CN103764370B - 实验室挤出机 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于加工相对少量的药物和/或生物医学材料的挤出机（1），其中，挤出机（1）包括挤出机机架（7）、机筒（9、10）、一对挤出机螺杆（3）、和用于旋转挤出机螺杆（3）的驱动装置，其中，机筒（9、10）由一对可分离壳体块形成，在加工期间，所述壳体块定位在互相闭合的位置，每个壳体块都具有机筒衬垫（13、15），其中，在双可分离壳体块的闭合位置处，机筒衬垫限定内部容积、进料口（30）、排料口（45）和用于接收内部容积中双挤出机螺杆（3）的开口（31a、33a）。

Description

实验室挤出机

本文所述的实施例涉及用于按实验室规模加工相对少量材料（优选为药物和/或生物医学材料）的挤出机，该挤出机包括挤出机机架、机筒、至少一个挤出机螺杆和用于旋转至少一个挤出机螺杆的驱动装置，其中，机筒由一对在加工期间定位于互相闭合位置的可分离壳体块形成，其中，在闭合位置，该对可分离壳体块限定了内部容积、进料口、排料口和用于接收内部容积内至少一个挤出机螺杆的开口。

用于熔融和混合仅少量可用的材料的挤出机可以从WO2006077147中得知。该公开描述了具有可变的有效容积的挤出机，其来源于存在至少一个再循环通道、至少两个再循环出口和引导材料通过再循环通道和出口、和/或挤出机排料口的阀系统。所述挤出机可（半）分批或连续操作。具体地，这种类型的挤出机适用于实验室环境中，用于将仅少量可用的实验材料或者制剂加工成测试样品。

这种已知的挤出机显示了用于加工相对少量材料的优良性能。然而，如果在批次之间至少需要清洁机筒以防止交叉污染（这是加工例如药物或者生物医学材料或组合物的先决条件），那么由于彻底清洗是非常困难的并且清洁期间挤出机不能使用，所以用于一个批次的已知挤出机的总有效加工时间会相对较长。虽然对有效处理时间的影响较小，但这同样适用于至少两个连续不断的加工运行，在两个运行之间，可能会发生交叉污染。因此，用于不同批次/不同连续运行的已知挤出机的使用效率或有效容量（即每单位时间加工样品的总数）是比较低的。

因此，本发明的目的在于提供一种解决上述提到的一个或多个问题的挤出机。

在根据本发明的实施例的挤出机中，每个壳体块包括机筒座和机筒衬垫，其中，机筒座连接到挤出机机架，机筒衬垫可拆卸地安装到机筒座上，并且，其中，机筒衬垫设计成使得当机筒衬垫安装到机筒座上时，机筒衬垫的一个外壁的至少一部分至少部分覆盖机筒座的外壁。

例如当在安装期间机筒衬垫的外壁和机筒座互相滑动时，或者例如通过重力或紧固件固定时，机筒座和机筒衬垫可以以快速、简单和操作友好的方式安装到对方上。此外，通过互相滑动外壁，机筒衬垫和机筒座在一个方向上互相自动对齐。通过使用紧固件（例如螺栓）等，可以以快速、可靠和可再现的方式，将用于加工第一批药物或生物医学材料的机筒衬垫更换为相同或不同设计的另一个机筒衬垫，使得挤出机可以在延迟最小和交叉污染的风险最小的情况下用于加工第二批材料。在更换挤出机螺杆的同时也会限制交叉污染。紧固件的示例包括螺栓、螺杆、钩子、旋钮、互锁件、钉子和框架。实际上，在壳体块的闭合位置，双机筒衬垫限定内部容积、进料口、排料口和用于接收内部容积内至少一个挤出机螺杆的开口。应当提到，进料口、排料口和用于接收内部容积内至少一个挤出机螺杆的开口中的每一个可以布置在一个机筒衬垫中或者机筒衬垫之间的交界处。例如，据发现，可以将排料口有利地布置在仅一个机筒衬垫中，而将用于接收内部容积内至少一个挤出机螺杆的开口方便地布置在机筒衬垫之间的交界处（诸如部分在两个机筒衬垫内等）。机筒衬垫的不同设计意味着它用于连接到壳体块的机筒座上的基本尺寸保持不变，而是对例如内部容积、进料口或排料口进行一处或多处修改。因为更换机筒衬垫的延迟时间较小，所以挤出机使用非常有效并且具有相对高效的容量；意味着挤出机能够在一定时间内加工大量的样品。因为使用根据本发明的挤出机加工的材料的数量可能相对较少，并且可能包含活性成分，所以交叉污染的影响对所要生产的样品可能相对不利。根据本发明的挤出机可以在符合相关行业惯例和标准（如GMP）的情况下进行操作。在下一个挤出机实验的同时，可以通过各种方法（诸如用肥皂溶液洗刷、超声波清洗和/或灭菌等）彻底清洗机筒衬垫，或者更具体地清洗机筒衬垫组。

传统上，挤出一个样品后，在挤出下一个样品前必须清洗整个挤出机。在根据本发明的实施例中，挤出一个样品后，使用过的衬垫和挤出机螺杆在挤出机准备好下一个样品后用新的衬垫（及挤出机螺杆）替换，。然后，可以在使用挤出机时或稍后的时间清洗使用过的衬垫，但是应当注意，衬垫的清洗并不限制挤出机的继续使用。

^*当使用本发明的这种实施例时，清洗更换的衬垫和挤出机螺杆可以与挤出同时进行，并且因而不受可以在固定的时间内挤出的样品的数量的限制。

^**当使用本发明的这种实施例时，可以远离挤出机进行清洗。这有一个或多个优点，诸如1）由于在挤出机的位置处无需清洗衬垫，所以挤出机周围的区域可以保持清洁；2）清洗可以涉及更苛刻的清洗条件-例如涉及热水或挥发性的有机溶剂-在不影响安全的情况下-例如通过在通风橱内进行清洗；3）清洗从挤出机分离出来的零件比清洗连接到挤出机的零件更快、更容易、更彻底；4）由于只需要对衬垫、料斗和挤出螺杆进行灭菌，灭菌是很容易实现的，随后可以将灭菌件安装在壳体上等。

操作本实施例的挤出机的方法还可以包括从壳体块上移去料斗和挤出机螺杆并清洗、灭菌，以及将清洗后的料斗和挤出机螺杆连接在/到壳体块上。应当理解，由于时间限制或期望的挤出机加工中的改变，如果期望，在该过程中，可以将一个或多个机筒衬垫、料斗、挤出机螺杆替换为具有其它相同或不同几何形状的相应机筒衬垫、料斗和挤出机螺杆。

例如，本文所公开的实施例可以用于加工相对少量的昂贵和/或活性物质或者混合物（诸如药物和/或生物医学材料或制剂等）（在此理解为包括药物和/或生物活性成分和热塑性聚合物基体的组合物）的实验室环境中。因为更换用于加工不同（类型）批次的机筒衬垫会相对较快，所以可以在同一时帧内运行更多的实验。当对第一对机筒衬套和可选择的其它零件进行清洗和/或灭菌时，可以同时通过应用第二对机筒衬垫（和辅助零件，如果有必要）来使用挤出机。以这种方式，所公开的挤出机也可以很灵活地操作。

通常的挤出机需要大量的挤出材料来进行可再现的生产，诸如大于500g的挤出材料，以及常常超过1kg的挤出材料等。本文中术语相对少量的材料涉及以下数量：小于100克（g）的进行可再现生产所需的挤出材料。在本发明的优选实施例中，挤出机可以使用少于50、25、15、或甚至5g的挤出材料来实现可再现的生产。

在另一个实施例中，挤出机以高达300g/hr或甚至400g/hr的最大吞吐量操作。然而，优选的是，挤出机以较低的挤出材料的吞吐量操作，例如根据在其它材料中的粘度、挤出机螺杆速度、模具尺寸等，以低至约50、25、20或甚至10g/hr的吞吐量。

在实施例中，机筒衬垫设计成使得当机筒衬垫安装在机筒座上时，机筒衬垫的一个外壁的至少一部分至少部分覆盖机筒座的外壁。在另一个实施例中，机筒衬垫几乎完全覆盖机筒座，致使机筒衬垫覆盖机筒座，并因而使所加工的材料能够陷入到机筒座和机筒衬垫中的几率最小化，否则这将成为潜在的污染源。在优选的实施例中，当机筒衬垫安装到机筒座上时，至少一部分被机筒衬垫覆盖的机筒座的外壁是平的或凸的，即，例如气缸的内侧不是凹的。

在实施例中，用于根据本发明的挤出机中的机筒衬垫由单件或整体零件制成，以使清洗更方便并且更容易。在实施例中，除本文所示以及安装和操作所需要的那些外，机筒衬垫不包括其它用于冷却等的凹部或开口。

在根据本发明的挤出机的第一实施例中，机筒衬垫呈U-形，其包括通过桥部相互连接的两个隔开的支腿，其中，U-形机筒衬垫的支腿由两个外壁形成，因为机筒衬垫安装到机筒座上，所以机筒座至少部分定位在两外壁之间。更优选的是，衬垫完全覆盖机筒座，以防止正在加工的材料接触机筒座。

由于机筒座的相对外壁滑入由机筒衬垫的两个其他壁提供的开口，并在互相面向的支腿的侧面/机筒衬垫的外壁上滑动，所以这些U-形构造的机筒衬垫可被容易地安装到机筒座上。此外，在U-形机筒衬垫安装到机筒座期间，机筒衬底和机筒座在两个方向上自动对齐。对U-形构造的机筒衬垫进行拆卸、清洗或灭菌较容易并且相对较快。在实施例中，U-形机筒衬垫没有任何死角。

优选地，机筒衬垫（像挤出机的其它相关部分）由适合于加工药物或生物医学材料组合物和符合行业-例如GMP-要求（如不锈钢）的材料制成。优选地，零件具有较低的表面粗糙度的光滑表面。这不仅提高了清洗能力，同时也增强了安装在一起的零件的表面的接触，产生了良好的传热并几乎没有污染变化。

在实施例中，每个机筒座具有加热和/或冷却能力，其用于控制机筒的温度，并从而控制将在内部容积内进行加工的材料的温度。在U-形机筒衬垫中，机筒衬垫和机筒座的接触表面相对较大，这使得借助于在机筒座内集成的加热和/或冷却单元，对温度进行尽可能精确的控制。仅在机筒座中而非在机筒衬垫中具有加热和/或冷却能力，允许对衬垫进行更简单的设计，这又导致衬垫更便宜、更换衬垫更快（由于无需用于传热液体的连接）并且清洗衬垫更容易。

在根据本发明的挤出机的第二个实施例中，机筒衬垫通过紧固件可拆卸地安装到机筒座上。优选地，紧固件包括至少一个钩子和用于自动并可拆卸地引导和锁定钩子（因此机筒衬垫对应于机筒座）的导向和锁定装置。

所述钩子可以定位在机筒座上，并且导向和锁定装置可以定位在机筒衬垫朝向机筒座的侧面上以进行耦合，反之亦然。例如，可以通过突出构件和相应的缝隙或通过机筒衬垫的框架构件和/或机筒座来布置导向。例如，锁定可以通过可变形的弹性组件来实现，以在没有与弹性构件相互作用的情况下，允许在一个方向上通行，并防止在另一个方向上通行。其它导向和锁定的示例对本领域的技术人员是公知的。借助于钩子和锁定装置，不仅可以提供易于拆卸的连接，而且用于接收并且引导钩子的导向装置也能将机筒座与机筒衬垫对准。借助于钩子以及导向和锁定装置，提供了快速、操作友好、可再现并且可靠的耦合。

通过使用不同的机筒衬垫（组）（例如包括处于不同位置的进料口）根据本发明的挤出机可以具有不同的有效挤出机容积。例如，对于进料口，可以使用挤出机螺杆进入机筒通过的开口；尤其在垂直操作挤出机的情况下。为了加强进给，该开口优选设置有料斗。在这种情况下仅通过重力进给或由装置（如螺杆或带）辅助。可选地，或附加地，进料口可限定或设置在机筒衬垫中位于至少一个螺杆的更下游位置处。在这种情况下，它可被称为下游或侧进料口。根据挤出机的布局设计和材料特性，材料可以通过重力供给，但是通常是使用例如活塞、带或螺旋进料器的强制供给。在任何这些进料口中都可以设置料斗。优选地，料斗和/或进给器设置有冷却器，以防止进给的材料过早熔融并粘着；尤其在低熔点粉末状材料的情况下。例如，冷却器可以是布置在料斗和进料口之间的水冷却构件或气体冷却构件，或者料斗本身可以通过水或气体主动冷却。借助于改变进料口的位置，只有一部分挤出机螺杆长度-进料口的下游-有效地用于熔融和混合材料。因此，即使给定某个固定的内部容积和挤出机螺杆几何形状，仍可以通过更换机筒衬垫来简单改变有效挤出机容积。因此，本发明还涉及挤出机，其中，进料口由至少一个机筒衬垫限定，其中，至少一个机筒衬垫更换为至少一个限定处于不同位置的进料口的其它机筒衬垫。如果使用更下游的进料口，也可以调整挤出机螺杆设计。挤出机螺杆未有效利用的部分不需要具有输送或混合能力，并且例如可以是光滑的。此外，挤出机螺杆设置有背阻断器以防止进给的材料输送到上游，而不是朝排料口的下游输送。背阻断器的示例为圆盘或者刮刀。

也可以通过将至少一个挤出机螺杆更换为不同设计（例如具有不同的通道深度）的挤出机螺杆，来对本发明的挤出机的有效容积进行调整。

在根据本发明的挤出机的又一实施例中，第一对壳体块的内部容积的尺寸与第二对壳体块的内部容积的尺寸不同。第一壳体块中的每一个都包括机筒座和第一机筒衬垫，并且第二壳体块中的每一个都包括相同的机筒座和不同的机筒衬垫。从而，仅通过更换机筒衬垫并因此不必改变整个机筒或甚至整个挤出机，来改变在闭合位置处挤出机的有效挤出机容积以及几何形状和流路（例如具有或不具有再循环通道）。在这种情况下，优选的是，相应地调整挤出机螺杆的尺寸，以保持适当的熔融和混合特性；尤其在挤出机包括单挤出机螺杆的情况下。在容积上，该方法允许比上述措施具有更大的变化。

有效挤出机容积可以变化较大，例如从100毫升（ml）到只有1ml。这是根据本发明的挤出机的重要优点，因为对于已知的挤出机这些宽范围的容积是无法实现的。通常，不同的挤出机系统需要用于加工约15克与约5克的样本量；然而，因为挤出机螺杆和可选择的其它辅助零件（如料斗）可以结合相同的挤出机机架、驱动装置和用于宽范围的挤出机容积的其它设备使用，所以对于本发明，需要将一组机筒衬垫替换为另一组附加的机筒衬垫。可选地，根据本发明的挤出机可以设置有致使有效挤出机容积为至多90、80、70、60、50、40、30、20、10或甚至5ml的各种机筒衬垫。优选地，鉴于可能的实际问题，挤出机可以设置有致使有效容积为至少1、1.5、2或3ml的各种机筒衬垫。在一个实施例中，按照本发明的挤出机设置有具有有效挤出机容积在约30和1ml之间的机筒衬垫，在其它实施例中，在20和1.5之间，或10和2ml之间。

使用根据本发明的挤出机，可以挤出少量材料，从而有可能以相对成本有效的方式提供小规模的例如含有样品的药物（例如具有缓释性）。微加工具有独特的功能，它使得从只有少量的材料（通常少于100、50、20、10或甚至5克）中生产测试样品。微加工胜过通常加工的优势在于它的小规模，导致消耗更少的材料（基体材料和添加剂）、减少加工时间并且评估更多、更快。因此，微加工提供了下述的机会：在更短的时间内并以最低的成本生成更多的数据以及加工的每种类型的样品/批次最小的浪费。

在根据本发明的挤出机的另一个实施例中，至少一个机筒衬垫包括至少一个再循环通道。这种再循环通道与下述阀门或塞子相结合，通过（部分）回收或再循环正在加工的材料，以允许挤出机不仅在连续模式下操作，而且在（半）批次模式下操作。可以通过将材料引至排料口、或再循环通道、或者两者，使回收或再循环的百分比在0%（无循环）和100%（完全循环）之间变化。机筒衬垫中的再循环通道具有某个固定的几何形状，并且在闭合位置处还-在某种程度上-增加了两个机筒衬垫的有效挤出机容积。然而，这种再循环通道主要目的是增加正在挤出机中加工的材料的停留时间以增强例如熔融、混合或分散。因为在将材料排出挤出机后，一部分正在加工的材料原则上还保留在这种通道中，所以选择通道尺寸使得允许适当的材料流过通道；但是优选为保持它的容积尽可能得小。对于给定的材料，通过更换具有不同长度和几何形状的再循环通道，可以确定最优的挤出机布局设计。再循环通道经由再循环出口连接到通道的起始端的挤出机内部容积的上游。再循环出口优选为连接到进料口的下游或稍下游，导致来自再循环通道的材料与进给到挤出机的材料混合。

在又一实施例中，再循环通道包括至少一个静态混合器元件。使用所述静态混合器元件将减少或甚至防止被加工材料的相分离，并且甚至可以增强熔融和分散，否则这将不会在再循环通道中发生。因此，静态混合器元件存在于再循环通道中可以显著减少按照本发明的挤出机的停留时间和/或（批次）加工时间。各种几何形状的静态混合器元件对本领域的研究人员是已知的，并且可以根据将要加工的材料的类型进行选择。优选地，静态混合器元件可拆卸地连接到再循环通道内。这提供了灵活的、可以不包括或包括一个或多个相同或不同几何形状的静态混合器的柔性机筒衬垫。如果不需要静态混合器，没有静态混合特征的嵌入元件应替换静态混合器元件，使得提供正常的再循环通道或正常的再循环通道的一部分。此外，因为静态混合器元件可以包括相对较大并且结构复杂的内部混合表面，所以具有可用的可充分互换的静态混合器元件是有利的，以防止在一系列运行之间对元件进行清洗/灭菌而引起任何延迟。也可以提供一次性静态混合器元件。

根据本发明的挤出机包括至少一个挤出机螺杆。在一个实施例中，挤出机包括一个挤出机螺杆。包括一个挤出机螺杆的挤出机通常称为单螺杆挤出机。包括一个挤出机螺杆的挤出机的优势不仅在于对于给定的直径，自由地改变挤出机螺杆的设计（例如，输送和混合特性、通道的深度）；而且在于与匹配机筒衬垫和内部容积相结合，自由地改变包括直径的挤出机螺杆尺寸。

在另一个实施例中，根据本发明的挤出机包括两个挤出机螺杆；一般被称为双螺杆挤出机。两个挤出机螺杆优选为在相同的方向共向旋转，但是反向旋转的挤出机螺杆也是可行的。两个挤出机螺杆基本上是圆柱形，并共向旋转；或者可以是锥形挤出机螺杆组。在本发明的优选实施例中，挤出机包括一对锥形挤出机螺杆，因为对于实验室规模挤出机来说，这种结构更坚固。用于根据本发明的该实施例的挤出机中使用的双挤出机螺杆优选为用于支持良好的熔融和混合以及自清洗元件的啮合双螺杆挤出机。

对于本发明的挤出机，还可以改变挤出机的挤出机螺杆的类型。例如，如果使用与先前那对相比具有不同内部容积的一对新的机筒衬垫，那么可能需要改变挤出机螺杆的直径或设计以保持正常运作。然而，为了使挤出机螺杆的进给、熔融、混合和输送性能最优化，也可以根据要加工的材料改变挤出机螺杆的几何形状；或者可以通过改变挤出机螺杆的轮廓（例如，它的通道深度）来改变有效挤出机容积。此外，还可以为了清洗而替换挤出机螺杆，以防止要挤出的材料之间的交叉污染。

优选地，为了清洗和灭菌的目的，按照本发明的挤出机的许多组件可以像例如冷却的料斗或模具一样由两个半部制成。这两个半部可以互补或相同。例如，模具包括定位在截头圆锥中的两个半部。此外，截头圆锥定位在卡口环中以与挤出机出口耦合。以这种方式，一方面，对于耦合模具成形组件来说，获得可靠并快速的耦合，并且，在另一方面，可以容易地对形成模具的构件进行清洗和/或灭菌。模具可被设计用于制造各种几何形状的挤出物，如圆线料、条带或平膜。

除上述之外，排料口可以包括塞子。可选地，塞子例如通过杆可拆卸地安装在排料口中，并且所述塞子通过所述杆，在一些位置之间可以是可操作的。在清洗和/或灭菌期间，塞子易于从机筒衬垫中移除。如上所述，这些塞子用作阀门以在一个或多个方向上引导材料；这使得以连续挤出模式或以间歇-或半-间歇模式操作挤出机。

本发明还涉及根据本发明的挤出机按实验室规模（尤其是可用的材料样品的数量小于100、50、20、10或甚至5克）在加工材料中的使用。优选地，使用涉及在挤出机中加工药物和/或生物医学材料和组合物。在一个实施例中，根据本发明的挤出机用于制造药品（诸如例如个性化药物等）。因为挤出机仅使用少量的材料来操作的能力导致可以选择制备仅少量的为个人制定的药品，以及同时实现了仅少量的用在药品中的生物活性物质的废弃物。此外，易于对衬垫、挤出机螺杆和料斗进行灭菌还提供了根据本发明的挤出机的该使用的主要优点。

本发明还涉及使用本发明的挤出机按实验室规模加工材料的方法，尤其是可用的材料样品的数量小于100、50、20、10或甚至5克。优选地，方法涉及使用本发明的挤出机加工药物和/或生物医学材料和组合物。

应当理解，可以在本文所述的不同实施例和优选特征之间进行任意组合，或者成为本发明的一部分，无论这些组合是否被明确地提及。

现在将参照附图中所示的一些示例实施例对本发明进行更详细的阐述，其中：

图1示出根据本发明的台式挤出机的一部分的透视图，

图2示出根据本发明的实施例的台式挤出机的第一机筒衬垫的透视图，

图3示出根据本发明的实施例的台式挤出机的第二机筒衬垫的透视图，

图4示出根据本发明的实施例的台式挤出机的第一机筒衬垫的替代实施例的主视图，

图5a、b分别示出根据本发明的实施例的台式挤出机的液冷式料斗半部的部分透明的侧面和俯视图，

图6a-d示出耦合到根据本发明的实施例的台式挤出机的模具耦合系统的组件的不同视图。

不同附图中相同的标记代表相似的零件。

详细地参照图，具体参照图1，该图示出根据本发明的用于加工相对少量的药物和/或生物医学材料的挤出机1。

挤出机1包括一对锥形、共向或反向旋转并相互啮合的双挤出机螺杆3。双挤出机螺杆3在区域2的挤出机螺杆几何形状未在图1中示出。双挤出机螺杆通过耦合装置5耦合到用于以可调的速度（例如1-500rpm）共向或反向旋转双挤出机螺杆的驱动装置（未示出）。借助于耦合装置5，挤出机螺杆可以快速转换为不同的双挤出机螺杆。挤出机1还包括挤出机机架7和由一对可分离壳体块9、11形成的机筒。图1示出打开位置处的壳体块9、11，并且使用时这些壳体块9、11定位于互相闭合的位置（未示出）。壳体块9、11可转动地连接到挤出机机架7的轴12上，以将壳体块9、11从图1所示的打开位置转动到闭合位置，在闭合位置处，位置紧固装置（诸如螺栓和/或夹钳等）（未示出）可用于使壳体9、11互相压紧。

每个壳体块9、11包括机筒衬垫13、15。属于第一壳体块9的第一机筒衬垫13的侧面与属于第二壳体块11的第二机筒衬垫15的侧面相比具有不同的结构，其中，在壳体块9、11的闭合位置处，侧面19贴靠侧面17，在其它位置处，第二机筒衬垫的侧面19包括进料口30。每个侧面17、19具有一对凹部21、23，在双可分离壳体块9、11的闭合位置处，凹部21、23一起限定用于接收一对锥形挤出机螺杆的内部锥形容积（或更确切地说，双圆锥容积）。凹部21、23的中心线与垂线呈小的锐角。两个侧面17、19还包括用于螺栓的通孔（未示出），以在闭合位置处互相可拆卸地连接壳体块9、11。侧面17、19的结构中的差异也在图2和3中示出。

在一个实施例中，双壳体块的机筒衬垫是双壳体块的另一个机筒衬垫的镜像（未示出）。这允许简单地设计衬垫—具体地，当不需要使用再循环和排料口中的塞子时。

在另一个实施例中，双壳体块9、11的机筒衬垫13、15不同于图1所示的双壳体块的另一个机筒衬垫的镜像。这允许精细地优化设计衬垫—具体地，当需要再循环、熔融温度传感器和/或排料口中的塞子时。

对比于图1所示的机筒衬垫15，图2中示出替代机筒衬垫115。机筒衬垫115与机筒衬垫15的不同之处仅在于再循环通道40、140的结构，并且进料口30、130的位置不同。进料口和/或所述再循环通道40、140（更具体地，其出口41、141）确定根据本发明的挤出机的有效挤出机容积。借助于进料口的位置和再循环通道40的长度，机筒衬垫15具有第一有效挤出机容积，然而，借助于进料口130的更上游的位置和再循环通道140，机筒衬垫115具有增大的有效挤出机容积。衬垫13与图3所示的机筒衬垫相同，并因此使用了相同的附图标记。图1和2中的有效挤出机容积分别为例如2和5ml。

根据本发明的挤出机可以通过使用包括位于不同位置的进料口30、130的不同机筒衬垫，以具有不同的有效挤出机容积。例如，进料口也可以是挤出机螺杆进入机筒而通过的开口；并且，尤其在垂直操作挤出机的情况下，可以设置用于通过重力进料的料斗。可以借助于料斗35a、35b将材料通过开口31a、33a进给到内部锥形容积内。可选地，或者除可以使用进料口30、130之外，也可以可选择地借助于料斗和/或进料器（未示出）。在这种情况下，进料口30、130可被称为下游或侧进料口；并且可以借助于改变进料口的位置来强制进给材料，只有部分挤出机螺杆的长度-进料口的下游-有效地用于熔融和混合材料。因此，即使对于某个固定的内部容积和挤出机螺杆几何形状，仍可以通过更换机筒衬垫来改变有效挤出机容积。挤出机螺杆3中未使用的部分不需要具有用于加工和/或输送材料的任何轮廓。甚至可以在挤出机3的外周上设置止动元件（未示出）-也被称为背阻断器-以防止任何返混的影响。

在闭合位置处，机筒衬垫13、15的侧面17、19限定由开口半部31a、33a（用于衬垫115的131a、133a）、31b、33b形成的开口。双挤出机螺杆3通过此开口进入内部容积（如图1所示）内。

机筒衬垫15、115的侧面19、119限定排料口45、145。排料口具有汇集到一个收集通道51、151和出口通道53、153的两条通道47、147、49、149。如上所述，机筒衬垫15、115还包括再循环通道40、140。在收集通道51、出口通道53和再循环通道40、140之间，排料口45、145包括用于引导熔融流的塞子60、160。塞子60、160借助于塞杆可拆卸地安装在排料口中，并且在借助于内部通道（未示出）引导材料流通过出口通道53、153的第一位置或引导材料流通过再循环通道40、140的第二位置之间可操作。可选地，可以使用3路阀门以允许半分批操作（未示出）。机筒衬垫13的侧面17具有不同的结构，并且没有排料口45、145和再循环通道40、140。机筒衬垫13的侧面17优选为具有用于在线测量排料口45、145处（更具体地，塞子60、160的内部通道处）的熔融温度的传感器。在线测量熔融温度可用于对排料口45、145处或附近熔融的情况提供可靠的反馈，和/或通过机筒座控制壳体块的加热和冷却，其包括控制机筒衬垫的加热和冷却，并因而还控制熔融的加热和冷却。可以通过基于所测量的实际熔融温度控制机筒衬垫的加热和冷却，以实现对熔融非常精确的温度控制。

每个壳体块9、11还包括连接到挤出机机架7（更具体地，轴12）的机筒座71、73。每个壳体块9、11的机筒衬垫13、15、115可拆卸地安装到每个机筒座71、73上。这里，机筒衬垫由螺栓安装，但是其它的安装方式（例如通过其它的紧固类型或通过重力）也是可行的。图2和3中的机筒衬垫13、15、115为U-形，并且包括两个通过桥部124、124'彼此连接的隔开的支腿，其中，U-形机筒衬垫的支腿由两个外壁120、120'、122、122'形成。当机筒衬垫13、115安装到机筒座71、73上时，至少部分机筒座定位在所述外壁120、120'、122、122'之间。

优选为U-形构造的机筒衬垫13、15、115，因为当机筒座71、73的相对外壁滑入由机筒衬垫13、15、115a的两个外壁120、120'、122、122'提供的开口中，并在互相面向的支腿侧面/机筒衬垫的外壁上滑动时，它们可以很容易地被精确地安装到机筒座71、73上。此外，在机筒衬垫安装到机筒座期间，在两个方向上发生自动对齐。拆卸后，因为U形机筒衬垫没有任何死角，所以可以容易并相对快速地对U-形构造的机筒衬垫进行清洗和灭菌。通过使用如螺栓、螺杆、钩子或其它锁定结构的紧固件，可以以快速并可靠的方式将具有第一有效挤出机容积（2ml）并且用于加工第一批药物或生物医学材料的机筒衬垫15更换为具有大于第一有效挤出机容积的第二有效挤出机容积（5ml）的另一个机筒衬垫115。通过快速地更换机筒衬垫，使延迟最小化，并且当第二批次具有不同的材料时，使交叉污染的风险最小化，并且当也更换挤出机螺杆、塞子、料斗35a、35b和模具82时，甚至可以排除交叉污染的风险。当用于更换机筒衬垫的延迟被最小化时，挤出机具有相对高的有效容量并且能够在一定时间内加工大量的样品。对于微挤出机/台式挤出机来说，要加工材料的数量相对较小，并且由固定量的材料引起的交叉污染的影响很可能对将生产的样品产生主要的影响。

优选地，每个机筒座71、73具有加热和/或冷却能力，用以在挤出机中控制加工材料的温度。在U-形机筒衬垫13、15、115中，机筒衬垫和机筒座的接触表面相对较大，这有益于热传递，使得借助于机筒座71、73中的加热和或冷却单元（未示出）尽可能快速并精确地控制温度。

虽然附图仅示出U-形机筒衬垫13、15、115，但是需要强调的是，本发明还包括利用其它形状的机筒衬垫的实施例，包括例如L-形、C-形、E-形、和I-形机筒衬垫。例如，L-形机筒衬垫可通过以下方式实现：通过省略U-形机筒衬垫13、15、115的一个外壁，使得当机筒衬底安装到机筒座上时，从机筒衬垫的最大背面部分延伸的一个外壁的一部分至少部分覆盖机筒座的外壁。

替代或除了上述的将螺栓用于把机筒座71、73可拆卸地安装到每个壳体块9、11的机筒衬垫13、15、115上，更优选地是，使用至少一个钩子（未示出）和用于自动引导并锁定钩子的导向和锁定装置（未示出）。

所述钩子可以定位在机筒座上并且导向和锁定装置可以定位在机筒衬垫的朝向机筒座的侧面，反之亦然。借助于钩子和锁定装置，不仅可以提供可拆卸的连接，用于接收和引导钩子的导向装置还可以将机筒座对齐到机筒衬垫。借助于钩子以及导向和锁定装置，提供快速、容易的友好操作、可再现和可靠的耦合。优选地，每个机筒座71、73具有两个钩子，其与两个凹口（未示出）配合，该凹口在互相面向的U-形机筒衬垫的支腿的侧面中制成。以这种方式，操作员可以将机筒衬垫悬挂在机筒座上。凹口限定到凹口中的锁定端位置的通路。借助于通路，可以将钩子引导到凹口中的锁定端位置。

相较于图1和2中示出的机筒衬垫15、115，图4中示出（部分）第二替代机筒衬垫215。机筒衬垫215提供有约5ml的有效挤出机容积，并且机筒衬垫215与机筒衬垫115的不同之处仅在于在再循环通道240中设置有静态混合器280。所有其它相应的特征具有相同的附图标记，并且相较于图2中示出的机筒衬垫115所使用的附图标记，这些附图标记仅增加了100。

在再循环通道240中使用所述静态混合器元件280可以显著减小根据本发明的挤出机1的加工时间。优选地，静态混合器元件为插入件290，其借助于例如结构中的扣（未示出）可拆卸地连接到再循环通道240。这提供了灵活的机筒衬垫215，其中，是否使用静态混合器可取决于要加工的材料。通过设置足够的插入件290，操作人员不必等待以使用挤出机，直到已经对先前使用的插入件290进行清洗/灭菌。也可以设置没有静态混合能力的插入件（未示出）。此外，也可以使用一次性的静态混合器插入件。

优选的是，料斗布置在壳体的顶部。本发明的一个实施例具有如在图5a和5b中详细示出的料斗。这里，料斗35a、35b由两个可连接的半部35a、35b组成，其中，每个半部通过插入到通孔81的紧固件（诸如螺栓等）（未示出）或通过其它类型的紧固件或其它连接件，连接到机筒座71、73上。料斗35a、35b优选为主动冷却和/或与挤出机的壳体绝缘。料斗可以包括可连接到入口87和出口89的快速耦合件（图1，83、85），料斗内部具有相对小尺寸通道91的网络设置在入口87和出口89之间，以用于借助于料斗35a和/或料斗座的隧道形零件93的液体（如水或者空气）来冷却。具有冷却料斗的优势在于，引入到料斗内的粉末状混合物将不会减少和/或（部分）熔融并因而粘着到料斗壁或挤出机螺杆上，其中，粘着可能阻止对挤出机进行适合地填充，并且由于选择性地粘着，甚至可能导致偏离于制剂中所期望的浓度。在图5中，料斗由两个半部35a、35b组成，这样可以便于容易地对料斗进行清洗和/或灭菌。此外，容易将料斗半部35a、35b更换成另一对料斗半部，并且可以在使用期间将挤出材料直接并均匀地输送到挤出机螺杆，同时挤出机螺杆和料斗还可以容易地拆卸以例如用于清洗。在优选的挤出机的实施例中，料斗布置在挤出机壳体的正上方，同时挤出机螺杆或挤出机螺杆轴通过料斗突出。具体地，据发现，如果当挤出机螺杆是具有延伸到料斗的螺杆区域的双螺杆，并且延伸到料斗的螺杆区域为啮合双螺杆时，这是有利的，因为这允许螺杆的自清洗效果，以降低粘着挤出机材料的影响。具体地，据发现，在处理进给样品（诸如蓬松和/或带静电的粉末等）困难的情况下，具有冷却料斗、啮合双螺杆和延伸到料斗的挤出机螺杆的组合的实施例是有利的。

优选地，这些适用于处理少量粉末状、蓬松和/或粘性材料的料斗包括一系列用于有效冷却料斗和和含在其中的材料的冷却通道，以防止过早（部分）熔融、粘着或颗粒积聚。据发现，通过直接金属激光烧结来制造料斗是有利的，因为这允许制准足够小尺寸（具体地，壁厚度和内部通道）的料斗。直接金属激光烧结也被称为选择性激光烧结（SLS）或选择性激光熔融（SLM）技术。至于其它零件，料斗优选由不锈钢制成。

图6a-d示出模具耦合系统82的组件的示例的不同视图，该系统也在图1示出的台式挤出机1中示出。挤出机1的出口由模具形成，模具的第一半部84在图6d中示出。模具由两个相同形状的半部84组成，两个半部一起形成具有用于使材料成形的出口78的巨大的截头圆锥。在至少一个半部中，设置止动开口86。模具半部84可拆卸地安装在中空截头圆锥组件88中，如图6c所示。所述中空截头圆锥组件88包括出口92和将系留在止动开口86的至少一个销（未示出）。模具耦合系统还包括快卸式耦合件，优选为卡口环94，如图6a和6d所示。支持模具半部84的中空截头圆锥组件定位在卡口环94的开口96中。所述开口具有用于支撑中空截头圆锥组件88的锥形边缘98。挤出机1还设置有用于接收和捕获凸形零件（即，用于耦合模具和挤出机1的卡口环94的销102）的凹形接收件（如槽）（未示出）。

虽然，可以整体制造模具84和截头圆锥，但是为了清洗和/或灭菌的目的，将这些组件设置在成半部是有利的。

替代上述模具，也可以设置用于形成挤出机出口的模具。

第一对机筒衬垫的内部容积的尺寸虽然未在附图中示出，但是可以与第二对机筒衬垫的内部容积的尺寸不同，即，例如通过使槽更深或更宽（或更浅和更窄），用以在闭合位置处将挤出机的有效挤出机容积从1变化到50ml，优选为从1变化到20ml。

为了使用本发明的挤出机加工药物和/或生物医学材料，与材料接触的挤出机零件优选为由惰性和低磨损材料（如陶瓷、不锈金属（如钛或优选按照DIN1.4112的不锈钢））制成。这种不锈钢零件优选为具有光滑的表面；以增强安装在一起的零件的表面的接触，并且提高清洁性。表面粗糙度Ra优选为小于1.0微米（μm），更优选为小于0.8、0.5、0.4、0.3或0.2μm。

虽然，附图示出了垂直（流）挤出机，在权利要求和说明书中所明确的本发明的主要原理也同样适用于水平（流）挤出机。

本发明还涉及用于加工相对少量的材料（优选为药物和/或生物医学材料）的挤出机，其中，挤出机包括挤出机机架、机筒、至少一个挤出机螺杆和用于旋转至少一个挤出机螺杆的驱动机构，其中，机筒由一对可分离的壳体块形成，在加工期间，壳体块定位在互相闭合的位置，其中，在闭合位置处，这对可分离的壳体块限定了内部容积、进料口、排料口和用于接收内部容积中至少一个挤出机螺杆的开口，其中，机筒包括至少一个再循环通道，其中至少一个再循环通道包括至少一个静态混合器元件。优选地，该静态混合器元件为在至少一个再循环通道中可拆卸地安装的插入件。为了控制（静态）混合性能，也可以使用没有静态混合能力的插入件。以这种方式可以提供灵活的挤出机。

本发明还涉及用于加工相对少量的材料（优选为药物和/或生物医学材料）的挤出机，其中，挤出机包括挤出机机架、机筒、至少一个挤出机螺杆和用于旋转至少一个挤出机螺杆的驱动机构，其中，机筒由一对可分离的壳体块形成，在混合期间，该壳体块定位在互相闭合的位置，其中，在闭合位置处，这对可分离的壳体块限定了内部容积、进料口、排料口和用于接收内部容积中至少一个挤出机螺杆的开口，其中，挤出机的出口由借助于快卸式耦合件（优选为卡口环）可拆卸地安装到挤出机上的模具形成。优选地，模具包括两个连接半部。

本发明还涉及用于加工相对少量的材料（优选为药物和/或生物医学材料）的挤出机，其中，挤出机包括挤出机机架、机筒、至少一个挤出机螺杆和用于旋转至少一个挤出机螺杆的驱动机构，其中，机筒由一对可分离的壳体块形成，在加工期间，壳体块定位在互相闭合的位置，其中，在闭合位置处，这对可分离的壳体块限定了内部容积、进料口、排料口和用于接收内部容积中至少一个挤出机螺杆的开口，其中，挤出机包括由两个连接半部组成的冷却料斗。优选地，所述冷却料斗包括内部冷却通道，并且通过直接金属激光烧结制成。

本发明还涉及用于加工相对少量的材料（优选为药物和/或生物医学材料）的挤出机，其中，挤出机包括挤出机机架、机筒、至少一个挤出机螺杆和用于旋转至少一个挤出机螺杆的驱动机构，其中，机筒由一对可分离的壳体块形成，在加工期间，壳体块定位在互相闭合的位置，其中，在闭合位置处，这对可分离的壳体块限定了内部容积、进料口、排料口和用于接收内部容积中至少一个挤出机螺杆的开口，其中，排料口包括塞子，该塞子借助于杆可拆卸地安装在排料口中并且在闭合和打开位置之间可操作。

本发明还涉及用于加工相对少量的材料（优选为药物和/或生物医学材料）的挤出机，其中，挤出机包括挤出机机架、机筒、至少一个挤出机螺杆和用于旋转至少一个挤出机螺杆的驱动机构，其中，机筒由一对可分离的壳体块形成，在加工期间，壳体块定位在互相闭合的位置，其中，在闭合位置处，这对可分离的壳体块限定了内部容积、进料口、排料口和用于接收内部容积中至少一个挤出机螺杆的开口，其中，进料口由至少一个机筒衬垫限定，其中，至少一个机筒衬垫可用至少一个其它的机筒衬垫更换，其中，其它机筒衬垫将进料口限定在不同的位置，以得到不同的有效挤出机容积。

Claims (30)

1.一种用于加工相对少量材料的挤出机，其中，所述挤出机包括挤出机机架、机筒、至少一个挤出机螺杆、和用于旋转至少一个所述挤出机螺杆的驱动装置，其中，所述机筒由一对可分离的壳体块组成，在加工期间，所述壳体块定位在互相闭合的位置，其中，在所述闭合位置处，该对可分离壳体块限定内部容积、进料口、排料口和用于在所述内部容积中接收至少一个所述挤出机螺杆的开口，所述挤出机的特征在于，每个所述壳体块包括机筒座和机筒衬垫，其中，所述机筒座连接到所述挤出机机架，所述机筒衬垫可拆卸地安装到所述机筒座上，并且其中，当所述机筒衬垫安装到所述机筒座上时，所述机筒衬垫的一个外壁的至少一部分至少部分覆盖所述机筒座的外壁，其中，所述挤出机包括由两个可连接的半部组成的冷却料斗。

2.根据权利要求1所述的挤出机，其中，所述材料为药物和/或生物医学材料。

3.根据权利要求1所述的挤出机，其中，所述机筒衬垫呈U形，所述机筒衬垫包括通过桥部彼此连接的两个隔开的支腿，其中，所述机筒衬垫的所述支腿由两个外壁组成，当所述机筒衬垫安装到所述机筒座上时，所述机筒座至少部分定位到所述两个外壁之间。

4.根据权利要求1或3所述的挤出机，其中，所述机筒衬垫通过紧固件可拆卸地安装到所述机筒座上。

5.根据权利要求4所述的挤出机，其中，所述紧固件包括至少一个钩子以及用于引导并锁定所述钩子的导向锁定装置。

6.根据权利要求1所述的挤出机，其中，所述进料口由至少一个机筒衬垫限定，其中，所述至少一个机筒衬垫可更换为至少一个其它机筒衬垫，所述其它机筒衬垫将所述进料口限定在不同的位置。

7.根据权利要求1所述的挤出机，其中，至少一个机筒衬垫包括至少一个再循环通道。

8.根据权利要求7所述的挤出机，其中，所述至少一个再循环通道包括至少一个静态混合器元件。

9.根据权利要求1所述的挤出机，其中，所述机筒衬垫能够更换成另一个机筒衬垫，所述机筒座和所述另一个机筒衬垫组成另一个壳体块，并且该对可分离壳体块的所述内部容积的尺寸不同于由一对所述另一个壳体块组成的另一对壳体块的另一个内部容积的尺寸。

10.根据权利要求1所述的挤出机，其中，至少一个挤出机螺杆为一对挤出机螺杆。

11.根据权利要求10所述的挤出机，其中，所述至少一个挤出机螺杆为锥形、同向或反向旋转并啮合的双挤出机螺杆。

12.根据权利要求1所述的挤出机，其中，所述机筒衬垫和所述挤出机螺杆至少具有小于0.4微米的表面粗糙度Ra。

13.根据权利要求1所述的挤出机，其中，所述挤出机螺杆延伸到所述料斗内。

14.根据权利要求1所述的挤出机，其中，所述挤出机螺杆为啮合和/或自清洗的双螺杆。

15.根据权利要求1所述的挤出机，其中，所述挤出机的出口由借助于快卸式耦合件可拆卸地安装到所述挤出机的模具形成。

16.根据权利要求15所述的挤出机，其中，所述耦合件为卡口环。

17.根据权利要求16所述的挤出机，其中，所述模具包括以截头圆锥定位的两个半部，其中，所述截头圆锥定位在所述卡口环中以与所述挤出机的出口耦合。

18.根据权利要求1所述的挤出机，其中，所述排料口包括在所述排料口中并且在闭合和打开位置之间可操作的塞子。

19.根据权利要求18所述的挤出机，其中，所述塞子可从所述排料口中拆卸。

20.根据权利要求1所述的挤出机，其中，每个机筒座具有加热和/或冷却能力。

21.根据权利要求1所述的挤出机，其中，至少一个机筒衬垫包括用于测量在所述排料口处或附近的在线熔融温度的传感器。

22.根据权利要求1所述的挤出机，其中，该对壳体块的每个机筒衬垫是该对壳体块的其他的机筒衬垫的镜像。

23.根据权利要求1所述的挤出机，其中，该对壳体块的每个机筒衬垫不同于该对壳体块的其它的机筒衬垫的镜像。

24.根据权利要求1所述的挤出机，用于按照实验室规模挤出材料。

25.根据权利要求24所述的挤出机，用于挤出数量小于100g的可用的样品。

26.根据权利要求25所述的挤出机，用于挤出药物和/或生物医学材料或组合物。

27.根据权利要求1所述的挤出机，用于制造药品。

28.根据权利要求27所述的挤出机，用于制造个体化药品。

29.一种操作根据权利要求1至23中任一项所述的挤出机的方法，所述方法包括以下步骤：

挤出第一材料，

从该对可分离壳体块中移除机筒衬垫和料斗，

清洗机筒衬垫和料斗，

可选择地对机筒衬垫和料斗进行灭菌，

将清洗过的机筒衬垫和料斗安装到所述机筒座上，以及

挤出第二材料。

30.一种操作根据权利要求1至23中任一项所述的挤出机的方法，所述方法包括以下步骤：

挤出第一材料，

从该对可分离壳体块中移除机筒衬垫和料斗，

将另一套机筒衬垫和料斗安装到所述机筒座上，以及

挤出第二材料。