CN103724345A - 一种合成吲哚类化合物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种合成吲哚类化合物的方法，该方法采用2-酰基-N，N-二取代苯胺为原料，在氮气保护下，加入一种碱，在溶剂中加热，即可以良好的产率得到吲哚类化合物。该方法原料易得、操作简便、反应时间短、反应产率高，对于吲哚类化合物的工业制备具有很高的实用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种合成吲哚类化合物的方法，属于有机合成领域。
背景技术
吲哚类化合物广泛应用于合成药物、农药和光电材料，其高效、低成本的合成方法具有重要的工业应用价值。目前工业上主要采用苯胺和乙二醇为原料合成吲哚，该方法存在反应温度高、使用的催化剂毒性较大、产物收率低等缺点(EP169436；WＯ8300691；US332838；CA150729)。吲哚类化合物也可通过邻位卤代的苯胺与末端炔，在过渡金属催化剂存在下发生偶联和环化反应得到(JOrg.Chem.2006，25，9403；Adv.Synth.Catal.2008，16，2498；Org.Biomol.Chem.2012，44，8835)。此外，以2-烯基苯胺为原料，通过光催化法也能合成吲哚类化合物(J.Am.Chem.Soc.2013，135，1823)。这些方法普遍存在着催化剂价格昂贵和产物中重金属残留问题，在工业生产中的应用受到很大限制。
本发明提供一种合成吲哚类化合物的新方法，该方法采用2-酰基-N，N-二取代苯胺为原料，在氮气保护下，加入一种碱，在溶剂中加热，即可以良好的产率得到吲哚类化合物。该方法原料易得、操作简便、反应时间短、反应产率高，对于吲哚类化合物的工业制备具有很高的实用价值。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成吲哚类化合物的方法。
具体的技术方案如下：
采用式(II)所示的2-酰基-N，N-二取代苯胺为原料，在氮气保护下，加入一种碱，在溶剂中加热，得到式(I)所示的吲哚类化合物；所述的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、甲醇钠；所述的溶剂为二氧六环、二甲基亚砜、N，N-甲基甲酰胺、N，N二甲基乙酰胺；所述的式(I)和式(II)结构的化合物如下：
其中：
R1代表氢、C1～C10烷基、苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、氯代苯基、溴代苯基；
R2代表苯环上的单取代，取代基有氢、甲基、甲氧基、三氟甲基；
R3代表C1～C10烷基、苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、氯代苯基、溴代苯基、苄基、甲氧基苄基、三氟甲基苄基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基；
R4代表苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、三氟甲基苯基、氯代苯基、溴代苯基、萘基；
R3和R4也可与它们连接的碳原子和氮原子一起形成四氢异喹啉环，该环中的苯环上的碳原子可选择性的有单取代和双取代，取代基为甲氧基、甲基、氯、溴、三氟甲基。
优选地，所述的碱为叔丁醇钾。
优选地，所述的碱相对于式(II)所示的2-酰基-N，N-二取代苯胺的用量的摩尔比为3：1～0.2∶1，更优选为1.2∶1。
优选地，所述的溶剂为Ｎ，N-二甲基甲酰胺。
优选地，所述方法采用的反应温度为40～140℃，更优选为90℃。
优选地，所述方法的反应时间为0.5～24小时。
本发明所述的合成吲哚类化合物的方法，具有原料易得、操作简便、反应时间短、反应产率高的优点，对于吲哚类化合物的工业制备具有很高的实用价值。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步的阐述，但这些实施例不是对本发明的限制。
实施例1
在500mL圆底烧瓶中，加入叔丁醇钾(2.70g，24mmol)，1-(2-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-苯基)乙酮(5.02g，20mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(200mL)，加完后在反应瓶上安装一个球形冷凝管，在氮气保护下于90℃油浴中加热3小时。冷却到室温，向反应液中加入500mL蒸馏水，混合物用乙酸乙酯(1000mL×3)萃取，合并的萃取液用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂后得到粗品。以石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂为洗脱剂，粗品经过硅胶柱层析纯化得到12-甲基-5，6-二氢吲哚[2，1-a]异喹啉(3.87g，83％yield)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(d，J=7.7Hz，1H)，7.62(d，J=7.8Hz，1H)，7.37-7.29(m，3H)，7.25(s，1H)，7.21(d，J=8.8Hz，1H)，7.１１(t，J=7.3Hz，1H)，4.23(t，J=5.9Hz，2H)，3.14(t，J=5.8Hz，2H)，2.64(s，3H)；１３CNMR(100MHz，CDCl3)δ135.3，133.5，130.7，130.3，129.4，128.3，127.1，126.6，125.5，121.9，119.0，118.8，108.6，107.2，40.1，30.2，10.7；HRMS(ESI)C17H1６Ｎ(M+H)+的理论计算值为：234.1277，实测值为：234.1273。
实施例2
按照与实施例1相同的方法，采用甲醇钠(1.30g，24mmol)替代叔丁醇钾，得到12-甲基-5，6-二氢吲哚[2，1-a]异喹啉(2.94g，63％yield)。
实施例3
按照与实施例1相同的方法，采用二甲基亚砜替代N，Ｎ-二甲基甲酰胺为溶剂，得到12-甲基-5，6-二氢吲哚[2，1-a]异喹啉(3.00g，60％yield)。
实施例4
采用与实施例1相同的方法，以1-(2-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯基)丙酮(5.30g，20mmo1)为反应原料，得到12-乙基-5，6-二氢吲哚[2，1-a]异喹啉(4.35g，88％yield)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.80(d，J=7.8Hz，1H)，7.63(d，J=7.9Hz，1H)，7.34(t，J=7.2Hz，1H)，7.28(t，J=7.3Hz，2H)，7.21(t，J=7.6Hz，2H)，7.10(t，J=7.4Hz，1H)，4.20(t，J=6.3Hz，2H)，3.10(t，J＝7.3Hz，4H)，1.39(t，J＝7.5Hz，3H)；１３C NMR(100MHz，CDCl3)δ135.4，133.7，130.2，130.1，128.6，128.4，127.2，126.7，125.4，122.0，119.0，118.9，114.3，108.7，40.1，30.2，18.4，15.2；HRMS(ESI)C18H18N(M+H)+的理论计算值为：248.1434，实测值为：248.1432。
实施例5
采用与实施例1相同的方法，以(2-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)苯基)苯甲酮(6.26g，20mmol)为反应原料，得到12-苯基-5，6-二氢吲哚[2，1-a]异喹啉(4.43g，75％yield)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60-7.54(m，3H)，7.46(dd，J=12.0，6.4Hz，2H)，7.37(s，3H)，7.24(s，2H)，7.16-7.14(m，1H)，7.12-7.08(m，1H)，7.04-7.00(m，1H)，4.28(d，J=5.6Hz，2H)，3.21(d，J=5.6Hz，2H)；１３C NMR(100MHz，CDCl3)δ135.8，135.5，133.5，130.5，129.2，128.8，128.2，127.2，126.7，126.7，126.1，122.3，120.0，119.6，113.9，108.8，40.3，29.9；HRMS(ESI)C22H18N(M+H)+的理论计算值为：296.1434，实测值为：296.1435。
实施例6
采用与实施例1相同的方法，以1-(2-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)4-甲氧基苯基)乙酮(5.62g，20mmo1)为反应原料，得到9-甲氧基-12-甲基-5，6-二氢吲哚[2，1-a]异喹啉(4.63g，88％yield)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(d，J=7.6Hz，lH)，7.47(d，J=8.4Hz，1H)，7.33(t，J=7.6Hz，1H)，7.27-7.23(m，1H)，7.18(t，J=7.2Hz，1H)，6.79-6.76(m，2H)，4.15(t，J=6.2Hz，2H)，3.88(s，3H)，3.11(t，J=6.2Hz，2H)，2.59(s，3H)；１３C NMR(100MHz，CDCl3)δ156.7，136.0，133.0，130.5，129.7，128.3，127.1，126.1，125.0，124.0，119.6，109.0，107.3，92.2，55.8，40.1，30.3，10.8；HRMS(ESI)C18H１8NO(M+H)+的理论计算值为：264.1383，实测值为：264.1374。
实施例7
采用与实施例1相同的方法，以1-(2-(3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)4-三氟甲基苯基)乙酮(6.38g，20mmol)为反应原料，得到9-三氟甲基-12-甲基-5，6-二氢吲哚[2，1-a]异喹啉(4.99g，83％yield)；１H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(d，J=7.7Hz，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.38(t，J=7.4Hz，1H)，7.35-7.26(m，3H)，4.27(t，J=6.0Hz，2H)，3.16(t，J=6.2Hz，2H)，2.63(s，3H)；１３C NMR(100MHz，CDCl3)δ134.2，133.7，133.3，131.6，129.6，128.5，127.4，127.3，125.9，125.4(q，1.ＪCF3=269HZ)，123.7(2JCF3=32HZ)，119.1，115.6(３JCF3=4HZ)，107.4，106.1(3JCF3=5HZ)，40.3，30.0，10.7；HRMS(ESI)C18H13NF3(M-H)-的理论计算值为：300.1006，实测值为：300.1007。
实施例8
采用与实施例1相同的方法，以1-(2-(甲基(萘-1-甲基)胺基)苯基)乙酮(5.78g，20mmol)为反应原料，得到1，3-二甲基-2-(萘-1-基)-1H-吲哚(4.23g，78％yield)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(t，J=8.1Hz，2H)，7.58(d，J=7.8Hz，1H)，7.48(dd，J=14.6，7.1Hz，2H)，7.40(t，J=7.4Hz，2H)，7.14-7.28(m，2H)，7.20(t，J=7.5Hz，1H)，7.11(dd，J=8.7，6.1Hz，1H)，3.32(s，3H)，2.06(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ137.2，135.9，133.7，133.3，130.0，129.5，128.93，128.5，128.4，126.7，126.2，126.1，125.3，121.6，119.1，118.9，109.9，109.2，30.7，9.4；HRMS(ESI)C20H18N(M+H)+的理论计算值为：272.1434，实测值为：272.1434。
实施例9
采用与实施例1相同的方法，以1-(2-(苄基(甲基)胺)苯基)乙酮(4.78g，20mmol)为反应原料，得到1-甲基-3-甲基-2-苯基-1H-吲哚(3.53g，80％yield)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(d，J=7.8Hz，1H)，7.48(dd，J=11.4，4.0Hz，2H)，7.40(t，J=7.1Hz，3H)，7.32(d，J=8.1Hz，1H)，7.23(dd，J=8.0，4.4Hz，1H)，7.15(dd，J=7.7，7.1Hz，1H)，3.60(s，3H)，2.28(s，3H)；1３C NMR(100MHz，CDCl3)δ137.7，137.3，132.2，130.7，128.5，128.3，127.7，121.7，119.1，118.8，109.2，108.6，30.9，9.4；HRMS(ESI)C16H16N(M+H)+的理论计算值为：222.1272，实测值为：222.1277。
实施例10
采用与实施例1相同的方法，以1-(2-(4-溴-苄基(甲基)胺)苯基)乙酮(6.34g，20mmo1)为反应原料，得到2-(4-溴苯基)-1，3-二甲基-1H-吲哚(4.66g，78％yield)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(d，J=7.8Hz，1H)，7.46(d，J=6.7Hz，2H)，7.25(dd，J=14.6，7.3Hz，3H)，7.18(t，J=7.5Hz，1H)，7.07(t，J=7.3Hz，1H)，3.51(s，3H)，2.19(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ136.3，134.9，133.3，132.3，129.7，128.8，128.2，127.3，121.4，121.1，118.3，118.0，108.3，108.3，29.9，8.3；HRMS(ESI)C16H15NBr(M+H)+的理论计算值为：300.1382，实测值为：300.1386。
实施例11
采用与实施例1相同的方法，以1-(2-(苄基(乙基)胺)苯基)乙酮(5.06g，20mmol)为反应原料，得到1-乙基-3-甲基-2-苯基-1H-吲哚(3.95g，84％yield)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(d，J=7.8Hz，1H)，7.49(t，J=7.2Hz，2H)，7.45-7.34(m，4H)，7.23(d，J=7.3Hz，1H)，7.14(t，J=7.4Hz，1H)，4.07(q，J=7.1Hz，2H)，2.24(s，3H)，1.21(t，J=7.2Hz，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ137.2，136.0，132.5，130.6，128.7，128.4，127.8，121.6，119.0，118.9，109.5，108.8，38.6，15.3，9.2；HRMS(ESI)C17H18N(M+H)+的理论计算值为：236.1434，实测值为：236.1428。
实施例12
采用与实施例1相同的方法，以1-(2-(二苄胺)-苯基)乙酮(6.30g，20mmol)为反应原料，得到1-苄基-3-甲基-2-苯基-1H-吲哚(4.93g，83％yield)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(dd，J=4.9，3.5Hz，1H)，7.38(t，J=7.8Hz，3H)，7.35-7.29(m，2H)，7.23-7.13(m，6H)，6.95(d，J=7.2Hz，2H)，5.23(s，2H)，2.31(s，3H)；1３C NMR(100MHz，CDCl3)δ138.6，137.8，136.9，132.1，130.6，128.9，128.6，128.4，127.9，127.1，126.1，122.0，119.5，118.9，110.2，109.2，47.6，9.5；HRMS(ESI)C22H20N(M+H)+的理论计算值为：298.1590，实测值为：298.1600。
实施例13
采用与实施例1相同的方法，以1-(2-(苄基(苯基)基)苯基)乙酮(6.02g，20mmol)为反应原料，得到3-甲基-l，2-二苯基-1H-吲哚(4.36g，77％yield)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62-7.57(m，1H)，7.25(m，3H)，7.22-7.16(m，4H)，7.15-7.08(m，6H)，2.34(s，3H)；13CNMR(100MHz，CDCl3)δ137.6，136.5，135.8，131.1，129.5，127.9，126.9，126.8，126.1，125.5，121.4，119.0，117.8，109。7，109.3，8.6；HRMS(ESI)C21H18N(M+H)+的理论计算值为：284.1434，实测值为：284.1429。
Claims (6)
1.一种合成式(I)所示的吲哚类化合物的方法，其特征在于，采用式(II)所示的2-酰基-N，N-二取代苯胺为原料，在氮气保护下，加入一种碱，在溶剂中加热，得到式(I)所示的吲哚类化合物；所述的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、甲醇钠；所述的溶剂为二氧六环、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺；所述的式(I)和式(II)结构的化合物如下：
其中：
R1代表氢、C1～C１0烷基、苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、氯代苯基、溴代苯基；
R2代表苯环上的单取代，取代基有氢、甲基、甲氧基、三氟甲基；
R3代表C1～C10烷基、苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、氯代苯基、溴代苯基、苄基、甲氧基苄基、三氟甲基苄基、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基；
R4代表苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、三氟甲基苯基、氯代苯基、溴代苯基、萘基；
R3和R4也可与它们连接的碳原子和氮原子一起形成四氢异喹啉环，该环中的苯环上的碳原子可选择性的有单取代和双取代，取代基为甲氧基、甲基、氯、溴、三氟甲基。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的碱为叔丁醇钾。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的碱相对于式(II)所示的叔胺的用量的摩尔比为3∶1～0.2∶1，优选为1.2∶1。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于反应温度为40～140℃，优选为90℃。
6.根据权利要求所述的合成方法，其特征在于反应时间为0.5～24小时。
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