CN103717730B - 胚胎培养用组合物 - Google Patents
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Abstract
供一种含有适于胚胎培养的组成的胚胎培养用组合物。供一种包含（a）以下的表A所示出的组成的、胚胎培养用组合物：表A 。
Description
技术领域
本发明涉及培养用组合物。更具体地，本发明涉及胚胎培养用组合物。
背景技术
体外受精、胚胎培养以及胚胎移植等是经济价值高的动物的改良及生产、以及再生医疗、生殖医疗等广泛的领域中的重要的技术。体外受精以及胚胎培养是在生物体外处理配子或胚胎。迄今为止，开发出了各种各样的胚胎培养用培养基，例如模拟胚胎形成中的周围体液环境的变化的逐次培养基（原文：逐次培養培地）、添加了血清的血清培养基以及容易处理的无血清的单一培养基（原文：単一培地）。单一培养基无需如逐次培养基那样对应于胚胎的形成阶段来更换培养基。无血清培养基能够降低如血清培养基那样源于来自生物体的材料的品质的偏差、病毒感染等危险性。
作为无血清单一培养基的一种，已知有KSOM培养基（非专利文献1及2）。对于用KSOM培养基培养出的胚胎而言，与用KSOM出现之前的培养基培养出的胚胎相比，虽然胚泡的细胞数增加了（非专利文献3），但是达不到在生物体内产生的胚泡的细胞数（非专利文献4及5）。
已知氨基酸具有生物合成的前体、能量源、有机性渗透压调节物质、细胞内pH缓冲物质、抗氧化物质以及螯合物质等的作用，向胚胎培养用培养基添加氨基酸可有效地作用于胚胎形成（非专利文献6）。虽然在最初开发时，KSOM培养基是仅含有作为氨基酸的谷酰胺的培养基，但是显而易见的是，通过向KSOM培养基加入20种氨基酸，可提高胚泡产生率、孵化率以及胚泡的细胞数（非专利文献7）。
在开发人着床前胚胎的培养用的培养基时，推荐使用了小鼠胚胎的研究（非专利文献8及9）。对于KSOM培养基或者添加了20种氨基酸的KSOMaa培养基，使用小鼠胚胎进行了研究（非专利文献4及7），不过还确认了上述培养基不仅适于人类的胚胎的培养，也适于牛、兔子、恒河猴（普通猕猴）、猪以及大鼠等各种各样动物胚胎的培养，现在已被广泛使用。
（现有技术文献）
（非专利文献）
非专利文献1：Proc Natl Acad Sci USA2007;104（36）:14289-14293.
非专利文献2：小鼠胚胎的操作手册第3版2005;149-193.
非专利文献3：Fertil Steril2006;86:1252-1265.
非专利文献4：Biol Reprod1994;50:1027-1033.
非专利文献5：Reproduction2009;137:271-283.
非专利文献6：Semin Reprod Med2000;18（2）:205-218.
非专利文献7：Mol Reprod Dev1995;41（2）:232-238.
非专利文献8：Human Reproduction1998;13（4）:173-183.
非专利文献9：Human Reproduction Update2003;9（6）:557-582.
发明内容
（发明所要解决的问题）
由于培养用培养基中的各成分的效果依赖于其他成分的浓度（非专利文献9），因此为了将20种氨基酸分别组合而设定成适于胚胎形成的浓度，需要大量的研究。并且，在着床前期胚胎的研究中，由于其样品的稀缺性，难以进行那样大规模的分析。因此，在以KSOMaa培养基为代表的胚胎培养用的培养基中添加的氨基酸浓度大多是以体细胞的增殖能力为指标而确定的浓度，对于胚胎形成并不是最优的。
例如，在KSOMaa培养基中添加的氨基酸浓度，仅是将伊格尔氏（Eagle）等以体细胞的营养需求性为指标所确定的特定浓度的属于必需氨基酸组的13种（Science1959;130,432-437）和其他的属于非必需氨基酸组的7种分别设定成1/2的浓度。另外，在为人胚胎培养而开发的培养液G1或G2中，添加的氨基酸浓度也直接使用伊格尔氏以体细胞的营养需求性为指标所确定的浓度。
因此，依然期待着具有适于生物体外的胚胎培养的氨基酸浓度的培养用培养基。
（解决问题的措施）
本发明的发明者们鉴于有关需求，几经深入研究，结果发现了适于胚胎培养的氨基酸浓度。
本发明提供包含由以下表A示出的组成的胚胎培养用组合物。
（表1）
表A
本发明的一个实施方式提供一种胚胎培养用组合物，所述胚胎培养用组合物在上述表A所示的组成的基础上，还包含从电解质、有机酸、糖质、pH指示剂、pH调节剂、pH缓冲剂、抗生素、维生素类、微量金属元素、螯合剂、激素、细胞生长因子、脂质或其构成成分、载体蛋白质、细胞外基质成分、还原物质以及聚合物中选择的至少一个成分。
本发明的一个实施方式提供包含由上述表A示出的组成以及电解质的胚胎培养用组合物。本发明的另一个实施方式提供包含由上述表A示出的组成、电解质以及有机酸和／或糖质的胚胎培养用组合物。本发明的又一个实施方式也提供一种胚胎培养用组合物，所述胚胎培养用组合物包含由上述表A示出的组成、电解质以及有机酸和／或糖质，还包含从pH指示剂、pH调节剂、pH缓冲剂、抗生素、维生素类、微量金属元素、螯合剂、激素、细胞生长因子、脂质或者其构成成分、载体蛋白质、细胞外基质成分、还原物质以及聚合物中选择的至少一个成分。
具体实施方式
本说明书中使用的术语“胚胎培养用组合物”指的是用于处理配子或者胚胎的组合物。在本发明的一个实施方式中，胚胎培养用组合物能够将受精卵或者卵裂球培养到胚泡，或者能够培养到胚泡孵化。“能够培养到胚泡”包含例如将受精卵或者卵裂球培养到2～8细胞期胚胎或者桑椹胚，但并不限定于此。
本发明的一个实施方式所涉及的胚胎培养用组合物也能够用于精子或者卵细胞的采集、成熟、保持或者清洗，或者在使卵细胞在体外受精之际使用。本发明的一个实施方式所涉及的胚胎培养用组合物在胚胎培养期间，也可以更换成本发明的实施方式所涉及的新鲜的胚胎培养用组合物，但并不限于此。
“配子”指的是精子或者卵子。在本说明书中，“胚胎”包含受精卵、初期胚胎以及核移植胚胎等重组胚胎（Reconstituted Embryos），包括源自人类、小鼠、牛、兔子、恒河猴（普通猕猴）、猪以及大鼠等哺乳动物的胚胎，但并不限于此。“哺乳动物”可以是人类、小鼠、牛、兔子、恒河猴（普通猕猴）、猪或大鼠，但并不限于此。
胚泡表示哺乳动物的初期形成中卵裂期已结束的胚胎。胚泡由被透明带（受精膜）包围的内细胞团、囊胚腔以及滋养外胚层形成。胚泡的孵化表示胚胎脱离透明带的过程，是胚胎为了完成着床所必须的过程。
在胚胎的构造、生理机能方面存在异常的培养胚胎的孵化或是延迟、或不孵化是已知的（Reprod Biomed Online2003;7:228-234）。另一方面，已知的是在规定的期间内孵化了的胚泡与在规定的期间内未孵化的胚泡相比着床率高（Fertil Steril2000;74:163-165）等。
已知的是，胚泡的细胞数与胎儿形成率（原文：胎児発生率）正相关（J ReprodFertil1997;109:153-164）以及与染色体的正常率正相关（Hum Reprod;2010:1916-1926）。
作为培养胚胎的品质的评价方法，有使用显微镜对胚胎的形态学特征例如形成速度、胚泡形成率、从透明带的脱离率（孵化率）等进行评价的方法、使用核染色来测量胚泡的细胞数的评价方法等。
在这些评价方法中，基于孵化的评价方法是用于选出优质的培养胚胎的优选的评价方法的一种。胚泡的细胞数也是评价培养胚胎的品质的重要的评价方法的一种。
本发明的一个实施方式所涉及的胚胎培养用组合物所含的氨基酸也可以是游离态或药理学上可接受的盐的形式。本发明的另一个实施方式所涉及的胚胎培养用组合物所含的氨基酸可以是利用加水分解等进行分解而转换为游离氨基酸所获得的物质。这种氨基酸例如可以是酯体、N-酰基体、低聚肽等。
例如，谷酰胺可以是甘氨酰-L-谷酰胺、L-丙氨酰-L-谷酰胺、L-亮氨酰-L-谷酰胺、L-缬氨酰-L-谷酰胺或者L-异亮氨酰-L-谷酰胺等谷酰胺衍生物。这些谷酰胺衍生物可以单独使用一种，也可以组合两种以上使用。在本发明的一个实施方式中，谷酰胺衍生物例如是甘氨酰-L-谷酰胺或者L-丙氨酰-L-谷酰胺。在本发明的另一个实施方式中，谷酰胺衍生物是甘氨酰-L-谷酰胺。在本发明的又一个实施方式中，谷酰胺衍生物是L-丙氨酰-L-谷酰胺。
另外，例如胱氨酸的一部分或者全部也可以是半胱氨酸。
在本发明的一个实施方式中，胚胎培养用组合物含有的牛磺酸可以是游离态或药理学上可接受的盐的形式。在本发明的另一个实施方式中，胚胎培养用组合物含有的牛磺酸可以是利用脱氢反应等转换为牛磺酸所获得的物质。例如，这种牛磺酸可以是亚牛磺酸。
根据需要，本发明的一个实施方式所涉及的胚胎培养用组合物可以含有从电解质、有机酸、糖质、pH指示剂、pH调节剂、pH缓冲剂、抗生素、维生素类、微量金属元素、螯合剂、激素、细胞生长因子、脂质或其构成成分、载体蛋白质、细胞外基质成分、还原物质以及聚合物等中选择的至少一个成分。
作为电解质，可以列举氯化钠、氯化钾、磷酸二氢钠、二水氯化钙、七水硫酸镁、碳酸氢钠、氯化钙、葡萄糖酸钙、氯化镁、硫酸镁以及磷酸氢二钾等，但并不限于此。这些电解质可以单独使用一种，也可以组合两种以上使用。
作为有机酸，可以列举丙酮酸、乙酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、α-酮戊二酸、富马酸、草酰乙酸、异柠檬酸、草酰琥珀酸、酒石酸、己二酸、乳酸以及它们的盐，但并不限于此。这些有机酸可以单独使用一种，也可以组合两种以上使用。
作为糖质，可以列举葡萄糖、麦芽糖、果糖、木糖醇、山梨糖醇以及海藻糖等，但并不限于此。这些糖质可以单独使用一种，也可以组合两种以上使用。
作为pH指示剂，可以列举酚红等，但并不限于此。
作为pH调节剂，可以列举盐酸、乙酸、氢氧化钠等，但并不限于此。
作为pH缓冲剂，可以列举HEPES（N-2-羟乙基哌嗪-N'-2-乙磺酸）、MOPS（3-吗啉丙磺酸）、三[羟甲基]氨基甲烷、N-三（羟甲基）甲基-2-氨基乙磺酸等，但并不限于此。这些pH缓冲剂可以单独使用一种，也可以组合两种以上使用。
作为抗生素，可以列举青霉素、链霉素、卡纳霉素、庆大霉素、红霉素、两性霉素B、制霉菌素等，但并不限于此。这些抗生素可以单独使用一种，也可以组合两种以上使用。
作为维生素类，可以列举维生素A、维生素B族、维生素C、维生素D族、维生素E、烟酸、生物素、叶酸等，但并不限于此。这些维生素类可单独使用一种，也可以组合两种以上使用。
作为微量金属元素，可以列举锌、铁、锰、铜、碘、硒、钴，但并不限于此。这些微量金属元素可以以游离态使用，或者也可以作为含有这些微量金属元素的药理学上可接受的化合物使用，但并不限于此。这些微量金属元素可以单独使用一种，也可以组合两种以上使用。
作为螯合剂，可以列举EGTA（乙二醇双四乙酸）、EDTA（乙二胺四乙酸）、EDDA（乙二胺二乙酸）以及DTPA（二乙三胺五乙酸）等，但并不限于此。这些螯合剂可单独使用一种，也可以组合两种以上使用。
作为激素，可以列举胰岛素、皮质醇（氢化可的松）、地塞米松、三碘甲腺原氨酸、促性腺激素、雌激素、黄体酮等，但并不限于此。这些激素可以单独使用一种，也可以组合两种以上使用。
作为细胞生长因子，可以列举表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、血小板衍生生长因子、胰岛素样生长因子、生长激素等，但并不限于此。这些细胞生长因子可以单独使用一种，也可以组合两种以上使用。
作为脂质或者其构成成分，可以列举油酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、棕榈酸、油酸、棕榈油酸、硬脂酸、肉豆蔻酸等脂肪酸以及它们的盐、或者胆固醇、乙醇胺、胆碱、鞘磷脂、心磷脂等，但并不限于此。这些脂质或者其构成成分可以单独使用一种，也可以组合两种以上使用。
作为载体蛋白质，可以列举白蛋白、转铁蛋白、血浆铜蓝蛋白等，但并不限定于此。这些载体蛋白质可以单独使用一种，也可以组合两种以上使用。作为白蛋白，可以列举牛血清白蛋白、人血清白蛋白、重组牛血清白蛋白或者重组人血清白蛋白，或者也可是它们的混合物，但并不限于此。
作为细胞外基质成分，可以列举纤连蛋白、胶原蛋白、明胶、透明质酸（Hyaluronan）等，但并不限于此。这些细胞外基质成分可以单独使用一种，也可以组合两种以上使用。
作为还原物质，可以列举2-巯基乙醇、二硫苏糖醇、还原型谷胱甘肽等，但并不限于此。这些还原物质可以单独使用一种，也可以组合两种以上使用。
作为聚合物，可列举PVP（聚乙烯吡咯烷酮）、PVA（聚乙烯醇）、葡聚糖等，但并不限于此。这些聚合物可以单独使用一种，也可以组合两种以上使用。
本发明的实施方式所涉及的胚胎培养用组合物能够通过利用常规方法配合构成成分来进行制造。例如，胚胎培养用组合物可以利用常规方法，以无菌溶液的形态、稀释型无菌浓缩液的形态或溶解型的无菌冻干剂的形态来制造或供给。
因此，本发明的实施方式所涉及的胚胎培养用组合物可以是无菌溶液的形态、无菌浓缩液的形态或无菌冻干剂的形态。在本发明的实施方式所涉及的胚胎培养用组合物为上述的无菌浓缩液的形态或无菌冻干剂的形态的情况下，可以在使用前使用灭菌水进行稀释或溶解而成为无菌溶液的形态的胚胎培养用组合物，但并不限于此。
（实施例）
实施例1
培养基组成
表2中自左栏起与作为对比区域的KSOMaa培养基（比较例1）的组成以及实施例1的培养基的组成相关联地示出了培养基所含有的成分名称、其分子量（M.W.）以及含有量。
（表2）
精子的回收
将ICR系雄性小鼠（日本SLC）屠宰之后，切出附睾尾部。将切开该附睾尾部中间的附睾管而获得的精子团采集到在矿物油下配制的含有0.4％牛血清白蛋白的TYH培养基300μL中。在37℃、6％CO2的条件下将采集到的精子团预培养1小时。
卵子的回收
向ICR系雌性小鼠（日本SLC）的腹腔内投入7.5国际单位的PMSG（孕马血清促性腺激素，ASKA制药，Serotropin（商标））48小时后，在腹腔内投入7.5国际单位hCG（人绒毛膜促性腺激素，ASKA制药，Gonatropin（商标）），诱发超数排卵，在投入hCG的15小时后屠宰该小鼠。屠宰后立即切出输卵管。将来自该输卵管的输卵管膨大部分的卵子-卵丘细胞复合体采集到在矿物油下配制的含有0.4％牛血清白蛋白的TYH培养基300μL中。在37℃、6％CO2的条件下培养采集到的卵子-卵丘细胞复合体，直至体外受精。
体外受精
在含有采集到的卵子-卵丘细胞复合体的TYH培养基中添加预培养成的精子以便达到150个/μL。在37℃、6％CO2的条件下经过6小时，体外受精之后，将能够观察到第2极体以及雌雄前核的卵子判定为受精卵，直接供给以下的实验。
胚胎培养试验
关于实施例1的培养基以及比较例1的培养基，在直径60mm的培养皿中，在矿物油下配制添加了0.1％牛血清白蛋白的各培养基的100μL滴剂，在37℃、5％O2、6％CO2的条件下放置一晚，使其平衡化。
将受精卵移到平衡化后的各培养基的滴剂中。通过使受精卵在多个滴剂中移动将受精卵洗净。将洗净后的受精卵移到新鲜的各培养基滴剂中，在37℃、5％O2、6％CO2的条件下培养了4日。通过显微镜观察培养第4日的胚胎，计算出从受精卵发育成胚泡或者孵化阶段的胚胎的比例。在表3中示出得到的结果。
（表3）
平均值±标准误差
*与比较例1的培养基相比有显著差异（p=0.0065、Wilcoxon检验）
使用DAPI（4'，6-二脒-2-苯基吲哚二盐酸盐）（罗氏（Roche）公司）对培养第4日所获得的胚泡进行荧光染色，计测了胚泡的细胞数。在表4中示出得到的结果。
（表4）
平均值±标准误差
**与比较例1的培养基相比有显著差异（p=0.0003、Wilcoxon检验）
如表3、表4所示，与利用比较例1的培养基培养的组相比较，利用实施例1的培养基培养的组的孵化率显著提高，并且胚泡的细胞数显著地增加。此结果示出，与比较例1的培养基相比，本发明的一个实施方式所涉及的实施例1的培养基在可以促进胚胎形成以及实质性地提高胚胎形成方面优良。
实施例2
配制了将上述表2中示出的比较例1的培养基含有的氨基酸组成置换成表2中示出的实施例1的培养基含有的包含牛磺酸的氨基酸组成的培养基（实施例2）（表5）。
（表5）
使用比较例1的培养基以及实施例2的培养基，在与实施例1记载的胚胎培养试验相同的条件下进行了胚胎培养试验。在表6中示出得到的结果。
（表6）
平均值±标准误差
*与比较例1的培养基相比较有显著差异（p=0.0467、wilcoxon检验）
如表6所示，与利用比较例1的培养基培养的组相比较，利用本发明的一个实施方式所涉及的实施例2的培养基培养的组的胚泡的细胞数显著地增加。由此，本发明的实施方式所涉及的胚胎培养用组合物含有的包含牛磺酸的氨基酸组成具有促进胚胎的形成的作用，而与所述组成以外的培养基组成无关。
实施例3和实施例4
配制了包含将表2中示出的实施例1的培养基含有的包含牛磺酸的氨基酸组成的浓度变为0.7倍的组成的培养基（实施例3）以及包含变为1.3倍的组成的培养基（实施例4）（表7）。
（表7）
表7中，只要没有特别记载，则各成分的浓度的单位是mM。
在与实施例1记载的胚胎培养试验相同的条件下，采用实施例1的培养基、实施例3的培养基以及实施例4的培养基进行了胚胎培养试验。在表8以及表9中示出得到的结果。
（表8）
平均值±标准误差
各组间无显著差异（Steel-Dwass检验）
（表9）
平均值±标准误差
各组间无显著差异（Steel-Dwass检验）
如表8、表9所示，无论是包含使实施例1的培养基含有的包含牛磺酸的氨基酸组成的浓度变化为0.7倍的组成的培养基（实施例3），还是包含使上述浓度变化为1.3倍的组成的培养基（实施例4），都被认定其有效性没有显著差异。据此，显而易见的是本实施方式所涉及的胚胎培养用组合物即实施例1的培养基含有的包含牛磺酸的氨基酸组成的有効性至少在0.7倍至1.3倍的浓度范围内不会受损。
实施例5
人胚胎培养试验
表10中自左栏起与实施例5的培养基的组成相关联地示出了培养基所含有的成分名称、其分子量（M.W.）以及含有量。
（表10）
在直径35mm的培养皿的矿物油下配制在实施例5的培养基中添加了0.05％基因重组人白蛋白的培养基的20μL滴剂，在37℃、4％O2、6％CO2的条件下放置一晚使其平衡化。
人类受精卵采用了无意用于今后治疗的、征得了在研究中使用的同意的解冻后的受精卵。将解冻后的人类受精卵逐个移到平衡化后的各培养基中。接下来，通过使人类受精卵在多个滴剂中移动来洗净受精卵。将洗净后的受精卵移到新鲜的各培养基的滴剂中，在37℃、4％O2、6％CO2的条件下培养5～6天。从培养开始的第2天开始接连几天利用显微镜观察胚胎，观察了胚胎的形成阶段。在表11中示出得到的代表性结果。
（表11）
如表11所示，很明显，本发明的一个实施方式所涉及的实施例5的培养基是良好的人类胚胎的培养基。
Claims (2)
1.一种胚胎培养用组合物，包含由以下的表A示出的组成：
表A
以及氯化钠、氯化钾、磷酸二氢钾、二水氯化钙、七水硫酸镁、碳酸氢钠、D-葡萄糖、丙酮酸钠、L-乳酸钠和柠檬酸三钠二水合物。
2.如权利要求1所述的胚胎培养用组合物，还包含从pH指示剂、pH调节剂、pH缓冲剂、抗生素、维生素类、微量金属元素、螯合剂、激素、细胞生长因子、脂质或者其构成成分、载体蛋白质、细胞外基质成分、还原物质以及聚合物中选择的至少一个成分。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2011169910 | 2011-08-03 | ||
| JP2011-169910 | 2011-08-03 | ||
| PCT/JP2012/068212 WO2013018545A1 (ja) | 2011-08-03 | 2012-07-18 | 胚培養用組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103717730A CN103717730A (zh) | 2014-04-09 |
| CN103717730B true CN103717730B (zh) | 2016-11-30 |
Family
ID=
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6130086A (en) * | 1995-09-04 | 2000-10-10 | Fuso Pharmaceutical Industries, Ltd. | Composition for an in vitro fertilization medium |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6130086A (en) * | 1995-09-04 | 2000-10-10 | Fuso Pharmaceutical Industries, Ltd. | Composition for an in vitro fertilization medium |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Media composition:Salts and Osmolality;Jay M. Baltz;《Methods in Molecular Biology》;20120101;第912卷;61-80 * |
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