CN103739482A - 酰基苯氧乙酸类化合物及其制备方法 - Google Patents
酰基苯氧乙酸类化合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103739482A CN103739482A CN201310467090.0A CN201310467090A CN103739482A CN 103739482 A CN103739482 A CN 103739482A CN 201310467090 A CN201310467090 A CN 201310467090A CN 103739482 A CN103739482 A CN 103739482A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- acyl
- acetic acid
- substituted acyl
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- -1 Acyl phenoxyacetic acid compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 83
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 66
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 38
- 229910052757 nitrogen Chemical class 0.000 claims description 34
- 125000002252 acyl group Chemical class 0.000 claims description 25
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N phenoxy-acetic acid Natural products OC(=O)COC1=CC=CC=C1 LCPDWSOZIOUXRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N ethyl butyrate Chemical group CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 15
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 13
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 11
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000004009 herbicide Substances 0.000 claims description 11
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000002363 herbicidal effect Effects 0.000 claims description 10
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims description 9
- SQODLBZBNXPSKQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-phenoxyacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)COC1=CC=CC=C1 SQODLBZBNXPSKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 6
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 claims description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 32
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 24
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 abstract description 11
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 abstract description 8
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 abstract description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 abstract 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- NQBWNECTZUOWID-UHFFFAOYSA-N (E)-cinnamyl (E)-cinnamate Natural products C=1C=CC=CC=1C=CC(=O)OCC=CC1=CC=CC=C1 NQBWNECTZUOWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 21
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical class BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- NQBWNECTZUOWID-QSYVVUFSSA-N cinnamyl cinnamate Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C/C(=O)OC\C=C\C1=CC=CC=C1 NQBWNECTZUOWID-QSYVVUFSSA-N 0.000 description 19
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 18
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 16
- 241000522254 Cassia Species 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 14
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 7
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 7
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 7
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 7
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 7
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000643 oven drying Methods 0.000 description 7
- 230000000452 restraining effect Effects 0.000 description 7
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 7
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 6
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N N-[(2S)-3-cyclohexyl-1-oxo-1-({(2S)-1-oxo-3-[(3S)-2-oxopyrrolidin-3-yl]propan-2-yl}amino)propan-2-yl]-1H-indole-2-carboxamide Chemical compound C1C(CCCC1)C[C@H](NC(=O)C=1NC2=CC=CC=C2C=1)C(=O)N[C@@H](C[C@H]1C(=O)NCC1)C=O HPKJGHVHQWJOOT-ZJOUEHCJSA-N 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 5
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- TXEBWPPWSVMYOA-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[(1-amino-2-chloroethyl)amino]propyl]-1-[[3-(2-chlorophenyl)phenyl]methyl]-5-hydroxyimidazolidin-2-one Chemical compound NC(CCl)NCCCC1NC(=O)N(Cc2cccc(c2)-c2ccccc2Cl)C1O TXEBWPPWSVMYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 9-(4-chlorobenzoyl)-6-methylsulfonyl-2,3-dihydro-1H-carbazol-4-one Chemical compound ClC1=CC=C(C(=O)N2C3=CC=C(C=C3C=3C(CCCC2=3)=O)S(=O)(=O)C)C=C1 MITGKKFYIJJQGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FQYBTYFKOHPWQT-VGSWGCGISA-N CHIR-090 Chemical compound C1=CC(C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NO)=CC=C1C#CC(C=C1)=CC=C1CN1CCOCC1 FQYBTYFKOHPWQT-VGSWGCGISA-N 0.000 description 4
- QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 Chemical compound COC1=C(CC[C@@H]2CCC3=C(C2)C=CC(=C3)[C@H]2CC[C@](N)(CO)C2)C=CC=C1 QCMHGCDOZLWPOT-FMNCTDSISA-N 0.000 description 4
- 241001411320 Eriogonum inflatum Species 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFTYTUAZOPRMMI-CFRASDGPSA-N UDP-N-acetyl-alpha-D-glucosamine Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C)[C@H]1OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 LFTYTUAZOPRMMI-CFRASDGPSA-N 0.000 description 4
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N fosfomycin Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H]1P(O)(O)=O YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N (e,3r,5s)-7-[5-(4-fluorophenyl)-3-propan-2-yl-1-pyrazin-2-ylpyrazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)/C=C/C=1C(C(C)C)=NN(C=2N=CC=NC=2)C=1C1=CC=C(F)C=C1 DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LFTYTUAZOPRMMI-UHFFFAOYSA-N UNPD164450 Natural products O1C(CO)C(O)C(O)C(NC(=O)C)C1OP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC1C(O)C(O)C(N2C(NC(=O)C=C2)=O)O1 LFTYTUAZOPRMMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 3
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 150000002085 enols Chemical class 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 3
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N (2s)-2-amino-n-[(1r,2r)-1-cyano-2-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]phenyl]cyclopropyl]butanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(=O)N[C@]1(C#N)C[C@@H]1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1 LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N 0.000 description 2
- SQCZQTSHSZLZIQ-UHFFFAOYSA-N 1-chloropentane Chemical compound CCCCCCl SQCZQTSHSZLZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRELDGDKULRRDM-UHFFFAOYSA-N 6-[2-chloro-4-nitro-5-(oxan-4-yloxy)anilino]-3,4-dihydro-1H-quinolin-2-one Chemical compound [O-][N+](=O)c1cc(Cl)c(Nc2ccc3NC(=O)CCc3c2)cc1OC1CCOCC1 RRELDGDKULRRDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 2
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000012964 benzotriazole Substances 0.000 description 2
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 2
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 description 2
- MUJNAWXXOJRNGK-UHFFFAOYSA-N n-[3-(6-methyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazol-9-yl)propyl]cyclohexanamine Chemical compound C1=2CCCCC=2C2=CC(C)=CC=C2N1CCCNC1CCCCC1 MUJNAWXXOJRNGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRCHYHRCBXNYNU-UHFFFAOYSA-N n-[[3-fluoro-4-[2-[5-[(2-methoxyethylamino)methyl]pyridin-2-yl]thieno[3,2-b]pyridin-7-yl]oxyphenyl]carbamothioyl]-2-(4-fluorophenyl)acetamide Chemical compound N1=CC(CNCCOC)=CC=C1C1=CC2=NC=CC(OC=3C(=CC(NC(=S)NC(=O)CC=4C=CC(F)=CC=4)=CC=3)F)=C2S1 YRCHYHRCBXNYNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N propanoyl chloride Chemical compound CCC(Cl)=O RZWZRACFZGVKFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- HPJGEESDHAUUQR-SKGSPYGFSA-N (2s)-2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[(2s)-1-[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-3-naphthalen-2-yl-2-(3-pyridin-3-ylpropanoylamino)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]amino]buta Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(=O)CCC=1C=NC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 HPJGEESDHAUUQR-SKGSPYGFSA-N 0.000 description 1
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[6-chloro-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylquinolin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C(\[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C1)=C/C=1C(C(C)C)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(F)C=C1 FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N 0.000 description 1
- PIBOOSJZGZLPDP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromophenyl)hexan-1-one Chemical compound CCCCCC(=O)C1=CC=CC=C1Br PIBOOSJZGZLPDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLFYGMDTYFYMCU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromophenyl)pentan-1-one Chemical compound CCCCC(=O)C1=CC=CC=C1Br WLFYGMDTYFYMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJFVHMXWJOMCKU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydroxyphenyl)pentan-1-one Chemical compound CCCCC(=O)C1=CC=CC=C1O UJFVHMXWJOMCKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 3-chloro-n-[2-oxo-2-[[(1s)-1-phenylethyl]amino]ethyl]benzamide Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- LDIOUQIXNSSOGU-UHFFFAOYSA-N 8-(3-pentylamino)-2-methyl-3-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5h-cyclopenta[d]pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound CC1=NN2C(NC(CC)CC)=C3CCCC3=NC2=C1C1=CC=C(OC)C=C1Cl LDIOUQIXNSSOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXATYDZSFQGRMG-UHFFFAOYSA-N C(CCCC)(=O)C(C(=O)O)OC1=CC=CC=C1 Chemical compound C(CCCC)(=O)C(C(=O)O)OC1=CC=CC=C1 PXATYDZSFQGRMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC Chemical compound C1(CCCCC1)CN1[C@@H](C=2N(C=3C=NC(=NC1=3)NC1=C(C=C(C(=O)NC3CCN(CC3)C)C=C1)OC)C(=NN=2)C)CC QUMCIHKVKQYNPA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 0 CC=C(C1)C1N(*1)C1=CC Chemical compound CC=C(C1)C1N(*1)C1=CC 0.000 description 1
- OTYYBJNSLLBAGE-UHFFFAOYSA-N CN1C(CCC1)=O.[N] Chemical compound CN1C(CCC1)=O.[N] OTYYBJNSLLBAGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 241000237502 Ostreidae Species 0.000 description 1
- 241001635574 Sabatia angularis Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NELWQUQCCZMRPB-UBPLGANQSA-N [(2r,3r,4r,5r)-4-acetyloxy-5-(4-amino-5-ethenyl-2-oxopyrimidin-1-yl)-2-methyloxolan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C(C=C)=C1 NELWQUQCCZMRPB-UBPLGANQSA-N 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N acetic acid;palladium Chemical compound [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 1
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N hexanoyl chloride Chemical compound CCCCCC(Cl)=O YWGHUJQYGPDNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- HBEDNENASUYMPO-LJQANCHMSA-N n-hydroxy-4-[[(2r)-3-oxo-2-(thiophen-2-ylmethyl)-2,4-dihydroquinoxalin-1-yl]methyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NO)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2NC(=O)[C@H]1CC1=CC=CS1 HBEDNENASUYMPO-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-BJUDXGSMSA-N nitromethane Chemical group [11CH3][N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N otamixaban Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)[C@@H](C)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)C=1C=C[N+]([O-])=CC=1)C1=CC=CC(C(N)=N)=C1 PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N 0.000 description 1
- 235000020636 oyster Nutrition 0.000 description 1
- RARSHUDCJQSEFJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxypropiophenone Chemical compound CCC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RARSHUDCJQSEFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N varenicline Chemical compound C12=CC3=NC=CN=C3C=C2[C@H]2C[C@@H]1CNC2 JQSHBVHOMNKWFT-DTORHVGOSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
- C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
- C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C59/70—Ethers of hydroxy-acetic acid, e.g. substitutes on the ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了酰基苯氧乙酸类化合物及其制备方法,属于药物合成领域。通过简便方法合成了一系列结构新颖的酰基苯氧乙酸类化合物,这些化合物对革兰氏阴性细菌大肠杆菌和革兰氏阳性细菌金黄色葡萄球菌显示了明显的抑制作用,可开发为广谱的新型抗菌剂。这些化合物可能是通过抑制Mur酶(MurA和MurZ)的作用而产生抗菌效果。
Description
本申请是中国发明专利的分案申请,原申请的申请日为:2012年6月29日,申请号为:201210222626.8,发明名称为:新型抗菌剂酰基苯氧乙酸、酰基肉桂酸及其制备方法。
技术领域
本发明涉及一系列酰基苯氧乙酸类化合物、酰基肉桂酸类化合物和肉桂羟肟酸类化合物作为新型抗菌剂,属于药物合成领域。
背景技术
滥用抗生素使细菌耐药性问题日益严重,所以寻找新型抗生素显得尤为迫切。Mur酶(MurA和MurZ)是存在于革兰氏阳性菌及阴性菌中的一种十分重要的酶,它在细菌细胞壁生物合成的第一步中发挥关键作用,促进粘肽的合成,从而进一步导致细胞壁的形成。因此,Mur酶抑制剂为抑菌治疗提供了有效途径。
Mur酶的作用机制:细胞壁是包裹在细菌外面的一层刚性结构,保护其不因内部的高渗透压而破裂,也保护细菌免受抗生素等外来物质的攻击。细胞壁是细菌细胞所特有的,而哺乳动物细胞无细胞壁。细菌细胞壁的主要成分是粘肽,是具有网状结构的含糖多肽,由N-乙酰胞壁酸(MurNAc),N-乙酰葡萄糖胺(GlcNAc)和多肽线型高聚物经交联而成。在粘肽生物合成的第一关键步骤中,Mur酶(MurA/MurZ)催化烯醇丙酮酸由磷酸化烯醇丙酮酸(PEP)向UDP-N-乙酰氨基葡萄糖(UDP-GlcNAc)的3-羟基转移,形成烯醇丙酮酸UDP-N-乙酰氨基葡萄糖(EP-UDP-GlcNAc)(反应式1)。
反应式1:Mur A酶/Mur Z酶催化PEP和UDP-GlcNAc形成EP-UDP-GlcNAc
发明内容
本发明的主要目的是提供系列酰基苯氧乙酸类化合物、酰基肉桂酸类化合物和肉桂羟肟酸类化合物及其制备方法,并对这些化合物进行初步的生物活性研究,寻找活性好的新型抗菌剂。
本发明所述的酰基苯氧乙酸类化合物,其结构通式如结构式I所示,所述的酰基肉桂酸类化合物,其结构通式如结构式II所示:
其中在结构式I和II类中,R1为氢、直链或C1-C13支链烷基;R2为氢原子,卤素原子(氟、氯、溴、碘),甲基,甲氧基,羟基,硝基,氨基或取代氨基等。
本发明所述的肉桂羟肟酸类化合物的结构通式如下:
其中在在结构式IIIA中,R3为氢、直链或C1-C14支链烷基;R2为氢原子,卤素原子(氟、氯、溴、碘),甲基,甲氧基,羟基,硝基,氨基或取代氨基等。
在结构式IIIB中,R4是氢原子,卤素原子(氟、氯、溴、碘),C1-C10的直链或支链烷烃,甲氧基,磺酸基,磺酰胺基,酰胺基,羟基,硝基,氨基或取代氨基等。
本发明还提供上述三类化合物的合成方法:
一、酰基苯氧乙酸类化合物的合成方法
反应式2:酰基苯氧乙酸类化合物的合成路线
酰基苯氧乙酸类化合物的合成方法,具体按照下述步骤进行:
(1)在时,取代苯酚(1)与取代烷基酰氯在三氟甲烷磺酸作用下发生反应,生成4-取代酰基取代苯酚(2),其结构式为其中所述取代苯酚:取代酰氯:三氟甲烷磺酸的摩尔比为1:1-5:1-200,优选1:1.1:12;其中所述反应温度为-40℃-80℃,优选0℃-25℃;反应时间为1-24小时,优选2小时;其中取代所述取代苯酚的取代基R2为氢原子,卤素原子(氟、氯、溴、碘),甲基,甲氧基,羟基,硝基,氨基或取代氨基等;其中所述取代酰氯的取代基R1为氢原子、直链或C1-C13支链烷基。
(2)4-取代酰基取代苯酚(2)在N,N-二甲基甲酰胺和无水碳酸钾的条件下,与溴乙酸叔丁酯发生烷基化反应得到4-取代酰基苯氧乙酸叔丁酸酯(3),其结构式为其中所述4-取代酰基取代苯酚:溴乙酸叔丁酯:碳酸钾的摩尔比为1:1-5:1-5,优选1:1.5:2;其中所述的碱为碳酸钾,碳酸钠,氢化钠,叔丁醇钾,优选碳酸钾;其中所述的溶剂是N,N-二甲基甲酰胺,丙酮,丁酮,优选N,N-二甲基甲酰胺;其中所述反应温度为20℃-120℃,优选85℃;反应时间为2-24小时,优选6小时。
(3)在乙酸酐存在下,4-取代酰基苯氧乙酸叔丁酸酯与N,N,N,N-四甲基亚甲二胺进行Mannich反应,得到[4-(2-亚甲基)取代酰基]苯氧乙酸叔丁酯(4),其结构式为其中所述4-取代酰基苯氧乙酸叔丁酸酯:N,N,N,N-四甲基亚甲二胺:乙酸酐的摩尔比为1:1-5:1-10,优选1:2:4;其中所述反应温度为20℃-120℃,优选85℃;反应时间为2-24小时,优选9小时。
(4)[4-(2-亚甲基)取代酰基]苯氧乙酸叔丁酯经过三氟乙酸脱保护基,产生[4-(2-亚甲基)取代酰基]苯氧乙酸(5),其结构式为其中所述[4-(2-亚甲基)取代酰基]苯氧乙酸叔丁酯:三氟乙酸的摩尔比为1:10-100,优选1:30;其中所述反应温度为-20℃-80℃,优选0℃-25℃;反应时间为2-24小时,优选8小时。
二、酰基肉桂酸类化合物的合成方法
反应式3:酰基肉桂酸类化合物的合成路线
酰基肉桂酸类化合物的合成方法,具体按照下述步骤进行:
(1)取代溴苯(6)与取代酰氯发生Friedel-Crafts酰基化反应,生成4-取代酰基溴苯(7),其结构式为其中所述取代溴苯:取代酰氯:三氯化铝的摩尔比为1:1-5:1-10,优选1:1.5:6;其中所述反应温度为-40℃-80℃,优选0℃-25℃;反应时间为1-24小时,优选6小时;其中所述反应溶剂为硝基甲烷,硝基苯,二氯甲烷,优选硝基甲烷;其中所取代溴苯的取代基R2为氢原子,卤素原子(氟、氯、溴、碘),甲基,甲氧基,羟基,硝基,氨基或取代氨基等;其中所述取代酰氯的取代基R1为氢原子、直链或C1-C13支链烷基。
(2)在醋酸钯催化下,4-取代酰基溴苯(7)同丙烯酸叔丁酯进行Heck反应,得到4-取代酰基肉桂酸叔丁酸酯(8),其结构式为其中所述4-取代酰基溴苯:丙烯酸叔丁酯的摩尔比为1:1-3,优选1:1.5;催化剂醋酸钯的用量为0%-5%摩尔,优选0.02%摩尔;其中所述反应溶剂为N-甲级吡咯烷酮(NMP),硝基苯,N,N-二甲基甲酰胺,优选N-甲级吡咯烷酮(NMP);其中所述反应温度为60℃-180℃,优选120℃;反应时间为1-24小时,优选12小时。
(3)4-取代酰基肉桂酸叔丁酸酯(8)在乙酸酐中与N,N,N,N-四甲基亚甲二胺加热反应,产生[4-(2-亚甲基)取代酰基]肉桂酸叔丁酸酯(9),其结构式为其中所述4-取代酰基肉桂酸叔丁酸酯:N,N,N,N-四甲基亚甲二胺:乙酸酐的摩尔比为1:1-5:1-10,优选1:2:4;其中所述反应温度为20℃-120℃,优选85℃;反应时间为1-24小时,优选2小时。
(4)脱保护基的酸解反应,在三氟乙酸作用下,[4-(2-亚甲基)取代酰基]肉桂酸叔丁酸酯(9)转化为[4-(2-亚甲基)取代酰基]肉桂酸(10),其结构式为其中所述[4-(2-亚甲基)取代酰基]肉桂酸叔丁酸酯:三氟乙酸的摩尔比为1:10-100,优选1:30;其中所述反应温度为-20℃-80℃,优选0℃-25℃;反应时间为2-24小时,优选5小时。
三、肉桂羟肟酸类化合物的合成方法
反应式4:肉桂羟肟酸类化合物的合成路线
肉桂羟肟酸类化合物的合成方法,具体按照下述步骤进行:
(1)4-取代酰基肉桂酸叔丁酸酯(8)经过三氟乙酸脱保护,生成4-取代酰基肉桂酸(11),其结构式为其中所述4-取代酰基肉桂酸叔丁酸酯:三氟乙酸的摩尔比为1:10-100,优选1:30;其中所述反应温度为-20℃-80℃,优选0℃-25℃;反应时间为2-24小时,优选5小时;其中所述取代酰基侧链的取代基R1为氢原子、直链或C1-C13支链烷基;其中所苯环的取代基R2为氢原子,卤素原子(氟、氯、溴、碘),甲基,甲氧基,羟基,硝基,氨基或取代氨基等。
(2)在偶联剂和碱存在下,4-取代酰基肉桂酸(11)同盐酸羟胺偶联,得到4-取代酰基肉桂羟肟酸(12),其结构式为其中所述4-取代酰基肉桂酸:盐酸羟胺:偶联剂的摩尔比为1:1-5:1-3,优选1:2:1.1;其中所述偶联剂为苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU),2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU),N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC),1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC),优选HBTU;其中所述碱为三乙胺,N,N'-二异丙基乙基胺(DIEA),1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU),吡啶,优选DIEA和DBU;其中所述反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺,乙睛,四氢呋喃和二氯甲烷,优选N,N-二甲基甲酰胺;其中所述反应温度为-20℃-80℃,优选0℃-25℃;其中所述反应时间为1-24小时,优选2小时。
(3)类似地,在偶联剂和碱存在下,取代酰基肉桂酸(13)同盐酸羟胺偶联,得到取代酰基肉桂羟肟酸(14),其结构式为其中所述取代酰基肉桂酸:盐酸羟胺:偶联剂的摩尔比为1:1-5:1-3,优选1:2:1.1;其中所述偶联剂为苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU),2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU),N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC),1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC),优选HBTU;其中所述碱为三乙胺,N,N'-二异丙基乙基胺(DIEA),1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU),吡啶,优选DIEA和DBU;其中所述反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺,乙睛,四氢呋喃和二氯甲烷,优选N,N-二甲基甲酰胺;其中所述反应温度为-20℃-80℃,优选0℃-25℃;其中所述反应时间为1-24小时,优选2小时;其中所苯环的取代基R2为氢原子,卤素原子(氟、氯、溴、碘),甲基,甲氧基,羟基,硝基,氨基或取代氨基等。
本发明的优点:通过简便方法合成了一系列结构新颖的酰基苯氧乙酸类化合物、酰基肉桂酸类化合物和肉桂羟肟酸类化合物,这些化合物对革兰氏阴性细菌大肠杆菌和革兰氏阳性细菌金黄色葡萄球菌显示了明显的抑制作用,可开发为广谱的新型抗菌剂。这些化合物可能是通过抑制Mur酶(MurA和MurZ)的作用而产生抗菌效果。
附图说明
图1:第II类化合物在不同用量时对大肠杆菌的抑制效果;
图片说明:1号纸片为化合物10c,2号纸片为化合物10a,3号纸片为化合物10b,4号纸片为化合物10d,5号纸片为磷霉素,6号纸片为CHIR-090。
图2:第II类化合物在不同用量时对金黄色葡萄球菌的抑制效果;
图片说明:1号纸片为化合物10c,2号纸片为化合物10a,3号纸片为化合物10b,4号纸片为化合物10d,5号纸片为磷霉素,6号纸片为CHIR-090。
图3:第III类化合物在不同用量时对大肠杆菌的抑制效果;
图片说明:1号纸片为化合物11a,2号纸片为化合物12a,3号纸片为化合物14b,4号纸片为化合物14a,5号纸片为DMSO(空白)。
图4:第III类化合物在不同用量时对金黄色葡萄球菌的抑制效果;
图片说明:1号纸片为化合物11a,2号纸片为化合物12a,3号纸片为化合物14b,4号纸片为化合物14a,5号纸片为DMSO(空白)。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明进行详细描述,但本发明不局限于这些实施例。
实施例1
[4-(2-亚甲基)丙酰基]苯氧乙酸(5a;R1=Me,R2=H)的制备
步骤1:4-丙酰基苯酚(2a;R1=Me,R2=H)的制备
实施例1:取苯酚(0.94g,10mmol)加于50mL三口烧瓶中,冰浴至0℃,在N2条件下,加入三氟甲烷磺酸10mL(114mmol),丙酰氯(0.95mL,10.9mmol),于0℃反应1小时,撤去冰浴,再常温反应1小时后,加入冰水,用乙酸乙酯萃取(40mL×3),合并有机相,用1N盐酸溶液洗(30mL×2),饱和碳酸氢钠洗(30mL×3),饱和食盐水洗(30mL×3),用无水硫酸镁干燥,过滤,用旋转蒸发仪除去溶剂,柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=5:1),得到白色固体2a(1.13g),产率76%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.21(t,J=7.23Hz,3H),2.93(m,2H),3.34(s,1H),6.84(d,J=4.71Hz,2H),7.84(d,J=4.74Hz,2H)。
步骤2:4-丙酰基苯氧乙酸叔丁酯(3a;R1=Me,R2=H)的制备
实施例1:取2a(1.02g,6.7mmol)加入到100mL三口烧瓶中,在N2条件下,加入无水N,N-二甲基甲酰胺(7mL),无水碳酸钾(1.92g,13.2mmol),溴乙酸叔丁酯(1.35mL,8.2mmol),于85℃回流6小时,待混合物冷却至室温后,加入冰水(12mL),用乙酸乙酯萃取(20mL×3),合并有机相,用水洗(10mL×2)、饱和食盐水洗(10mL×2),并加入无水硫酸钠干燥,过滤,用旋转蒸发仪除去溶剂,柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=10:1),得到白色固体3a(1.72g),产率96%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.21(t,J=7.26Hz,3H),1.49(s,9H),2.96(m,2H),4.58(s,2H),6.92(d,J=8.67Hz,2H),7.95(d,J=8.73Hz,2H)。
步骤3:[4-(2-亚甲基)丙酰基]苯氧乙酸叔丁酯(4a;R1=Me,R2=H)的制备
实施例1:取3a(1.7g,6.44mmol)加于100mL三口烧瓶中,加入乙酸酐(2.2mL,23.5mmol),并在N2条件下,滴加N,N,N,N-四甲基亚甲二胺(2mL,14.2mmol),85℃回流9小时,待混合物冷却至室温后,加入饱和碳酸氢钠溶液30mL,用乙酸乙酯萃取(30mL×3),合并有机相,用饱和碳酸氢钠溶液洗,1N盐酸溶液洗(20mL×2)和饱和食盐水洗(20mL×2),并加入无水硫酸钠干燥,过滤,用旋转蒸发仪除去溶剂,柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯=20:1),得到白色固体4a(0.69g),产率40%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.49(s,9H),2.06(s,3H),4.58(s,2H),5.55(s,1H),5.82(s,1H),6.91(d,J=6.84Hz,2H),7.78(d,J=6.84Hz,2H)。
步骤4:[4-(2-亚甲基)丙酰基]苯氧乙酸(5a;R1=Me,R2=H)的制备
实施例1:取4a(0.67g,2.4mmol)加于干燥的50mL三口圆底烧瓶中,冰浴至0℃,在N2条件下,加入二氯甲烷(9mL),三氟乙酸(3mL),于0℃反应1小时,撤去冰浴,再常温反应7小时后,用旋转蒸发仪除去溶剂,柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇=20:1),得到微黄色固体5a(0.34g),产率65%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.91(s,3H),4.79(s,2H),5.49(s,1H),5.90(s,1H),7.02(d,J=6.84Hz,2H),7.72(d,J=6.84Hz,2H),13.16(s,1H);MS(ESI,negative):m/z219(M-1)。
实施例2
[4-(2-亚甲基)戊酰基]苯氧乙酸(5b;R1=n-Pr,R2=H)的制备
步骤1:4-正戊酰基苯酚(2b;R1=n-Pr,R2=H)的制备
实施例2:以正戊酰氯为原料,按实施例1步骤1的方法制备,得到微黄色固体2b(1.75g),产率98%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.94(t,J=7.32Hz,3H),1.37(s,2H),1.73(m,2H),2.93(t,J=7.29Hz,2H),6.91(d,J=6.78Hz,2H),7.91(d,J=6.78Hz,2H)。
步骤2:4-正戊酰基苯氧乙酸叔丁酯(3b;R1=n-Pr,R2=H)的制备
实施例2:以化合物2b为原料,按实施例1步骤2的方法制备,得到白色固体3b(2.56g),产率97%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.95(t,J=7.32Hz,3H),1.39(m,2H),1.49(s,9H),1.71(m,2H),2.91(t,J=7.59Hz,2H),4.58(s,2H),6.92(d,J=6.87Hz,2H),7.94(d,J=6.87Hz,2H)。
步骤3:[4-(2-亚甲基)正戊酰基]苯氧乙酸叔丁酯(4b;R1=n-Pr,R2=H)的制备
实施例2:以化合物3b(1.48g,5.1mmol)为原料,按实施例1步骤3的方法制备,得到透明油状液体4b(0.39g),产率26%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.96(t,J=7.38Hz,3H),1.49(s,9H),2.44(t,J=7.32Hz,2H),4.58(s,2H),5.50(s,1H),5.73(s,1H),6.92(d,J=6.84Hz,2H),7.81(d,J=6.06Hz,2H)。
步骤4:[4-(2-亚甲基)正戊酰基]苯氧乙酸(5b;R1=n-Pr,R2=H)的制备
实施例2:以化合物4b(0.3g,1mmol))为原料,按实施例1步骤4的方法制备,得到微黄色固体5b(0.19g),产率80%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.90(t,J=7.40Hz,3H),1.44(m,2H),2.36(t,J=7.35Hz,2H),4.80(s,2H),5.45(s,1H),5.80(s,1H),7.03(d,J=6.90Hz,2H),7.74(d,J=6.87Hz,2H),13.15(s,1H).MS(ESI,negative):m/z247(M-1).
实施例3
[4-(2-亚甲基)丙酰基]肉桂酸(10a;R1=Me,R2=H)的制备方法
步骤1:4-丙酰基溴苯(7a;R1=Me,R2=H)的制备
实施例3:选取一个100mL的三口烧瓶,加入磁子,放入120℃的烘箱干燥30分钟后取出,立即塞上瓶塞,在氮气保护下冷却至室温。量取溶剂硝基甲烷(33mL),冰浴至0℃,加入固体粉末三氯化铝(16g,120mmol),接着用注射器逐滴加入丙酰氯(2.86mL),上述混合物在0℃下搅拌5min后投入溴苯(3.14g,20mmol),该混合液在0℃下搅拌反应1小时,然后恢复到室温继续搅拌,共反应6小时,反应完毕为黄色液体。将反应混合物倒入到混有浓盐酸(16mL)的冰水中,用乙酸乙酯萃取(60mL×3),有机相分别用1M NaOH溶液(50mL×2),水(60mL×2)和饱和食盐水(60mL)洗涤,并用无水硫酸钠干燥。柱层析纯化(洗脱剂,石油醚:乙酸乙酯=35:1→石油醚:乙酸乙酯=30:1),得到黄色液体7a(2.38g),产率87%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.22(t,J=7.2Hz,2H),2.97(q,J=7.2Hz,1H),7.6(d,J=8.8Hz,2H),7.83(d,J=8.4Hz,2H)。
步骤2:4-丙酰基肉桂酸叔丁酯(8a;R1=Me,R2=H)的制备
实施例3:选取一个250mL的三口圆底烧瓶,放入120℃的烘箱干燥30分钟后取出,立即塞上瓶塞,配置上冷凝器和搅拌子,充氮气保护,用排空气法排尽空气,室温下开始投料,即加入化合物7a(2.5g,11.74mmol),乙酸钠(1.16g,14.14mmol),丙烯酸叔丁酯(2.05mL),溶剂氮甲基吡咯烷酮(15mL),用注射器逐滴加入0.02mol%Pd(OAc)2的NMP溶液(3mL),在135℃加热回流,反应11个小时,反应结束后,溶液为棕黑色。将反应物冷却到室温,加水(87mL),淬灭反应,溶液变为棕灰色。用乙酸乙酯萃取(45mL×3),有机相用水(45mL×2)和饱和食盐水(45mL)洗涤,并用无水硫酸钠干燥有机相。用硅藻土抽滤除去小颗粒催化剂Pd(OAc)2,柱层析纯化(洗脱剂,石油醚:乙酸乙酯=40:1),得到浅绿色固体8a(2.75g),产率90%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.23(t,J=7.2Hz,2H),1.56(s,9H),3.01(q,J=7.2Hz,3H),6.43(s,1H),6.47(d,J=16Hz,2H),7.62(d,J=16.4Hz,2H),7.60(d,J=8.8Hz,2H),7.96(d,J=8.4Hz,2H)。
步骤3:[4-(2-亚甲基)丙酰基]肉桂酸叔丁酯(9a;R1=Me,R2=H)的制备
实施例3:选用一个100mL的三口烧瓶,加入搅拌子,放入120℃的烘箱干燥30分钟后取出,立即塞上瓶塞,充氮气保护,装置冷凝水,室温下投料,化合物8a(1.5g,5.8mmol),乙酸酐(1.6mL),溶剂N,N,N,N-四甲基亚甲二胺(2mL),打开冷凝水,油浴设置温度为85℃,反应2小时结束。停止反应后,加入NaHCO3(25mL),中和乙酸酐。用乙酸乙酯(15mL×3)萃取,有机相分别用NaHCO3(12mL)、1M盐酸(12mL×2)、饱和食盐水(12mL×2)洗涤,并用无水硫酸钠干燥有机相。过滤浓缩后,柱层析纯化(洗脱剂,石油醚:乙酸乙酯=30:1),得到浅黄色液体9a(0.86g),结晶得到浅黄色晶体,产率54%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.25(s,1H),1.54(s,9H),5.63(s,1H),5.94(s,1H),6.44(d,J=16Hz,2H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.60(d,J=16.4Hz,2H),7.74(d,J=8Hz,2H)。
步骤4:[4-(2-亚甲基)丙酰基]肉桂酸(10a;R1=Me,R2=H)的制备
实施例3:选用一个100mL的三口烧瓶,适当大小的搅拌子,放入120℃的烘箱干燥30分钟后取出,立即塞上瓶塞,氮气保护,加入化合物9a(0.6g,2.2mmol),加入溶剂二氯甲烷(8mL),再加入三氟乙酸(2.5mL),冰浴下反应1小时后,撤去冰浴继续在室温反应,共反应4.5小时。反应结束后将反应溶液转移至一个50mL的单口烧瓶中,旋转干燥,真空抽滤并用乙醚润洗,上层固体收集风干,下层滤液用石油醚和乙酸乙酯重结晶,得到白色固体10a(0.44g),产率93%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.99(s,3H),5.59(s,1H),6.04(s,1H),6.65(d,J=16Hz,1H),7.65(d,J=16Hz,1H),7.70(d,J=8.4Hz,2H),7.82(d,J=8Hz,2H),12.56(s,1H);MS(ESI,positive):m/z217(M+1)。
实施例4
[4-(2-亚甲基)丁酰基]肉桂酸(10b;R1=Et,R2=H)的制备方法
步骤1:4-丁酰基溴苯(7b;R1=Et,R2=H)的制备
实施例4:以溴苯(1.57g,10mmol)和丁酰氯(1.43mL)为原料,按实施例3步骤1的方法制备,得到黄色油状液体7b(0.69g),易结晶得到黄色晶体,产率30%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.00(t,J=8.0Hz,3H),1.76(m,J=7.2Hz,2H),2.91(t,J=7.2Hz,2H),7.6(d,J=8.4Hz,2H),7.82(d,J=8.4Hz,2H)。
步骤2:4-丁酰基肉桂酸叔丁酯(8b;R1=Et,R2=H)的制备
实施例4:以化合物7b为原料,按实施例3步骤2的方法制备,得到白色固体8b(0.52g),产率87%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.01(t,J=7.6Hz,3H),1.54(s,9H),1.78(m,J=7.2Hz,2H),2.94(t,J=7.2Hz,2H),6.45(d,J=16Hz,1H),7.45(d,J=16Hz,1H),7.58(d,J=8Hz,2H),7.96(d,J=8.4Hz,2H)。
步骤3:[4-(2-亚甲基)丁酰基]肉桂酸叔丁酯(9b;R1=Et,R2=H)的制备
实施例4:以化合物8b为原料,按实施例3步骤3的方法制备,得到淡绿色固体9b(0.11g),产率49%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ1.13(t,J=7.6Hz,2H),1.54(s,9H),2.49(q,J=7.6Hz,2H),5.58(s,1H),5.84(s,1H),6.44(d,J=16Hz,1H),7.45(d,J=16Hz,1H),7.56(d,J=8.4Hz,2H),7.6(d,J=16Hz,2H),7.76(d,J=8Hz,2H)。
步骤4:[4-(2-亚甲基)丁酰基]肉桂酸(10b;R1=Et,R2=H)的制备
实施例4:以化合物9b为原料,按实施例3步骤4的方法制备,得到灰白色固体物10b(80mg),产率90%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.06(t,J=7.2Hz,3H),2.40(q,J=7.5Hz,2H),5.55(s,1H),5.94(s,1H),6.67(d,J=16.2Hz,1H),7.65(d,J=15.9Hz,1H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.84(d,J=8.4Hz,2H),12.66(s,1H);MS(ESI,negative):m/z229(M-1)。
实施例5
[4-(2-亚甲基)正戊酰基]肉桂酸(10c;R1=n-Pr,R2=H)的制备方法
步骤1:4-正戊酰基溴苯(7c;R1=n-Pr,R2=H)的制备
实施例5:以溴苯(1.57g,10mmol)和正戊酰氯(1.5mL)为原料,按实施例3步骤1的方法制备,得到浅黄色油状液体7c(0.69g),结晶得到黄色晶体,产率80%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.29(t,J=7.2Hz,2H),1.35(m,J=7.2Hz,2H),1.35(m,J=7.2Hz,2H),1.43(m,J=7.2Hz,2H),2.93(t,J=7.5Hz,3H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.84(d,J=8.4Hz,2H)。
步骤2:4-正戊酰基肉桂酸叔丁酯(8c;R1=n-Pr,R2=H)的制备
实施例5:以化合物7c为原料,按实施例3步骤2的方法制备,得到浅绿色固体8c(0.7g),产率49%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.29(t,J=7.2Hz,2H),1.35(m,J=7.2Hz,2H),1.35(m,J=7.2Hz,2H),1.43(m,J=7.2Hz,2H),2.93(t,J=7.5Hz,3H),6.45(d,J=16Hz,2H),7.56(d,J=16Hz,2H),7.72(d,J=8.4Hz,2H),7.84(d,J=8.4Hz,2H)。
步骤3:[4-(2-亚甲基)正戊酰基]肉桂酸叔丁酯(9c;R1=n-Pr,R2=H)的制备
实施例5:以化合物8c为原料,按实施例3步骤3的方法制备,得到乳白色或者略带淡黄色固体9c约(0.3g),产率94%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ0.97(t,J=7.6Hz,2H),1.52(m,J=7.2Hz,2H),1.56(s,9H),2.45(t,J=7.6Hz,2H),5.58(s,1H),5.84(s,1H),6.44(d,J=15.6Hz,2H),7.56(d,J=8Hz,2H),7.60(d,J=16Hz,2H),7.76(d,J=8.4Hz,2H)。
步骤4:[4-(2-亚甲基)正戊酰基]肉桂酸(10c;R1=n-Pr,R2=H)的制备
实施例5:以化合物9c为原料,按实施例3步骤4的方法制备,得到白色或略带浅黄色的固体10c(188mg),产率94%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.40(t,J=7.38Hz,3H),1.50(m,H),2.50(t,J=1.71Hz,2H),5.57(s,1H),5.95(s,1H),6.66(d,J=16.05Hz,1H),7.65(d,J=16.02Hz,1H),7.72(d,J=8.25Hz,2H),7.83(d,J=8.31Hz,2H),12.60(s,1H);MS(ESI,negative):m/z243(M-1)。
实施例6
[4-(2-亚甲基)正己酰基]肉桂酸(10d;R1=n-Bu,R2=H)的制备方法
步骤1:4-正己酰基溴苯(7d;R1=n-Bu,R2=H)的制备
实施例6:以溴苯(1.57g,10mmol)和正己酰氯(1.6mL),按实施例3步骤1的方法制备,得到浅黄色或浅绿色晶体7d(0.88g),产率35%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.91(t,J=7.2Hz,2H),1.26(t,J=7.77Hz,2H),1.75(m,J=7.0Hz,2H),2.93(t,J=7.38Hz,2H),7.60(d,J=8.19Hz,2H),7.82(d,J=8.12Hz,2H)。
步骤2:4-正己酰基肉桂酸叔丁酯(8d;R1=n-Bu,R2=H)的制备
实施例6:以化合物7d为原料,按实施例3步骤2的方法制备,得到白色或微浅绿色固体8d(0.6g),产率85%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.91(t,J=2.49Hz,2H),1.35(m,J=3.63Hz,2H),1.38(m,J=3.66Hz,2H),1.75(m,J=2.67Hz,2H),2.96(t,J=7.29Hz,2H),6.45(d,J=16.05Hz,2H),7.60(d,J=16.23Hz,2H),7.61(d,J=8.01Hz,2H),7.96(d,J=8.4Hz,2H)。
步骤3:[4-(2-亚甲基)正己酰基]肉桂酸叔丁酯(9d;R1=n-Bu,R2=H)的制备
实施例6:以化合物8d为原料,按实施例3步骤3的方法制备,得到淡黄色固体9d(0.3g),产率94%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.95(t,J=7.17Hz,2H),1.43(m,J=2.76Hz,2H),1.48(m,J=3.87Hz,2H),5.30(s,2H),5.58(s,1H),6.45(d,J=15.99Hz,2H),7.6(d,J=15.81Hz,2H),7.56(d,J=8.22Hz,2H),7.75(d,J=8.34Hz,2H).
步骤4:[4-(2-亚甲基)正己酰基]肉桂酸(10d;R1=n-Bu,R2=H)的制备
实施例6:以化合物9d为原料,按实施例3步骤4的方法制备,得到白色或米白色的固体10d(119mg),产率99%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.89(t,J=9.48Hz,3H),1.35(m,J=7.2Hz,2H),1.40(m,J=1.1Hz,2H),2.40(t,J=9.2Hz,2H),5.55(s,1H),5.95(s,1H),6.66(d,J=16.05Hz,1H),7.65(d,J=16.02Hz,1H),7.72(d,J=8.31Hz,2H),7.83(d,J=8.28Hz,2H),12.60(s,1H);MS(ESI,negative):m/z257(M-1)。
实施例7
(4-丙酰基)肉桂羟肟酸(12a;R1=Me,R2=H)的制备
步骤1:4-丙酰基肉桂酸叔丁酯(8a;R1=Me,R2=H)的制备
实施例7:同实施例3中的步骤2
步骤2:(4-丙酰基)肉桂酸(11a;R1=Me,R2=H)的制备
实施例7:将所需要的仪器50mL三口烧瓶,磁子,放入120℃的烘箱干燥30分钟后取出,在氮气保护下冷却至室温。在三口烧瓶中加入无水二氯甲烷(4mL),冰浴冷却到0℃,加入化合物8a(0.3g,1.15mmol)溶解于其中,于0℃搅拌,一次性地加入三氟乙酸(TFA)(1.2mL),反应混合物于0℃搅拌1h,然后升温至室温,持续搅拌1h左右。溶剂浓缩。柱层析纯化产物(洗脱剂:DCM:MeOH=40:1),得到白色粉末状固体11a(0.2g),产率93%。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.09(t,J=7.2Hz,3H),3.06(m,J=7.2Hz,2H),6.66(d,J=16Hz,1H),7.64(d,J=16.4Hz,1H),7.83(d,J=8Hz,2H),7.98(d,J=8Hz,2H),12.55(s,1H)。
步骤3:(4-丙酰基)肉桂羟肟酸(12a;R1=Me,R2=H)的制备
实施例7:将所需要的仪器两个50mL三口烧瓶,磁子,放入120℃的烘箱干燥30分钟后取出,在氮气保护下冷却至室温。于室温下在一个50mL的三口烧瓶中一次性加入化合物11a(0.1g,0.49mmol),DIEA(0.18mL,0.98mmol,2equiv.),DMF(1mL),加入HBTU(0.21g,0.54mmol,1.1equiv.)。混合物在室温下搅拌5-10min。在另一个50mL三口烧瓶中,室温下加入H2NOH.HCl(0.07g,0.98mmol,2equiv.),DMF(0.5mL),DBU(0.15mL,0.98mmol,2equiv.),搅拌,得到一个性质均一的溶液。得到的均一性溶液室温下加到第一个三口烧瓶中,然后整个反应混合物在室温下搅拌一个小时。浓缩,尽可能除去大量DMF,加入乙酸乙酯(11mL)进行溶解,用水(4mL)和饱和食盐水(4mL×2)洗涤,无水NaSO4干燥。过滤,浓缩,并柱层析纯化粗产物(洗脱剂:DCM:MeOH=20:1),得到红棕色固体粉末12a(0.05g),产率46%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.17(t,J=7.5Hz,3H),3.04(m,2H),6.59(d,J=15.3Hz,1H),7.51(d,J=15Hz,1H),7.70(d,J=7.0Hz,2H),7.99(d,J=7.4Hz,2H),9.15(s,1H),10.87(s,1H);MS(EI,negative):m/z218(M-1)。
实施例8
(4-正戊酰基)肉桂羟肟酸(12c;R1=n-Pr,R2=H)的制备
步骤1:4-正戊酰基肉桂酸叔丁酯(8c;R1=n-Pr,R2=H)的制备
实施例8:同实例5的步骤2
步骤2:(4-正戊酰基)肉桂酸(11c;R1=n-Pr,R2=H)的制备
实施例8:以化合物8c(0.4g),按实施例7步骤3的方法制备,得到白色粉末状固体11c(0.4g),产率98%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ0.92(t,J=7.3Hz,3H),1.34(m,J=5.5Hz,2H),1.60(m,J=4.9Hz,2H),3.02(m,J=7.3Hz,2H),6.67(d,J=16.1Hz,1H),7.64(d,J=16.1Hz,1H),7.83(d,J=8.4Hz,2H),7.89(d,J=8.4Hz,2H),12.66(s,1H)。
步骤3:(4-正戊酰基)肉桂羟肟酸(12c;R1=n-Pr,R2=H)的制备
实施例8:以化合物11c(0.2g,0.87mmol)为原料,按实施例7步骤4的方法制备,得到红棕色固体粉末12c(0.08g),产率32%。
实施例9
(4-氟)肉桂羟肟酸(14a;R3=4-F)的制备
将所需要的仪器两个50mL三口烧瓶,磁子,放入120℃的烘箱干燥30分钟后取出,在氮气保护下冷却至室温。于室温下在一个50mL的三口烧瓶中一次性加入(4-氟)肉桂酸13a(0.5g,3mmol),DIEA(1.05mL,6mmol,2equiv.),DMF(6mL),加入HBTU(1.25g,3.3mmol,1.1equiv.)。混合物在室温下搅拌5-10min。在另一个50mL三口烧瓶中,室温下加入H2NOH.HCl(0.42g,6mmol,2equiv.),DMF(3mL),DBU(0.9mL,6mmol,2equiv.),搅拌,得到一个性质均一的溶液。得到的均一性溶液室温下加到第一个三口烧瓶中,然后整个反应混合物在室温下搅拌一个小时。浓缩,尽可能除去DMF,加入乙酸乙酯(65mL)溶解,用水(25mL×2)和饱和食盐水(25mL×2)洗涤,无水NaSO4干燥。过滤,浓缩,柱层析纯化粗产物(洗脱剂:DCM:MeOH=40:1),得到红棕色固体粉末14a(0.052g),产率20%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ6.41(d,J=15.5Hz,1H),7.25(t,J=7.85Hz,2H),7.46(d,J=15.5Hz,1H),7.63(t,J=7.3Hz,2H),9.07(s,1H),10.78(s,1H)。
实施例10
(4-氯)肉桂羟肟酸(14b;R3=4-Cl)的制备
以(4-氯)肉桂酸13b(0.5g,2.74mmol)为原料,按实施例9的方法制备,得到淡粉红色固体粉末14b(0.48g),产率88%。
实施例11
(4-溴)肉桂羟肟酸(14c;R3=4-Br)的制备
以(4-溴)肉桂酸13c(0.5g,2.2mmol)为原料,按实施例9的方法制备,得到白色固体粉末14c(0.26g),产率50%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ6.48(d,J=15.8Hz,1H),7.43(t,J=15.9Hz,1H),7.52(d,J=8.5Hz,2H),7.61(t,J=8.4Hz,2H),9.09(s,1H),10.80(s,1H)。
实施例12
抗菌活性测定
选取革兰氏阴性细菌大肠杆菌和革兰氏阳性细菌金黄色葡萄球菌为测试细菌。将灭菌后的LB固体培养基趁热倒入培养皿中,待培养基凝固后,加入0.1mL的菌液,用玻璃刮铲涂匀,5-10min后,将含有不同重量(10μg、50μg、100μg、200μg)被测化合物的滤纸片放在含有菌液的培养基上,然后放在30℃的生化培养箱中培养过夜,最后观察抑菌圈大小。每组实验进行3次平行测试。
用该方法测定了实施例中的12个化合物,以磷霉素和已知的革兰氏阴性抗菌剂CHIR-090为阳性对照。其中第I类化合物对大肠杆菌(图1的1号滤纸片)和金黄色葡萄球菌(图2的2号滤纸片)只显示出微弱的抑制作用;第II类化合物对大肠杆菌(表1)和金黄色葡萄球菌(表2)均有明显的抑制作用,特别是化合物10b,显示出了广谱性;第III类化合物对大肠杆菌(表3)和金黄色葡萄球菌(表4)都有很好的抗菌活性。图3:第III类化合物在不同用量时对大肠杆菌的抑制效果;图片说明:1号纸片为化合物11a,2号纸片为化合物12a,3号纸片为化合物14b,4号纸片为化合物14a,5号纸片为DMSO(空白)。图4:第III类化合物在不同用量时对金黄色葡萄球菌的抑制效果;图片说明:1号纸片为化合物11a,2号纸片为化合物12a,3号纸片为化合物14b,4号纸片为化合物14a,5号纸片为DMSO(空白)。
表1.第II类化合物对大肠杆菌的抑制作用
表2.第II类化合物对金黄色葡萄球菌的抑制作用
注释:(1)磷霉素为已上市药物;CHIR-090为对革兰氏阴性菌有抑制效果的已知化合物;
(2)抗菌活性:“-”表示无效果,抑菌圈直径16mm以下;“+”表示抑菌活性较弱,抑菌圈直径为16-22mm;“++”表示抑菌活性较好,抑菌圈直径为22-28mm;“+++”表示抑菌活性很好,抑菌圈直径为28-32mm。
表3.第III类化合物对大肠杆菌的抑制作用
表4.第III类化合物对金黄色葡萄球菌的抑制作用
注释:(1)DMSO为空白对照组;(2)抗菌活性:“-”表示无效果;“+”表示抑菌活性较弱(抑菌圈直径为12-14mm);“++”表示抑菌活性较强(抑菌圈直径为14-18mm);“+++”表示抑菌活性强(抑菌圈直径为18mm以上)。
Claims (3)
2.权利要求1所述的酰基苯氧乙酸类化合物的合成方法,其特征在于按照下述步骤进行:
(1)在0℃时,取代苯酚与取代烷基酰氯在三氟甲烷磺酸作用下发生反应,生成4-取代酰基取代苯酚,其结构式为;其中所述取代苯酚:取代酰氯:三氟甲烷磺酸的摩尔比为1:1-5:1-200,其中所述反应温度为-40℃-80℃,反应时间为1-24小时,其中取代所述取代苯酚的取代基R2为氢原子,氟、氯、溴、碘,甲基,甲氧基,羟基,硝基,氨基或取代氨基;其中所述取代酰氯的取代基R1为氢原子、直链或C1-C13支链烷基;
(2)4-取代酰基取代苯酚在N,N-二甲基甲酰胺和无水碳酸钾的条件下,与溴乙酸叔丁酯发生烷基化反应得到4-取代酰基苯氧乙酸叔丁酸酯,其结构式为 ;其中所述4-取代酰基取代苯酚:溴乙酸叔丁酯:碳酸钾的摩尔比为1:1-5:1-5,其中所述的碱为碳酸钾,碳酸钠,氢化钠,叔丁醇钾,其中所述的溶剂是N,N-二甲基甲酰胺,丙酮,丁酮,其中所述反应温度为20℃-120℃,反应时间为2-24小时,
(3)在乙酸酐存在下,4-取代酰基苯氧乙酸叔丁酸酯与N,N,N,N-四甲基亚甲二胺进行Mannich反应,得到[4-(2-亚甲基)取代酰基]苯氧乙酸叔丁酯,其结构式为;其中所述4-取代酰基苯氧乙酸叔丁酸酯:N,N,N,N-四甲基亚甲二胺:乙酸酐的摩尔比为1:1-5:1-10,优选1:2:4;其中所述反应温度为20℃-120℃,优选85℃;反应时间为2-24小时,优选9小时;
3.根据权利要求2所述的酰基苯氧乙酸类化合物的合成方法,其特征在于其中步骤(1)中所述取代苯酚:取代酰氯:三氟甲烷磺酸的摩尔比为1:1.1:12;其中所述反应温度为0℃-25℃;反应时间为2小时;
其中步骤(2)中所述4-取代酰基取代苯酚:溴乙酸叔丁酯:碳酸钾的摩尔比为优选1:1.5:2;其中所述的碱为碳酸钾,其中所述的溶剂是N,N-二甲基甲酰胺,其中所述反应温度为85℃;反应时间为6小时;
其中步骤(3)中所述4-取代酰基苯氧乙酸叔丁酸酯:N,N,N,N-四甲基亚甲二胺:乙酸酐的摩尔比为1:2:4;其中所述反应温度为85℃;反应时间为9小时;
其中步骤(4)中所述[4-(2-亚甲基)取代酰基]苯氧乙酸叔丁酯:三氟乙酸的摩尔比为1:30;其中所述反应温度为0℃-25℃;反应时间为8小时。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310467090.0A CN103739482B (zh) | 2012-06-29 | 2012-06-29 | 酰基苯氧乙酸类化合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310467090.0A CN103739482B (zh) | 2012-06-29 | 2012-06-29 | 酰基苯氧乙酸类化合物及其制备方法 |
CN201210222626.8A CN102701958B (zh) | 2012-06-29 | 2012-06-29 | 新型抗菌剂酰基苯氧乙酸、酰基肉桂酸及其制备方法 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201210222626.8A Division CN102701958B (zh) | 2012-06-29 | 2012-06-29 | 新型抗菌剂酰基苯氧乙酸、酰基肉桂酸及其制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103739482A true CN103739482A (zh) | 2014-04-23 |
CN103739482B CN103739482B (zh) | 2015-08-26 |
Family
ID=46895085
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201210222626.8A Active CN102701958B (zh) | 2012-06-29 | 2012-06-29 | 新型抗菌剂酰基苯氧乙酸、酰基肉桂酸及其制备方法 |
CN201310467090.0A Expired - Fee Related CN103739482B (zh) | 2012-06-29 | 2012-06-29 | 酰基苯氧乙酸类化合物及其制备方法 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201210222626.8A Active CN102701958B (zh) | 2012-06-29 | 2012-06-29 | 新型抗菌剂酰基苯氧乙酸、酰基肉桂酸及其制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (2) | CN102701958B (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9745253B2 (en) | 2015-03-13 | 2017-08-29 | Forma Therapeutics, Inc. | Alpha-cinnamide compounds and compositions as HDAC8 inhibitors |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102863341B (zh) * | 2012-10-22 | 2014-05-07 | 南通大学 | 一种(1r,2s)-2-芳基环丙胺衍生物的化学合成方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3458563A (en) * | 1965-03-31 | 1969-07-29 | Merck & Co Inc | ((3 - (hydrocarbylpolythio)alkanoyl)phenoxy)alkanoic acids and ((3-(hydrocarbylpolythio)alkanoyl)phenylthio)alkanoic acids |
US3541142A (en) * | 1966-09-02 | 1970-11-17 | Merck & Co Inc | (4-(2-hydroxymethylalkanoyl)phenoxy) acetic acids |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3479402A (en) * | 1966-01-14 | 1969-11-18 | Merck & Co Inc | Preparation of ((2-methylenealkanoyl)phenoxy)alkanoic acids |
EP1094055B1 (en) * | 1998-05-25 | 2006-04-26 | Santen Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel vinylbenzene derivatives |
-
2012
- 2012-06-29 CN CN201210222626.8A patent/CN102701958B/zh active Active
- 2012-06-29 CN CN201310467090.0A patent/CN103739482B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3458563A (en) * | 1965-03-31 | 1969-07-29 | Merck & Co Inc | ((3 - (hydrocarbylpolythio)alkanoyl)phenoxy)alkanoic acids and ((3-(hydrocarbylpolythio)alkanoyl)phenylthio)alkanoic acids |
US3541142A (en) * | 1966-09-02 | 1970-11-17 | Merck & Co Inc | (4-(2-hydroxymethylalkanoyl)phenoxy) acetic acids |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
GUISEN ZHAO,ET AL.: "The synthesis of α,β-unsaturated carbonyl derivatives with the ability to inhibit both glutathione S-transferase P1-1 activity and the proliferation of leukemia cells", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9745253B2 (en) | 2015-03-13 | 2017-08-29 | Forma Therapeutics, Inc. | Alpha-cinnamide compounds and compositions as HDAC8 inhibitors |
US10266487B2 (en) | 2015-03-13 | 2019-04-23 | Forma Therapeutics, Inc. | Alpha-cinnamide compounds and compositions as HDAC8 inhibitors |
US10508077B2 (en) | 2015-03-13 | 2019-12-17 | Forma Therapeutics, Inc. | Alpha-cinnamide compounds and compositions as HDAC8 inhibitors |
US10988441B2 (en) | 2015-03-13 | 2021-04-27 | Valo Early Discovery, Inc. | Alpha-cinnamide compounds and compositions as HDAC8 inhibitors |
US11919839B2 (en) | 2015-03-13 | 2024-03-05 | Valo Health, Inc. | Alpha-cinnamide compounds and compositions as HDAC8 inhibitors |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103739482B (zh) | 2015-08-26 |
CN102701958B (zh) | 2014-12-31 |
CN102701958A (zh) | 2012-10-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN106478641B (zh) | 瑞博西尼中间体的合成方法 | |
CN107163092A (zh) | Sglt‑2糖尿病抑制剂及其中间体的制备方法 | |
CN103553968A (zh) | 肉桂羟肟酸类化合物及其制备方法 | |
TR201911245T4 (tr) | Yeni hidroksamik asit türevi veya bunun tuzu. | |
CN111057070A (zh) | 一种巴洛沙韦关键中间体的合成方法 | |
CN106967003A (zh) | 一种合成1,3‑苯并噁嗪‑4‑酮化合物的方法 | |
CN102701958B (zh) | 新型抗菌剂酰基苯氧乙酸、酰基肉桂酸及其制备方法 | |
CN106946972B (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的熊果酸衍生物及其制备方法 | |
EP1637525A1 (en) | Benzoxazole compound, process for producing the same, and herbicides | |
JP5646706B2 (ja) | C−グリコシド誘導体の製造方法 | |
CN104788333A (zh) | 2-取代-9,10-蒽醌类化合物、制备方法及其用途 | |
CN108484577B (zh) | 一种嘧啶-喹诺酮类杂合物及其制备方法和用途 | |
CN114249692B (zh) | 一种用于小麦全蚀病和小麦茎基腐病防治的2-咪唑苯甲酰芳胺活性化合物 | |
CN104447489A (zh) | 3,4-二芳基马来酰亚胺衍生物及其制备方法与应用 | |
CN100503563C (zh) | 芳基吡咯n-草酸酯类衍生物及制备和作为杀虫剂的应用 | |
CN103724291A (zh) | 盐酸普拉克索有关物质b的合成方法 | |
CN101260107B (zh) | 含4-噻唑烷酮和嘧啶双杂环化合物及其合成方法和应用 | |
CN103145666B (zh) | 4-取代α-吡喃酮衍生物及其制备方法与应用 | |
JP6371915B2 (ja) | 4−(4−ホルミルチアゾリル)ピペリジン化合物の製造方法 | |
WO2004016594A1 (ja) | フェニルピリジン化合物およびこれを含有する殺菌組成物 | |
CN115246787B (zh) | 间位双取代化合物及其制备和在防治蚊虫、植物病菌病中的应用 | |
CN108610340A (zh) | [1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡啶的制备方法 | |
CN107286074A (zh) | 3‑羟基异吲哚‑1‑酮衍生物及其制备方法 | |
CN103059001B (zh) | 一种含三氮唑的喹唑啉酮席夫碱及其制备方法 | |
CN102557941B (zh) | 一种螺环丙基甲酰衍生物的中间体化合物的制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20150826 |