CN103764118A - 含有索拉非尼的局部眼用药用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有索拉非尼或其药学上可接受的盐或其多晶型物、水合物或溶剂合物的局部眼用药用组合物及其制备方法和其用于治疗眼科病症的用途。

Description

含有索拉非尼的局部眼用药用组合物
本发明涉及含有索拉非尼或其药学上可接受的盐、或其多晶型物、水合物或溶剂合物的局部眼用药用组合物及其制备方法和其用于治疗眼科病症的用途。
索拉非尼，即4{4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-脲基]-苯氧基}-吡啶-2-甲酸甲基酰胺，式(I)化合物：
Figure 969304DEST_PATH_IMAGE001
(I)
为有效的抗癌和抗血管发生的药剂(WO 00/042012)，其具有包括对VEGFR、PDGFR、raf、p38和/或flt-3激酶信号分子的抑制活性的各种活性(WO 2004/113274、WO 2005/000284)且其可用于治疗各种疾病和病状，如过度增殖病症，诸如癌症。此外，索拉非尼的甲苯磺酸盐及其稳定的多晶型物(多晶型物I)公开在WO 2006/034797中。
年龄相关性黄斑变性(AMD)是老年人口致盲的主要原因且被公认为干AMD和湿AMD (Expert Opin. Ther. Patents (2010), 20 (1), 103-11)。该干或非渗出性形式包括视网膜色素上皮组织(RPE)的萎缩变化和肥大变化。该干形式以黄斑脉络膜小疣为特点，这些黄斑脉络膜小疣为含有死细胞和代谢产物的着色区域，其使视网膜变形且最后导致急性视力损失。具有非渗出性AMD(干形式)的患者可进展成湿或渗出性或新血管形成AMD，其中病理学脉络膜新生血管膜(CNVM)在视网膜下发展，渗漏液体和血液，且如果保持不治疗，最终在相对较短的时间范围内导致中心致盲盘状疤痕(centrally blinding disciform scar)。脉络膜新血管形成(CNV)，新血管自脉络膜毛细网络穿过Bruch膜/RPE界面生长到神经视网膜，导致视网膜剥离、视网膜下和视网膜内水肿及疤痕形成。
除了经由血液之外通向在巩膜与视网膜之间的脉络膜是困难的。眼睛由三个主要的解剖学上隔室：前房、后房和玻璃体腔构成，它们彼此具有有限的生理学相互作用。视网膜位于玻璃体腔的后部，且受巩膜保护不受外部影响，所述巩膜是眼睛的白色韧性的不渗透性壁。脉络膜血液流动是运载物质到脉络膜的常用方法且需要例如口腔或静脉内施用药物。大多数药物不能通过滴眼液或在眼睛附近的储存物(depot)传送到脉络膜。一些药物已经通过注射到眼睛的玻璃体腔而传送到视网膜且因此传送到脉络膜。
VEGF(血管内皮生长因子)是正常血管发育以及在肿瘤及经历异常血管发生的其他组织中的血管发育中的关键细胞因子且似乎在CNV形成的发病机制中起着重要作用(Expert Opin. Ther. Patents (2010), 20(1), 103-118；Expert Opin. Ther. Patents (2009), 18(10), 1573-1580；J. Clin. Invest. (2010), 120(9), 3033-3041；J. Cell. Physiol. (2008), 216, 29-37；New Engl. J. Med. 2006, 355, 1474-1485；WO 2010/127029；WO 2007/064752)。描述了阻断VEGF的作用的药物来治疗湿AMD，诸如适配子，如哌加他尼(pegaptanib) (New Engl. J. Med. 2004, 351, 2805-2816)；或VEGF抗体，如兰尼单抗(ranibizumab)(New Engl. J. Med. 2006, 355, 1419-1431)或贝伐单抗(bevacizumab)(Ophthalmology, 2006, 113, 363-372)。然而，所述药物必须通过玻璃体内注射到眼睛中来施用。描述了也是VEGF抑制剂的索拉非尼通过口服来治疗CNV (Clinical and Experimental Ophthalmology, 2010, 38, 718-726)。描述了也是VEGF抑制剂的帕唑帕尼(Pazopanib)通过局部施用含有帕唑帕尼水溶液的滴眼液来治疗AMD (WO 2011/009016)。WO 2006/133411描述通过局部施用脂质体制剂治疗CNV的化合物。WO 2007/076358、US2006257487描述用于局部施用的水性眼用制剂。WO 2008/27341描述用于局部施用到眼睛的乳液。Young-Hoon P.等(Clinical and Experimental Ophthalmology, 2010, 38, 718-726)描述了索拉非尼通过口服对CNV的作用。
尽管描述了在本领域中的进展，但是仍然需要用于治疗眼科病症如AMD的改善的药物。特定地，还需要可容易地施用且因此将增加患者的顺应性的局部眼用药用组合物如滴眼液。该局部眼用药用组合物必须在眼睛中提供对于有效疗法足够的活性剂的浓度。这取决于活性剂的溶解度和释放性能。在液体制剂的情况下，活性剂的溶解性质和化学稳定性是重要的。为了支持高顺应性，该局部眼用药用组合物不应该必须每天使用多于5次，次数越少越好。赋形剂的类型和量以及制备药用组合物的方法对于活性剂在眼睛中、特别是在眼睛后部(例如，在视网膜、Bruch膜和脉络膜的区域中)的释放性质、生物利用度、局部眼用药用组合物的制造方法的稳定性和工业实用性是重要的。
本发明要解决的问题在于提供包含作为活性剂的索拉非尼的局部眼用药用组合物，其具有足够的稳定性且其通过避免静脉内施用或口服或注射到眼睛中或眼睛附近(例如，玻璃体内或其他注射)而在眼睛中、特别是在眼睛后部实现有效浓度的索拉非尼以便治疗眼科病症。
根据本发明的药用组合物通过局部施用令人惊讶地提供有效治疗眼科病症的足够量的活性剂到眼睛中。特定地，根据本发明的药用组合物提供足够量的所述活性剂到眼睛后部，即，根据本发明的药用组合物实现所述活性剂从眼睛前部到眼睛后部的输送。另外，根据本发明的药用组合物具有足够的稳定性，而所述活性剂没有任何有意义的降解。
本发明涉及局部眼用药用组合物，其包含索拉非尼即式(I)化合物：
Figure 364514DEST_PATH_IMAGE001
(I)
或索拉非尼的药学上可接受的盐或其多晶型物、水合物或溶剂合物和至少一种药学上可接受的载体及任选的至少一种药学上可接受的赋形剂。
药学上可接受的载体或赋形剂为在符合活性剂的有效活性的浓度下对患者相对无毒且无害以使得可归因于所述载体或赋形剂的任何副作用不会损害所述活性剂的有益作用的任何载体或赋形剂。
术语“式(I)化合物”或“索拉非尼”是指如在式(I)中表示的4-{4-[({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]-苯氧基}-N-甲基吡啶-2-甲酰胺。
术语“本发明的组合物”或“活性剂”是指索拉非尼或索拉非尼的药学上可接受的盐或其多晶型物、水合物或溶剂合物。
就本发明的目的而言，溶剂合物为其中溶剂分子形成固态的化学计量复合物且包括但不限于例如乙醇和甲醇的那些形式的化合物或其盐。
水合物为特定形式的溶剂合物，其中溶剂分子为水。本发明的化合物或其盐的水合物为所述化合物或盐与水的化学计量组合物，诸如半水合物、单水合物或二水合物。优选索拉非尼的甲苯磺酸盐。
就本发明的目的而言，盐优选为根据本发明的化合物的药学上可接受的盐。合适的药学上可接受的盐为本领域的技术人员所共知且包括无机酸和有机酸的盐，所述无机酸和有机酸诸如为盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸(甲苯磺酸盐)、1-萘磺酸、2-萘磺酸、乙酸、三氟乙酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、乙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苯甲酸、水杨酸、苯基乙酸和扁桃酸。另外，药学上可接受的盐包括无机碱的盐，诸如含有碱阳离子(例如，Li+、Na+或K+)、碱土阳离子(例如，Mg+2、Ca+2或Ba+2)、铵阳离子的盐；以及有机碱的酸式盐，包括脂族和芳族被取代铵和季铵阳离子，诸如来自三乙胺、N,N-二乙胺、N,N-二环己胺、赖氨酸、吡啶、N,N-二甲基氨基吡啶(DMAP)、1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的质子化或全烷基化(peralkylation)的盐。优选索拉非尼的甲苯磺酸盐，更优选索拉非尼的甲苯磺酸盐的稳定的多晶型物(多晶型物I)，如在WO 2006/034797中所公开的。
优选索拉非尼和索拉非尼的甲苯磺酸盐，最优选索拉非尼甲苯磺酸盐作为本发明的化合物。
根据本发明的局部眼用药用组合物包含本发明的化合物，优选索拉非尼，更优选索拉非尼甲苯磺酸盐。
任选根据本发明的局部眼用药用组合物包含以固态、优选以晶型、更优选以吵细晶型的本发明的化合物。
微粉化可通过技术人员已知的标准研磨方法、优选通过空气喷射研磨实现。微粉化形式可具有0.5-10μm、优选1-6μm、更优选2-3μm的平均粒度。所指出的粒度为通过技术人员已知的激光衍射(测量装置：HELOS, Sympatec)测量的粒度分布的平均值。
本发明的化合物、优选索拉非尼、更优选索拉非尼甲苯磺酸盐在所述局部眼用药用组合物中的最小浓度为所述组合物的总量的0.1%重量，优选为0.2%重量。本发明的化合物、优选索拉非尼、更优选索拉非尼甲苯磺酸盐在所述局部眼用药用组合物中的最大浓度为所述组合物的总量的10%重量，优选为5%重量，更优选为3%重量。
优选本发明的化合物在所述药用组合物中的浓度为0.1-100mg/ml，优选为1-50mg/ml，更优选为2-40mg/ml。
特别优选索拉非尼在所述药用组合物中的浓度为0.1-100mg/ml，优选为1-50mg/ml，更优选为2-40mg/ml。
特别优选索拉非尼甲苯磺酸盐在所述药用组合物中的浓度为0.1-100mg/ml，优选为1-50mg/ml，更优选为2-40mg/ml。
根据本发明的局部眼用药用组合物包括但不限于滴眼液、凝胶、软膏、分散体、溶液或悬浮液。
本发明的一个实施方案为局部眼用药用组合物，其为包含本发明的化合物、优选索拉非尼、更优选索拉非尼甲苯磺酸盐和适用的药学上可接受的载体及任选一种或多种药学上可接受的赋形剂的溶液或悬浮液。
根据本发明的合适的药学上可接受的载体包括但不限于油酰基聚乙二醇甘油酯；亚油酰基聚乙二醇甘油酯；月桂酰基聚乙二醇甘油酯；烃载体，如液体石蜡、轻质液体石蜡、软石蜡(凡士林)、硬石蜡；植物脂肪油，如蓖麻油、花生油或芝麻油；合成脂肪油，如中链三甘油酯；羊毛脂醇，如鲸蜡硬脂醇；羊毛脂；甘油；丙二醇；聚乙二醇(PEG)；水，如等渗氯化钠水溶液；或其混合物，优选油酰基聚乙二醇甘油酯、烃载体、脂肪油或其混合物，最优选烃载体，如液体石蜡或轻质液体石蜡或其混合物。
所述药学上可接受的载体为根据本发明的局部眼用药用组合物的基质且在所述组合物中以所述组合物的总量的75%重量、优选80%重量、更优选85%重量的最小浓度且以所述组合物的总量的99.9%重量、优选99%重量、更优选98%重量的最大浓度存在。
在根据本发明的局部眼用药用组合物中使用的合适的其他药学上可接受的赋形剂包括但不限于表面活性剂、基于聚合物的载体如胶凝剂、有机共溶剂、pH活性组分、渗透性活性组分及防腐剂。
在根据本发明的局部眼用药用组合物中使用的合适表面活性剂包括但不限于脂质，诸如磷脂、磷脂酰胆碱、心肌磷脂；脂肪酸；磷脂酰乙醇胺；磷酯；泰洛沙泊(tyloxapol)；聚乙二醇及衍生物，如PEG 400、PEG 1500、PEG 2000；泊洛沙姆407 (poloxamer 407)；泊洛沙姆188；聚山梨醇酯80 (polysorbate 80)；聚山梨醇酯20；月桂山梨坦；硬脂山梨坦；棕榈山梨坦或其混合物，优选聚山梨醇酯80。
在根据本发明的局部眼用药用组合物中使用的合适的基于聚合物的载体如胶凝剂包括但不限于纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素(CMC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基纤维素(HEC)、淀粉酶及衍生物、支链淀粉及衍生物、葡聚糖及衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)及丙烯酸系聚合物，诸如聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸的衍生物，如HEMA、卡波普或其混合物。
在根据本发明的药用组合物中使用的合适的有机共溶剂包括但不限于乙二醇、丙二醇、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、3-吡咯烷醇、1,4-丁二醇、二甲基二醇单甲醚、二甘醇单甲醚、丙酮缩甘油(solketal)、甘油、聚乙二醇、聚丙二醇。
在根据本发明的药用组合物中使用的合适的pH活性组分如缓冲剂或pH调节剂包括但不限于磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、硼酸、硼酸钠、柠檬酸钠、盐酸、氢氧化钠。
所述pH活性组分基于通常在pH 4-9范围的组合物的目标pH来选择。
在根据本发明的药用组合物中使用的合适的渗透性活性组分包括但不限于氯化钠、甘露糖醇、甘油。
在根据本发明的药用组合物中使用的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、烷基二甲基苄基氯化铵、溴化十六烷基三甲铵、氯化鲸蜡基吡啶鎓、苯度溴铵、苄索氯铵、硫柳汞(thiomersal)、氯丁醇、苄醇、苯氧基乙醇、苯乙醇、山梨酸、对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯、氯己定二葡萄糖酸盐、EDTA或其混合物。
在水性药学上可接受的载体的情况下，优选使用胶凝剂、pH活性剂和渗透性活性剂。
在根据本发明的组合物中所述合适的另外药学上可接受的赋形剂的量可为所述组合物的总重量的0.1-15%，优选为0.5-10%，更优选为1-5%。
优选在本发明的组合物中的羟丙基甲基纤维素的量可为所述组合物的总重量的0.05-15%，优选为0.1-10%，更优选为1-5%。
优选在本发明的组合物中的聚山梨醇酯80的量可为所述组合物的总重量的0.05-10%，优选为0.1-7%，更优选为0.5-4%。
使用本发明的药用组合物经由局部路径施用到眼睛中的活性剂的总量通常将为每次施用且每个眼睛约0.01-50mg，优选为0.02-10mg，更优选为0.05-5mg范围。基于已知评价可用于治疗眼科病症的标准实验室技术，通过用于确定鉴别哺乳动物中的眼科病症的病状的治疗的标准药理学测定且通过比较这些结果与用于治疗这些病状的已知药物的结果，本领域的技术人员可容易地确定本发明的药用组合物的有效剂量。所施用的活性成分的量可根据如下考虑因素广泛地改变：所采用的特定化合物和剂量单位；施用模式和时间；疗程；所治疗患者的年龄、性别和总体状况；所治疗病状的性质和程度；药物代谢和排泄的速率；可能的药物组合和药物间相互作用等。
根据本发明的药用组合物每日施用一次或多次，优选至多5次，最优选至多3次。
根据本发明的药用组合物的典型施用方法为局部传送到眼睛。
尽管如此，在一些情况下，可能有利的是根据个体对活性成分、制剂类型和进行施用的时间或间隔的响应而偏离所指定的量。例如，在一些情况下，小于上述最低量可能足够，而在其他情况下，必须超过所指定的上限。在施用相对大的量的情况下，可能适当的是将这些量分成每日多个个别剂量。
本药用组合物将通过优选局部施用到需要其的患者的眼睛中而实现所要的药理学作用，且在药物释放、生物利用度和/或哺乳动物顺应性方面将具有有利的性质。就本发明的目的而言，患者为需要对特定病状或疾病进行治疗的哺乳动物，包括人类。
根据本发明的药用组合物化学稳定大于18个月，优选大于24个月。根据本发明的化学稳定是指活性剂在储存期间不会显著降解。
制造方法
可使用各种方法来制备根据本发明的眼用药用组合物。首先，所述药学上可接受的载体通过任选混合适用的载体或载体混合物与所述药学上可接受的赋形剂来制备。此后，将所述活性剂分散、溶解或悬浮到所述混合物中。本方法也可包括例如通过无菌沉淀、γ照射、无菌过滤、加热灭菌、无菌填充或所述任选步骤的组合来灭菌。
本发明还涉及制造根据本发明的局部眼用药用组合物的方法，其中任选在存在另外的一种或多种药学上可接受的赋形剂的情况下将本发明的化合物分散、溶解或悬浮到适用的药学上可接受的载体中且将混合物匀化。
优选如下制造根据本发明的局部眼用药用组合物的方法，其中：
a) 所述适用的药学上可接受的载体或适用的药学上可接受的载体的混合物通过任选在存在另外的一种或多种药学上可接受的赋形剂的情况下混合所述载体来制备，
b) 在例如室温下，任选在存在另外的一种或多种药学上可接受的赋形剂的情况下，将本发明的化合物、优选索拉非尼、更优选索拉非尼甲苯磺酸盐分散、溶解或悬浮到所述适用的药学上可接受的载体中，
c) 在室温下将所述混合物通过搅拌、振荡或涡流，优选搅拌来匀化，
d) 将所述混合物再分成单一单位并填充到适用的小瓶、容器、管、瓶、滴管和/或注射器中。
任选地，在步骤a)中，在例如40-70℃的高温下将所述另外的一种或多种药学上可接受的赋形剂加到所述适用的药学上可接受的载体中。
治疗眼科病症的方法
本发明还涉及根据本发明的药用组合物用于治疗或预防眼科病症的用途。
根据本发明的眼科病症的实例包括但不限于年龄相关性黄斑变性(AMD)、脉络膜新血管形成(CNV)、视网膜剥离、糖尿病性视网膜病、视网膜色素上皮组织(RPE)的萎缩变化、视网膜色素上皮组织(RPE)的肥大变化、糖尿病性黄斑水肿、视网膜静脉堵塞、脉络膜视网膜静脉堵塞、黄斑水肿、由于视网膜静脉堵塞引起的黄斑水肿、眼睛前部的血管发生如在例如角膜炎、角膜移植或角膜成形术之后的角膜血管发生、由于缺氧(广泛隐形眼镜佩戴)引起的角膜血管发生、翼状胬肉结膜(pterygium conjunctivae)、视网膜下水肿和视网膜内水肿。
年龄相关性黄斑变性(AMD)的实例包括但不限于干或非渗出性AMD或湿或渗出性或新血管形成AMD。
优选年龄相关性黄斑变性(AMD)，如干AMD、湿AMD；或脉络膜新血管形成(CNV)。
根据本发明的药用组合物可作为唯一的药用组合物施用或者与一种或多种其他药用组合物或活性剂组合施用，其中所述组合不会引起不可接受的副作用。
就本发明的目的而言，“组合”不仅指含有所有活性剂(所谓的固定组合)和含有彼此分开的活性剂的组合包装的剂型，而且包括同时或顺序施用的活性剂，只要它们用于预防或治疗同一疾病即可。
由于根据本发明的组合具有良好耐受性且即使在低剂量下也可能有效，所以可能有各种各样的制剂变体。因此，一种可能是单独地配制根据本发明的组合的各个活性成分。在这种情况下，并非绝对必要同时使用这些个别活性组分，相反地，依次摄入对于实现最佳作用可有利。在所述单独施用的情况下，适当的是将个别活性成分的制剂同时以合适的初级包装(primary packaging)组合在一起。所述活性成分在所有情况下都以初级包装存在于例如可为管、瓶或泡罩包装的独立容器中。所述组分在联合的初级包装中的这种独立包装也称作试剂盒。
在一个实施方案中，本发明的药用组合物可与其他眼科试剂组合。所述试剂的实例包括但不限于类胡萝卜素(cartenoids)，如番茄红素、叶黄素、玉米黄质、八氢番茄红素、六氢番茄红素；鼠尾草酸(Carnosic acid)及其衍生物，如卡诺醇(carnosol)、6,7-脱氢鼠尾草酸、7-酮基鼠尾草酸；锌源如氧化锌或锌盐如其氯化物、乙酸盐、葡糖酸盐、碳酸盐、硫酸盐、硼酸盐、硝酸盐或硅酸盐；氧化铜；维生素A；维生素C维生素E和/或β-胡萝卜素。
在另一实施方案中，本发明的药用组合物可与例如VEGFR、PDGFR、FGFR及其相应配体的域家族的其他信号转导抑制剂目标受体激酶或其他路径抑制剂如VEGF-捕集剂(阿柏西普(aflibercept))、哌加他尼(pegaptanib)、兰尼单抗(ranibizumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、bevasiranib、KH-902、美卡拉明(mecamylamine)、PF-04523655、E-10030、ACU-4429、伏洛昔单抗(volociximab)、西罗莫司(sirolismus)、芬维A胺(fenretinide)、双硫仑(disulfiram)、sonepcizumab和/或坦度螺酮(tandospirone)组合。这些试剂包括但决不限于抗体，诸如阿瓦斯丁(Avastin)(贝伐单抗)。这些试剂还包括但决不限于小分子抑制剂，诸如STI-571/格列卫(Gleevec)(Zvelebil, Curr. Opin. Oncol., Endocr. Metab. Invest. Drugs 2000, 2(1), 74-82)、PTK-787 (Wood等，Cancer Res. 2000, 60(8), 2178-2189)、SU-11248 (Demetri等，Proceedings of the American Society for Clinical Oncology 2004, 23, 摘要3001)、ZD-6474 (Hennequin等，92nd AACR Meeting, New Orleans, 2001年3月24-28日，摘要3152)、AG-13736 (Herbst等，Clin. Cancer Res. 2003, 9, 16 (增刊1)，摘要C253)、KRN-951 (Taguchi等，95th AACR Meeting, Orlando, FL, 2004，摘要2575)、CP-547,632 (Beebe等，Cancer Res. 2003, 63, 7301-7309)、CP-673,451 (Roberts等，Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45，摘要3989)、CHIR-258 (Lee等，Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45，摘要2130)、MLN-518 (Shen等，Blood 2003, 102, 11，摘要476)和AZD-2171 (Hennequin等，Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004, 45，摘要4539)、PKC412、奈帕芬胺(nepafenac)。
优选与贝伐单抗、阿柏西普、哌加他尼、兰尼单抗、帕唑帕尼和/或bevasiranib的组合。
通常，使用所述其他眼科试剂与本发明的药用组合物的组合将用于：
(1) 产生与仅施用一种药剂相比更好的功效，
(2) 使得所施用药剂的施用量较少，
(3) 使得治疗更广泛的哺乳动物，特别是人类，
(4) 使得在所治疗患者之中的响应率较高，
(5) 产生与其中其他试剂组合产生对抗效应的已知情况相比，至少与单独使用所述试剂一样好的功效和耐受性。认为本领域的技术人员使用先前的信息和在本领域中可用的信息可最大程度地利用本发明。
本领域的普通技术人员将显而易见可在不脱离如本文所陈述的本发明的精神或范围的情况下对本发明进行改变或改进。
上文和下文所引用的所有公布、申请和专利都通过引用结合到本文中。
除非另有说明，否则重量数据为重量百分数且份数为重量份。
实施例：
实施例1：在油酰基聚乙二醇甘油酯中包含索拉非尼甲苯磺酸盐的眼用悬浮液(20mg/ml)
将200mg微粉化索拉非尼甲苯磺酸盐混合到油酰基聚乙二醇甘油酯(10ml)中。该混合物通过在室温下搅拌15分钟而匀化。
实施例2：在液体石蜡中包含索拉非尼甲苯磺酸盐的眼用悬浮液(20mg/ml)
将400mg微粉化索拉非尼甲苯磺酸盐混合在20ml轻质液体石蜡中，该混合物通过在室温下搅拌15分钟而匀化。
实施例3：在基于水的载体中包含索拉非尼的眼用组合物(20mg/ml)
在70℃下将1.7g羟丙基甲基纤维素15cp (HPMC)分散在等渗氯化钠溶液(48g，0.9% NaCl，在水中)中。在搅拌的同时将该混合物冷却到室温。在室温下蒸发水，且接着加入聚山梨酸酯80 (0.5g)并将其在适度搅拌下溶解。将518mg索拉非尼甲苯磺酸盐加到所制备的载体的等分试样(24.5g)中且悬浮液通过在室温下轻缓搅拌15分钟而匀化。
实施例4：含有索拉非尼的组合物在激光诱发的脉络膜新血管形成(CNV)模型中的局部功效
本研究的目的在于确定每日两次局部施用(滴眼液)根据本发明的局部眼用药用组合物在激光诱发的脉络膜新血管形成的大鼠模型中是否导致血管渗漏和/或脉络膜新血管形成减少(Dobi等，Arch. Ophthalmol. 1989, 107(2), 264-269或Frank等，Curr. Eye Res. 1989 Mar, 8(3), 239-247)。
为此目的，选择没有可见眼科缺陷体征的着色的棕色挪威大鼠。在第0天，通过腹膜内注射(15mg/kg甲苯噻嗪和80mg/kg氯胺酮(ketamine)(溶解于含有5mg/ml氯丁醇半水合物和丙二醇的水中))麻醉动物。在滴注一滴0.5%阿托品(atropin)(溶解于含有苯扎氯铵的0.9%盐水中)以扩瞳后，通过使用532nm氩激光器在每个动物的一个眼的视网膜中灼烧6个孔(破坏Bruch膜)(病灶尺寸：50μm，激光强度：150；刺激持续时间：100 ms)来诱发脉络膜新血管形成。对于各种试验制剂(含有根据本发明的实例的制剂和没有活性剂的载体制剂)，在23天的全面观察期期间以10:14小时间隔每日两次对患眼施用10μl。在开始研究之前和在研究期间每日一次记录所有动物的体重。在第21天使用荧光基底照相机(Kowe Genesis Df, Japan)进行血管造影。此时，在麻醉并扩瞳之后，皮下注射10%钠荧光素(染料，溶于水中)且在染料注射之后的2分钟和10分钟记录图片。在血管造影照片上荧光素的血管渗漏通过对于群分配盲的三个不同的检查者评价(实例对相应载体)。各病灶用0(不渗漏)至3(强烈染色)评分，且将所有六处病灶的平均值用作各动物的值。在第23天，处死动物且收集眼睛并在室温下将其固定在4%低聚甲醛溶液中历时1小时。在洗涤之后，小心地剥离视网膜，且洗涤巩膜-脉络膜复合体，将其断块(blocked)并用FITC-isolectine B4抗体染色以显现脉管系统。随后，将巩膜-脉络膜平坦地安装并在荧光显微镜(Keyence Biozero)下在488nm激发波长下检验。使用ImageTool软件测量脉络膜新血管形成的面积(μm2)。
 
结果
Labrafil (n = 8/组)
  血管渗漏[血管造影评分] 脉络膜新血管形成病灶尺寸[μm2]
100%油酰基聚乙二醇甘油酯(载体对照物) 1.81 ± 0.25 92388 ± 20123
在100%油酰基聚乙二醇甘油酯中的索拉非尼(20mg/ml)悬浮液(实施例1) 1.13 ± 0.21 65207 ± 11972
p-值 < 0.001 0.006
石蜡(n = 8/组)
  血管渗漏[血管造影评分] 脉络膜新血管形成病灶尺寸[μm2]
100%石蜡 1.92 ± 0.27 89976 ± 18448
在100%石蜡中的索拉非尼(20mg/ml)悬浮液(实施例2) 1.47 ± 0.19 58254 ± 14769
p-值 0.002 0.002
水基载体(8/组)
  血管渗漏[血管造影评分] 脉络膜新血管形成病灶尺寸[μm2]
水基载体 2.03 ± 0.16 91839 ± 8906
在水基载体中的索拉非尼(20mg/ml)悬浮液(实施例3) 1.77 ± 0.27 64010 ± 17747
p-值 0.037 0.001
虽然已经参考特定的实施方案公开了本发明，但本领域的技术人员明显可在不脱离本发明的真实精神和范围下想到本发明的其他实施方案和变化。权利要求旨在解释包括所有的这些实施方案和等效变化。

Claims (12)

1.局部眼用药用组合物，其包含索拉非尼或索拉非尼的药学上可接受的盐，或其多晶型物、水合物或溶剂合物作为活性剂和至少一种药学上可接受的载体。
2.权利要求1的药用组合物，其含有索拉非尼甲苯磺酸盐作为活性剂。
3.权利要求1-2中任一项的药用组合物，其中在所述药用组合物中所述活性剂的浓度为所述组合物的总量的0.1-10%重量。
4.权利要求1-2中任一项的药用组合物，其中在所述药用组合物中所述活性剂的浓度为0.1-100mg/ml。
5.权利要求1-2中任一项的药用组合物，其以滴眼液、凝胶、软膏、分散体、溶液或悬浮液的形式。
6.权利要求5的药用组合物，其包含适用的药学上可接受的载体。
7.权利要求6的药用组合物，其中所述药学上可接受的载体选自油酰基聚乙二醇甘油酯、亚油酰基聚乙二醇甘油酯、月桂酰基聚乙二醇甘油酯、液体石蜡、轻质液体石蜡、软石蜡(凡士林)、硬石蜡、蓖麻油、花生油、芝麻油、中链三甘油酯、鲸蜡硬脂醇、羊毛脂、甘油、丙二醇、聚乙二醇(PEG)或其混合物、水或其混合物。
8.组合，其包含与一种或多种另外的活性剂组合的权利要求1-7中任一项的药用组合物。
9.制造权利要求1-7中任一项的药用组合物的方法，其中任选在存在另外的一种或多种药学上可接受的赋形剂的情况下将所述活性剂混合在适用的药学上可接受的载体中且将所述混合物匀化。
10.权利要求1-7中任一项的药用组合物，其用于治疗或预防眼科病症，所述眼科病症选自年龄相关性黄斑变性(AMD)、脉络膜新血管形成(CNV)、视网膜剥离、糖尿病性视网膜病、视网膜色素上皮组织(RPE)的萎缩变化、视网膜色素上皮组织(RPE)的肥大变化、糖尿病性黄斑水肿、视网膜静脉堵塞、脉络膜视网膜静脉堵塞、黄斑水肿、由于视网膜的静脉堵塞引起的黄斑水肿、眼睛前部的血管发生、在角膜炎、角膜移植或角膜成形术之后的角膜血管发生、由于缺氧(广泛隐形眼镜佩戴)引起的角膜血管发生、翼状胬肉结膜、视网膜下水肿和视网膜内水肿。
11.权利要求10的药用组合物，其用于治疗或预防选自干AMD、湿AMD或脉络膜新血管形成(CNV)的眼科病症。
12.使用权利要求1-7中任一项的药用组合物来治疗或预防眼科病症的方法，所述眼科病症选自年龄相关性黄斑变性(AMD)、脉络膜新血管形成(CNV)、视网膜剥离、糖尿病性视网膜病、视网膜色素上皮组织(RPE)的萎缩变化、视网膜色素上皮组织(RPE)的肥大变化、糖尿病性黄斑水肿、视网膜静脉堵塞、脉络膜视网膜静脉堵塞、黄斑水肿、由于视网膜的静脉堵塞引起的黄斑水肿、眼睛前部的血管发生、在角膜炎、角膜移植或角膜成形术之后的角膜血管发生、由于缺氧(广泛隐形眼镜佩戴)引起的角膜血管发生、翼状胬肉结膜、视网膜下水肿和视网膜内水肿。
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