上，在烘箱内80℃烘干得到d-生物素粗品。
将d-生物素粗品转移入5000ml带温度计、搅拌桨、回流冷凝管的三口烧瓶中，加入去离子水3000ml、活性炭1.5g，三口瓶外壁用电热套加热，当有回流开始计时(温度大约98-100℃)。回流30分钟后，趁热过滤。滤液自然冷却到室温后放置入5-10℃冰箱内冷冻结晶，冷冻结晶时间为8小时左右。结晶完毕，过滤，滤饼放置90℃烘箱内烘干8小时，得到生物素成品32.3g，外标法检测含量99.2％，计算摩尔收率96.86％。
反应过程中的检测条件为：
色谱柱：C18柱
流动相：乙腈：水：三氟乙酸＝400ml：1200ml：0.5ml
检测波长：210nm
色谱柱温：30℃
流速：0.8ml/min
进样量：10ul
实施例2
在一500ml衬聚四氟乙烯高压釜内，投入(2S,3S,4S)-5-(3,4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸30.0g(98.5％，0.1354mol)，投入碳酸二乙酯300g(99.0％，2.5169mol)，三磺酸基甲烷(CAS:54322-33-7)2.2g。投料完毕，高压釜内通入高纯氮到0.3MPa，然后排气到0.05MPa，如此再置换两次，共计置换三次，最后一次置换完毕保证釜内氮气余压为0.05MPa左右。置换完毕，开启高压釜电加热，设定加热温度为170℃。当内温达到120℃后开始计时，进行保温反应，此时的压力大约0.4-0.6MPa(与最后一次置换完毕的余压有关联)。
反应过程中通过取样口取样高效液相色谱仪检测反应液含量，当(2S,3S,4S)-5-(3,4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸的含量低于2％(大约需要7.0小时)，反应完毕，关闭电加热。
开高压釜内盘管冷却水进行冷却，当内温达到30℃，将反应料液用氮气转移到分液漏斗中，加入50ml 5％的碳酸氢钠水溶液洗涤，静置，分去废水层。再用5％的食盐水溶液100ml洗涤，静置，分去废水层。
洗涤完毕，将有机层转移到500ml带温度计，回收冷凝管的三口烧瓶中，开始减压回收碳酸二乙酯(真空度-0.095MPa)，在内温小于80℃条件下减压回收至不出馏。回收完毕，将三口烧瓶中的固体转移到干净的表面皿上，在烘箱内80℃烘干得到d-生物素粗品。
将d-生物素粗品转移入5000ml带温度计、搅拌桨、回流冷凝管的三口烧瓶中，加入去离子水3000ml、活性炭1.5g，三口瓶外壁用电热套加热，当有回流开始计时(温度大约98-100℃)。回流30分钟后，趁热过滤。滤液自然冷却到室温后放置入5-10℃冰箱内冷冻结晶，冷冻结晶时间为8小时左右。结晶完毕，过滤，滤饼放置90℃烘箱内烘干8小时，得到d-生物素成品30.6g，外标法检测含量99.1％，计算摩尔收率91.67％。
实施例3～14
实施例3～14按照表1的原料投入量以及表2的反应条件进行反应，其他条件与实施例1相同，得到的结果记载于表1。
表1实施例3～14的原料投入量
表2实施例3～14的反应条件和反应结果
从表2的结果可以看出路易斯酸催化的反应的效率比质子酸的效率普遍要高，反应时间更短。
对比例1
在一1000ml带温度计、搅拌桨的三口烧瓶中，投入(2S,3S,4S)-5-(3,4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸30.0g(98.5％，0.1354mol)，氢氧化钠25.7g(99.2％，0.6374mol)，蒸馏水300ml，将三口瓶放置到冷却槽中进行冷却。设定冷却槽冷却温度为-10℃，当内温达到-5℃时开始滴加双(三氯甲基)碳酸酯(三光气)120.5g(99.3％,0.4062mol)溶解于300ml甲苯中的溶液。反应尾气通过恒压滴加漏斗的上口接入10％氢氧化钠钠溶液洗瓶中，洗瓶的尾气在接入5％的氨水洗瓶中，最后的经过两级吸收后的尾气直接排放。滴加时间控制在3.0小时左右，内温不得超过-5℃。滴加完毕，将内温提高到5℃左右保温8-10小时。
反应过程中取样高效液相色谱仪检测反应液含量，当(2S,3S,4S)-5-(3,4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸的含量低于2％，反应完毕。
将物料转移到分液漏斗中，将下层物料分离到1000ml大烧杯中，上层甲苯作为废料处理。向烧杯中加入37％的浓盐酸30ml，析出白色固体。过滤，滤饼95-100℃烘干4小时得到d-生物素粗品
将d-生物素粗品转移入5000ml带温度计、搅拌桨、回流冷凝管的三口烧瓶中，加入去离子水3000ml、活性炭1.5g，三口瓶外壁用电热套加热，当有回流开始计时(温度大约98-100℃)。回流30分钟后，趁热过滤。滤液自然冷却到室温后放置入5-10℃冰箱内冷冻结晶，冷冻结晶时间为8小时左右。结晶完毕，过滤，滤饼如上所述再进行一次重结晶，最后过滤的滤饼放置90℃烘箱内烘干8小时，得到d-生物素成品27.5g，外标法检测含量99.1％，计算摩尔收率82.38％。
Claims (8)
1.一种d-生物素的合成方法，其特征在于，包括：在酸催化剂的作用下，(2S,3S,4S)-5-(3,4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸与碳酸酯在加压条件下发生关环反应，反应结束后，经过后处理得到所述的d-生物素；
所述的碳酸酯的结构为R1和R2独立地选自C1～C5烷基；
所述的酸催化剂为路易斯酸或质子酸中的一种或几种的组合；
所述的关环反应的压力为0.1-0.8MPa；
所述的关环反应的温度为100～250℃；
所述的路易斯酸为四氯化锡、三氯化铝、三溴化铝或三氟化硼-乙醚络合物；
所述的质子酸为高氯酸、三氟乙酸、氯磺酸、发烟硫酸、甲磺酸或三磺甲烷。
2.根据权利要求1所述的d-生物素的合成方法，其特征在于，所述的碳酸酯为碳酸二甲酯、碳酸二乙酯或碳酸甲乙酯。
3.根据权利要求1所述的d-生物素的合成方法，其特征在于，所述的碳酸酯与所述的(2S,3S,4S)-5-(3,4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸的质量比为0.5～15：1。
4.根据权利要求1所述的d-生物素的合成方法，其特征在于，反应完成后采用碳酸氢钠水溶液洗涤反应体系，再回收所述的碳酸酯。
5.根据权利要求1所述的d-生物素的合成方法，其特征在于，所述的酸催化剂与所述的(2S,3S,4S)-5-(3,4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸的重量比为0.01～0.5：1。
6.根据权利要求1所述的d-生物素的合成方法，其特征在于，所述的关环反应的温度为120～180℃。
7.根据权利要求1所述的d-生物素的合成方法，其特征在于，所述的关环反应的操作压力为0.3～0.6MPa。
8.一种d-生物素的合成方法，其特征在于，包括：在酸催化剂的作用下，(2S,3S,4S)-5-(3,4-二氨基-四氢噻吩-2-基)戊酸与碳酸酯在加压条件下发生关环反应，反应结束后，经过后处理得到所述的d-生物素；
所述的碳酸酯的结构为R1和R2独立地选自C1～C5烷基；
所述的关环反应的压力为0.1-0.8MPa；
所述的关环反应的温度为100～250℃；
所述的酸催化剂为氢溴酸和溴化锌的混合物或者盐酸和氯化锌的混合物；
所述的盐酸和氢溴酸的质量浓度大于30％。
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