CN114288242B - 一种索拉非尼纳米混悬滴眼液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种索拉非尼纳米混悬滴眼液及其制备方法，该纳米混悬滴眼液通过滴入眼表面能较好释放药物到视网膜靶部位，且有效地抑制视网膜细胞血管内皮生长因子(VEGF)，有利于治疗年龄相关性黄斑变性。该索拉非尼纳米混悬滴眼剂降低细胞毒性和眼部刺激性，延长眼部滞留时间。索拉非尼纳米混悬滴眼液采用沉淀‑高压均质法制备，处方工艺简单，易于工业化生产。

Description

一种索拉非尼纳米混悬滴眼液及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种索拉非尼纳米混悬滴眼液及其制备方法，滴眼用药，治疗包括但不限于眼部年龄相关性黄斑变性。

背景技术

索拉非尼(sorafenib)，化学名为4-[4-[3-(4-氯-3-三氟甲基苯基)酰脲]苯氧基]-吡啶-2-羧酸甲胺，分子式为C₂₁H₁₆ClF₃N₄O₃。目前临床常用其甲苯磺酸盐形式，结构式如下：

索拉非尼是具有双重抗肿瘤作用的抗癌药，一方面可通过抑制RAF-1和B-RAF的丝氨酸/苏氨酸激酶活性，阻断RAS/RAF/MEK/ERK信号传导通路，直接抑制肿瘤细胞增殖；另一方面又可通过作用于VEGFR及PDGFR等，抑制新生血管的形成和切断肿瘤细胞的营养供应而达到抗肿瘤目的。2005年美国食品药品监督管理局(FDA)已批准甲苯磺酸索拉非尼片剂作为治疗晚期肾癌的一线药物上市，2007年又批准其用于治疗无法切除的晚期肝癌。我国2006年和2008年批准进口上市甲苯磺酸索拉非尼片并用于治疗晚期肾癌和晚期肝癌。甲苯磺酸索拉非尼分子量637g/mol，几乎不溶于水，微溶于乙醇，可溶于甲醇、DMSO、DMF、PEG400。US20080213374A1公开了一种纳米粒化的索拉非尼配方及其制备方法，并进一步公开纳米化索拉非尼片剂的处方，用于提高甲苯磺酸索拉非尼片剂的溶出度和生物利用度，治疗癌症相关疾病。但没有公开甲苯磺酸索拉非尼纳米混悬滴眼剂的处方和工艺。最近Manuela Santonocito等提出索拉非尼纳米乳系统可将药物输送至眼后段治疗黄斑病变(Santonocito M.,et al.Int.J.Mol.Sci.2021,22,4404)。但索拉非尼纳米乳辅料多，有大量的乳化剂和辅助乳化剂等脂质材料，存在安全隐患。

纳米混悬剂是1995年由德国Müller首先提出的纯药物粒子的亚微米水性胶体分散系统，它是由药物借助于表面覆盖的少量表面活性剂和/或聚合物的稳定作用以小于1000nm粒径分散在水性介质中制得的，通常粒径小于500nm，在纳米混悬剂中药物以晶体或无定型状态存在，它不含骨架材料，因而不同于一般载体纳米粒。将药物制备成纳米混悬剂增大了药物的比表面积，能显著提高药物的溶解度和溶出速率，此外，药物粒径减小，还能提高与黏膜的黏附性，从而延长药物的滞留时间，改善药物的生物和用度，纳米混悬剂可广泛用于口服、外用、注射、眼用和肺部给药途径给药。纳米混悬剂的制备技术包括“自下而上”(Bottom-up)技术、“自上而下”(Top-down)技术以及两法联用三种技术。Bottom-up技术主要指普通沉淀法，是将药物溶解在良溶剂中，然后将有机相分散到有稳定剂的水相中，控制析晶条件，除去有机溶剂而得；Top-down技术包括高压均质法(high-pressurehomogenization)、介质碾磨法(media milling method)等，通常是利用机械力将较大的药物结晶分散而获得纳米尺寸的药物粒子；联用技术是指将沉淀法制备的纳米混悬剂经过进一步的碾磨或高压均质制备而成，如沉淀-高压均质法(如Nanoedge)。

年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，nAMD)是由视网膜色素上皮细胞和视网膜退行性病变引起的不可逆性视力下降或丧失，是老年人失明的常见原因。湿性AMD主要是由于脉络膜血管长入视网膜黄斑区，新生血管的结构发生渗漏和出血，干扰视网膜功能。湿性AMD有多种治疗方法，但均只能改善症状，不能彻底治愈疾病。目前临床治疗湿性AMD主要采用局部注射抗血管内皮生长因子(VEGF)药物，如玻璃体内注射抗VEGF药物(贝伐珠单抗、雷珠单抗、aflibercept、康柏西普)，但均不能解决复发的问题，且随着时间推移疗效逐渐下降，易引发地理萎缩等并发症，加剧病情发展。玻璃体注射抗VEGF药物疗效显著但治疗费用高、并发症多、给药不便、患者依从性差，急需开发一种新型滴眼液治疗湿性AMD，减少眼部注射带来的一系列并发症、并且方便给药。但药液滴在眼表面的角膜上，需要较好的释药系统才能使药物作用到位于眼后部的视网膜，这是一大挑战。通常认为溶液型滴眼液在眼科制剂中具有更为优秀的视网膜分布属性，但是由于索拉非尼水溶性不佳，因此制备成溶液滴眼液可能会带来增溶辅料使用较多、毒性增大、患者眼部刺激性强、药物眼部滞留时间短等问题。因此提供一种较之溶液型滴眼液具有更高抗VEGF，更佳视网膜分布的用于治疗湿性黄斑变性的索拉非尼纳米混悬滴眼液处方和工艺一直是本领域科研人员努力的方向。

发明内容

本发明的目的是能够提供一种索拉非尼纳米混悬滴眼液及其制备方法。

所述索拉非尼纳米混悬滴眼液由以下重量份的物质组成：一种索拉非尼纳米混悬滴眼液，包含以下重量比的物质：索拉非尼:稳定剂:抑菌剂:pH调节剂:渗透压调节:抗氧剂:注射用水＝(0.025～0.250):(0.0015～0.015):(0.001～0.10):(0.01～1.00):(0～1.00):(0～0.10):(95.50～99.99)。作为本发明的一种优选，包含以下重量比的物质：索拉非尼:稳定剂:抑菌剂:pH调节剂:渗透压调节:抗氧剂:注射用水＝(0.050-0.100):(0.001～0.005％):(0.005～0.015):(0.05-0.5％):(0-0.5％):(0.005-0.015％):(99.01-99.75％)。

作为本发明的一种优选，所述索拉非尼包括索拉非尼、索拉非尼盐、以及索拉非尼类似物。

作为本发明的一种优选，其中稳定剂为聚乙烯吡咯烷酮k30(PVP-k30)、十二烷基硫酸钠、牛胆酸钠、吐温80、泊洛沙姆188、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(Soluplus)中的一种或多种。

作为本发明的进一步优选，稳定剂为聚乙烯吡咯烷酮k30(PVP-k30)。

作为本发明的一种优选，抑菌剂选自苯扎溴铵、苯扎氯胺、硝酸苯汞、硫柳汞、苯乙醇、三氯叔丁醇、对羟基本甲酸甲酯/丙酯中的一种或多种；pH调节剂选自磷酸缓冲盐、枸橼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、盐酸、氢氧化钠中的一种或多种；渗透压调节剂选自氯化钠、甘露醇、葡萄糖、木糖醇、磷酸盐、硼酸盐、枸橼酸盐中的一种或多种。抗氧剂选自维生素E、维生素A、大豆卵磷脂、抗坏血酸、茶多酚、黄酮类中的一种或多种。

作为本发明的一种优选，所述的索拉非尼纳米混悬滴眼液通过沉淀-高压均质法制备。

作为本发明的进一步优选，具体制备方法如下：将稳定剂、pH调节剂中缓冲盐溶于注射用水中，将索拉非尼溶于有机溶剂中，搅拌下将二者混合，旋转蒸发除去有机溶剂，在800-1300bar压力下高压均质10-20次，得纳米混悬液；根据需要加入pH调节剂和渗透压调节剂调节pH和渗透压，加入抑菌剂、抗氧剂，混合均匀，过0.22μm滤膜除菌，即得索拉非尼纳米混悬滴眼液。

上述纳米混悬滴眼液制备方法中，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、乙酸、丙酮中一种或者其混合溶液。

所述的索拉非尼纳米混悬滴眼液，所述索拉非尼纳米混悬滴眼液中药物粒子粒径为100～500nm；优选100～200nm。

所述的索拉非尼纳米混悬滴眼液，其特征在于，渗透压为270～600mOsmol/kg，优选270～450mOsmol/kg。

所述的索拉非尼纳米混悬滴眼液，其特征在于，pH为6.5～7.6。

所述的索拉非尼纳米混悬滴眼液，其特征在于:适用于滴眼途径给药，治疗包括但不限于眼部年龄相关性黄斑变性。

索拉非尼纳米混悬滴眼液的有益效果：(1)索拉非尼纳米混悬滴眼液其粒径为纳米级，能提高药物的抗VEGF活性，有利于治疗湿性黄斑变性；(2)索拉非尼纳米混悬滴眼液通过滴入眼角膜表面，较之溶液滴眼液能更好释放药物到视网膜靶部位，提高靶组织药物生物利用度；(3)与普通溶液滴眼剂相比，本发明纳米混悬滴眼液能够显著延长索拉非尼在家兔泪液中的滞留时间，有助于药物吸收；(4)降低药物细胞毒性和眼部刺激性，安全性高；(5)处方工艺简单，成本低，适用于工业化生产。

附图说明

图1是不同滴眼液对ARPE-19细胞存活率的影响；

图2是氯化钴诱导ARPE-19细胞高分泌VEGF图；

图3是不同滴眼液药物在家兔泪液中滞留曲线。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本申请做出详细说明。实施例中提及索拉非尼是根据专利CN108794392B自行合成，其余试剂、细胞等均为市售商品。

实施例1制备索拉非尼混悬滴眼液

称取30mg甲苯磺酸索拉非尼溶于40mL pH7.4浓度2.5mM的磷酸盐缓冲液(PBS)中，超声3min促进溶解，高速分散剪切机10000rpm剪切3min，加入0.004g苯扎氯铵，即得索拉非尼混悬滴眼液，经检测pH7.35，渗透压522mOsmol/kg，平均粒径1362nm，多分散系数(PDI)0.586，药物含量0.075％。

实施例2制备空白辅料滴眼液

称取25mg PVP-k30溶于10mL pH7.4浓度0.01M的PBS中，取1mL置100mL容量瓶，用上述PBS定容得浓度0.025mg/mL的辅料溶液，加入0.01g苯扎氯铵，0.22μm过滤除菌，即得空白辅料滴眼液，经检测pH7.40，渗透压300mOsmol/kg。

实施例3制备索拉非尼溶液滴眼液

称取255mg增溶剂SOLUPLUS和15mg甲苯磺酸索拉菲尼于25mL小烧杯中，加入10mL甲醇，水浴超声1min完全溶解并混合均匀，37℃减压30rpm旋转蒸发除去甲醇，得一层干燥无色透明薄膜，用20mL pH7.4浓度0.01M的PBS充分洗膜，加入0.002g苯扎氯铵，0.22μm过滤除菌，得索拉非尼溶液滴眼剂，经检测pH7.36，渗透压306mOsmol/kg，药物含量0.075％。

实施例4沉淀法制备索拉非尼纳米混悬滴眼液

称取25mgPVP-k30加pH7.4浓度2.5mM的PBS溶解，定容至10mL，用上述PBS稀释为PVP-k30浓度0.025mg/mL备用；精密称取30mg甲苯磺酸索拉非尼溶于3mL甲醇，用注射器缓慢将药物的甲醇溶液注入40mL含PVP-k30的PBS中，室温下充分搅拌约30min，37℃恒温水浴旋转蒸发除去有机溶剂至无味，加入0.004g苯扎氯铵，即得索拉非尼纳米混悬滴眼液，经检测渗透压396mOsmol/kg，pH7.21，平均粒径225.2nm，多分散系数(PDI)为0.212。

实施例5高压均质法制备索拉非尼纳米混悬滴眼液

称取25mg PVP-k30加pH7.4浓度2.5mM的PBS溶解，定容至10mL，稀释为浓度0.025mg/mL备用；精密称取30mg甲苯磺酸索拉非尼加入40mL含PVP-k30的溶液，超声3min促进溶解，高速分散剪切机10000rpm下剪切3min，4℃下以1300bar压力高压均质循环10次，加入0.004g苯扎氯铵，即得索拉非尼纳米混悬滴眼液。经检测渗透压407mOsmol/kg，pH7.22，平均粒径266.5nm，多分散系数(PDI)为0.242。

实施例6沉淀-高压均质法制备索拉非尼纳米混悬滴眼液

称取25mg PVP-k30加pH7.4浓度2.5mM的PBS溶解，定容至10mL，用上述PBS稀释为浓度0.025mg/mL备用；精密称取30mg甲苯磺酸索拉非尼溶于3mL甲醇，用注射器缓慢将药物的甲醇溶液注入40mL含PVP-k30的PBS中，室温下充分搅拌约30min，37℃恒温水浴旋转蒸发除去有机溶剂至无味；4℃下以1300bar压力高压均质循环10次，加入0.004g苯扎氯铵，测得平均粒径169.4nm，多分散系数(PDI)为0.076，过0.22μm滤膜除菌即得索拉非尼纳米混悬滴眼液，经检测pH7.24，渗透压299mOsmol/kg，平均粒径169.1nm，多分散系数(PDI)为0.066，药物含量0.075％。

实施例7沉淀-高压均质法制备索拉非尼纳米混悬滴眼液

称取25mg吐温80加pH6.5浓度1mM的PBS定容至10mL，用上述PBS稀释为浓度0.025mg/mL备用；称取30mg甲苯磺酸索拉非尼溶于3mL甲醇中，用注射器缓慢将药物的甲醇溶液注入40mL含吐温80的PBS中，室温下充分搅拌约30min，37℃恒温水浴旋转蒸发除去有机溶剂至无味，4℃以下1300bar压力高压均质循环10次，加入0.004g苯扎氯铵、0.004g抗氧剂(维生素E：卵磷脂＝1:1)，0.1M氢氧化钠调节pH7.0，氯化钠调节渗透压300mOsmol/kg，即得索拉非尼纳米混悬滴眼液，经检测平均粒径219.2nm，多分散系数(PDI)为0.161，过0.22μm滤膜除菌即得索拉非尼纳米混悬滴眼液，经检测平均粒径216.9nm，多分散系数(PDI)为0.158。

实施例8沉淀-高压均质组合法制备索拉非尼纳米混悬滴眼液

称取25mg泊洛沙姆188加pH6.5浓度1mM的PBS定容至10mL，用上述PBS稀释为浓度0.025mg/mL备用；称取30mg甲苯磺酸索拉非尼溶于3mL甲醇中，用注射器缓慢将药物的甲醇溶液注入40mL含泊洛沙姆188的PBS中，室温下充分搅拌约30min，37℃恒温水浴旋转蒸发除去有机溶剂至无味，4℃下以1300bar压力高压均质循环10次，加入0.004g苯扎氯铵、0.004g抗氧剂(维生素E：卵磷脂＝1:1)，0.1M氢氧化钠调节pH7.0，氯化钠调节渗透压300mOsmol/kg，即得索拉非尼纳米混悬滴眼液，经检测平均粒径277.3nm，多分散系数(PDI)为0.165。

实施例9细胞毒性研究

给药组：实施例1、2、3、6滴眼液

将冻存的人视网膜色素上皮ARPE-19细胞复苏培养传3代之后，将细胞稀释处理为每毫升8×10⁴～10×10⁴个细胞的细胞悬液，在96孔板上每孔种植100μL，边缘孔用无菌PBS填充。孵育24小时后，细胞用0.01～100μg/mL(按索拉非尼对甲苯磺酸盐计)梯度浓度的实施例1、2、3、6进行加药处理，每孔给药100μL，每个浓度复设6个孔，细胞培养24h后，每孔加入10μL的四甲基偶氮唑盐(MTT，5mg/mL)，继续培养4h，然后轻轻移除上清液，加入100μL二甲基亚砜(DMSO)溶解结晶，待结晶完全溶解后，在酶标仪于490nm处上测定各孔的吸光度值。计算ARPE-19细胞存活率(见图1)。

由图1可见空白辅料滴眼液对ARPE-19细胞生长没有抑制作用；索拉非尼溶液滴眼液对细胞的生长有轻微抑制作用，在试验浓度范围内无明显浓度依赖作用；索拉非尼纳米混悬滴眼液的细胞存活率随着浓度的增加而降低，显示出一定的细胞毒性；索拉非尼混悬滴眼液的细胞存活率随着浓度的增加以较快的速度降低，显示出较强的细胞毒性。

上述研究表明降低索拉非尼纳米混悬滴眼液的粒径有助于细胞毒性的降低，这是由于尺寸对纳米颗粒对进入细胞的方式、胞内蓄积以及与细胞的相互作用均会产生影响。

实施例10索拉非尼纳米混悬滴眼液的药效学评价

I、湿性黄斑变性细胞模型建立

冻存的人视网膜色素上皮ARPE-19细胞复苏培养传3代之后，将细胞稀释处理为每毫升8×10⁴～10×10⁴个细胞的悬液，在96孔板上每孔种植100μL，边缘孔用无菌PBS填充。孵育24小时后，除去原培养基，用空白培养基、100μM氯化钴培养基培养24h后，取细胞培养上清，使用人血管内皮生长因子VEGF的ELISA试剂盒在酶标仪于450nm处测定氯化钴和空白培养基对细胞VEGF分泌水平的影响(见图2)。

图2结果表明100μM氯化钴能够明显上调ARPE-19细胞VEGF的分泌水平，可作为湿性黄斑变性细胞模型。

II、索拉非尼纳米混悬滴眼液抑制VEGF的IC50测定

实验组：实施例1、2、3、6滴眼液

用相同培养方法孵育ARPE-19细胞24h后，除去原培养基，用含有100μM氯化钴的0.01～100μg/mL(按索拉非尼对甲苯磺酸盐计)梯度浓度的实施例1、3、6处理96孔板的细胞，每孔给药100μL，每个浓度复设3个孔，细胞培养24h后，取细胞培养上清，使用人血管内皮生长因子VEGF的ELISA试剂盒在酶标仪450nm处测定实验组药品对VEGF的抑制作用，并运用IC50计算软件对实验组的半数抑制浓度(half inhabitory concentration，IC50)进行计算。结果如表1。

表1.IC₅₀结果

^**表示与索拉非尼混悬滴眼液组比有显著性差异，P<0.01，^##表示与索拉非尼溶液滴眼剂相比有显著性差异P<0.01，^△△表示与空白辅料滴眼液相比有显著性差异P<0.01。

上述结果表明，与普通混悬滴眼液和溶液滴眼液相比，索拉非尼纳米混悬滴眼液能显著提高药物抗VEGF的活性。

III、IC50浓度索拉非尼纳米混悬滴眼液的VEGF抑制率测定

实验组：实施例1、2、6滴眼液

配制IC₅₀浓度下含100μM氯化钴的实施例1、2、6，按照以上给药方法对孵育24小时的ARPE-19细胞给药，测定VEGF水平，计算抑制率。结果如表2。

表2.IC₅₀浓度下索拉非尼纳米混悬滴眼液抗VEGF作用

^**表示与索拉非尼混悬滴眼液组比有显著性差异，P<0.01，^##表示与空白辅料滴眼液相比有显著性差异P<0.01。

以上结果表明索拉非尼纳米混悬滴眼液能够有效抑制湿性黄斑变性ARPE-19模型细胞中VEGF的表达，且纳米混悬滴眼液比普通混悬滴眼液+空白辅料的抑制作用之和更强。

实施例11家兔泪液滞留研究

实验组：实施例3，6滴眼液

6只家兔随机分为2组，每组3只，给药前用家兔固定器将家兔固定住，头部可以自由活动，试验前可以自由饮水进食。用食指和拇指将家兔眼拉成杯状，中指压住鼻泪管，双眼结膜囊内给滴眼液(实施例3、6)50μL，滴眼后松开眼睑，使眼睑自然闭合，压住鼻泪管停留1min后松开任其自溢。间隔10min时间再次给药50μL，于滴眼后10、30、60、90、120、180、240、300、360min用无灰滤纸条(0.5cm×1cm，一段为圆脚)插入家兔结膜囊内使眼睑闭合30s后立即取出称重，用氮气吹干后加入甲醇溶液200μL，涡旋10min后10000rpm离心10min，取上清HPLC法检测泪液样品中索拉非尼并计算含量(见图3)。

由图3结果表明，与普通溶液滴眼剂相比，纳米混悬滴眼液能够显著延长索拉非尼在家兔泪液中的滞留时间，有助于药物吸收。

实施例12家兔眼部刺激性考察

实验方法同实施例11，单次给药(实施例3、6)2滴(共100μL)，观察给药后1h、2h、4h、24h、48h、72h家兔眼部各组织的变化，按Draize眼刺激反应分值标准评分并记录，结果见表3。

表3.索拉非尼滴眼液对家兔眼组织的刺激性

上述结果表明：与普通溶液滴眼剂相比，索拉非尼纳米混悬滴眼液能显著降低对家兔眼部各组织的刺激性。

实施例13家兔视网膜分布考察

实验方法同实施例11，单次给药(实施例3、6)2滴(共100μL)，给药后0.5h、1h采用耳缘静脉注射空气法处死家兔，小心摘取眼球，分离视网膜-脉络膜组织，加入生理盐水研磨，取研磨液加入甲醇除蛋白，涡旋离心取上清HPLC法测定索拉非尼含量，结果见表4。

表4.索拉非尼滴眼液在家兔视网膜-脉络膜的分布情况

*C(μg/g)表示每克视网膜-脉络膜组织中含有的索拉非尼的质量。**NT表示未检出，上述结果表明：与普通溶液滴眼液相比，索拉非尼纳米混悬滴眼液能有效将药物递送至视网膜-脉络膜组织，有利于黄斑变性的治疗。

Claims (8)

1.一种索拉非尼纳米混悬滴眼液，其特征在于，由以下重量比的物质组成：索拉非尼或其盐:稳定剂:抑菌剂:pH调节剂:渗透压调节:抗氧剂:注射用水=(0.025~0.250):(0.0015~0.015): (0.001~0.10）: (0.01~1.00): (0~1.00) :(0~0.10):(95.50~99.99)；所述的稳定剂选自聚乙烯吡咯烷酮k30、吐温80或泊洛沙姆188；所述的索拉非尼纳米混悬滴眼液通过沉淀-高压均质法制备。

2.根据权利1所述的索拉非尼纳米混悬滴眼液，其特征在于抑菌剂选自苯扎溴铵、苯扎氯胺、硝酸苯汞、硫柳汞、苯乙醇、三氯叔丁醇、对羟基本甲酸甲酯/丙酯中的一种或多种；pH调节剂选自磷酸缓冲盐、枸橼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液、盐酸、氢氧化钠中的一种或多种；所述的渗透压调节剂选自氯化钠、甘露醇、葡萄糖、木糖醇、磷酸盐、枸橼酸盐、醋酸盐、硼酸盐中的一种或多种；所述的抗氧剂选自维生素E、维生素A、大豆卵磷脂、抗坏血酸、茶多酚、黄酮类中的一种或多种。

3.根据权利1所述的索拉非尼纳米混悬滴眼液，其特征在于稳定剂选自聚乙烯吡咯烷酮k30。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的索拉非尼纳米混悬滴眼液，其特征在于主要通过如下方法制备得到：将稳定剂、pH调节剂中缓冲盐溶于注射用水中，将索拉非尼或其盐溶于有机溶剂中，搅拌下将二者混合，旋转蒸发除去有机溶剂，在800-1300bar压力下高压均质10-20次，得纳米混悬液；根据需要加入pH调节剂和渗透压调节剂调节pH和渗透压，加入抑菌剂、抗氧剂，混合均匀，过0.22μm滤膜除菌，即得索拉非尼纳米混悬滴眼液。

5.根据权利要求4所述的索拉非尼纳米混悬滴眼液，其特征在于，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、乙酸、丙酮中一种或者其混合溶液。

6.权利要求1-3中任一项所述的索拉非尼纳米混悬滴眼液的制备方法，其特征在于通过沉淀-高压均质法制备，具体制备方法包括：将稳定剂、pH调节剂中缓冲盐溶于注射用水中，将索拉非尼溶于有机溶剂中，搅拌下将二者混合，旋转蒸发除去有机溶剂，在800-1300bar压力下高压均质10-20次，得纳米混悬液；加入抑菌剂，混合均匀，过0.22μm滤膜除菌，即得索拉非尼纳米混悬滴眼液。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自乙醇、甲醇、乙酸、丙酮中一种或者其混合溶液。

8.权利要求1-3中任一项所述的索拉非尼纳米混悬滴眼液在制备治疗眼部年龄相关性黄斑变性的药物中的应用。

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