CN103705665A - 一种治疗血栓闭塞性脉管炎的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗血栓闭塞性脉管炎的药物组合物及其制备方法该组合物的原料药组成为：淫羊藿100～500重量份、黄芪100～500重量份、当归100～500重量份、益母草100～500重量份、海马50～400重量份、葫芦巴50～400重量份、元胡50～400重量份、白芥子50～400重量份、泽泻100～500重量份、防己50～400重量份、木瓜50～400重量份、苏木50～400重量份、牛膝50～400重量份。经临床试验证明本发明药物组合物具有温阳散寒、活血行气、通络止痛功能，用于畏寒喜暖，皮肤苍白冰凉、麻木疼痛，遇冷疼痛加重，行走不利，间歇性跛行等，阳虚寒凝型血栓闭塞性脉管炎见上述症候者。

Description

一种治疗血栓闭塞性脉管炎的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗血栓闭塞性脉管炎的药物组合物及其制备方法，属中药制药领域。

背景技术

血栓闭塞性脉管炎发生于中小动脉（同时累及静脉及神经）的慢性进行性节段性炎症性血管损害；病变累及血管全层，导致管腔狭窄、闭塞。多发生于青壮年男性，多有重度嗜烟历史。典型的临床表现为间歇性跛行、静息痛及游走性血栓性浅静脉炎。该病主要侵犯肢体，尤其是下肢的中、小动脉及其伴行的静脉和皮肤浅静脉，受累血管呈现血管壁全层的非化脓性炎症，管腔内有血栓形成，管腔呈现进行性狭窄以至完全闭塞，引起肢体缺血而产生疼痛，严重者肢端可发生不易愈合的溃疡及坏疽。病因至今尚不清楚。可能导致永久性功能障碍或肢体丢失，甚至死亡。血栓闭塞性脉管炎属于一种难治性疾病，依托中医基础理论，中药在治疗该疾病上有独特的优势。

发明内容

本发明目的在于公开一种治疗血栓闭塞性脉管炎的药物组合物及其制备方法。

本发明目的是通过如下技术方案实现的。

本发明药物组合物的原料药组成为：

淫羊藿100～500重量份、黄芪100～500重量份、当归100～500重量份、益母草100～500重量份、海马50～400重量份、葫芦巴50～400重量份、元胡50～400重量份、白芥子50～400重量份、泽泻100～500重量份、防己50～400重量份、木瓜50～400重量份、苏木50～400重量份、牛膝50～400重量份。

本发明药物组合物的原料药组成优选为：

淫羊藿120重量份、黄芪480重量份、当归120重量份、益母草480重量份、海马60重量份、葫芦巴390重量份、元胡60重量份、白芥子390重量份、泽泻120重量份、防己390重量份、木瓜60重量份、苏木390重量份、牛膝60重量份。

本发明药物组合物的原料药组成优选为：

淫羊藿180重量份、黄芪420重量份、当归180重量份、益母草420重量份、海马120重量份、葫芦巴330重量份、元胡120重量份、白芥子330重量份、泽泻180重量份、防己330重量份、木瓜120重量份、苏木330重量份、牛膝120重量份。

本发明药物组合物的原料药组成优选为：

淫羊藿240重量份、黄芪360重量份、当归240重量份、益母草360重量份、海马180重量份、葫芦巴270重量份、元胡180重量份、白芥子270重量份、泽泻240重量份、防己270重量份、木瓜180重量份、苏木270重量份、牛膝180重量份。

本发明药物组合物的原料药组成优选为：

淫羊藿340重量份、黄芪260重量份、当归340重量份、益母草260重量份、海马290重量份、葫芦巴160重量份、元胡290重量份、白芥子160重量份、泽泻340重量份、防己160重量份、木瓜290重量份、苏木160重量份、牛膝290重量份。

本发明药物组合物的原料药组成优选为：

淫羊藿400重量份、黄芪200重量份、当归400重量份、益母草200重量份、海马340重量份、葫芦巴110重量份、元胡340重量份、白芥子110重量份、泽泻400重量份、防己110重量份、木瓜340重量份、苏木110重量份、牛膝340重量份。

本发明药物组合物的原料药组成优选为：

淫羊藿460重量份、黄芪140重量份、当归460重量份、益母草140重量份、海马380重量份、葫芦巴70重量份、元胡380重量份、白芥子70重量份、泽泻460重量份、防己70重量份、木瓜380重量份、苏木70重量份、牛膝380重量份。

本发明药物组合物的原料药组成优选为：

淫羊藿300重量份、黄芪300重量份、当归300重量份、益母草300重量份、海马225重量份、葫芦巴225重量份、元胡225重量份、白芥子225重量份、泽泻300重量份、防己225重量份、木瓜225重量份、苏木225重量份、牛膝225重量份。

本发明的原料药均为中药药材，可在市场上购得。

本发明药物组合物加入常规辅料，按照常规工艺，制成散剂、片剂、颗粒剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、滴丸、丸剂、蜜丸、蜜炼膏剂、缓释制剂、控释制剂、速释制剂、口服液体制剂或注射制剂。

本发明药物组合物可按如下方法制备：

以上十三味，加4-10倍水，煎煮1-3次，每次1-3小时，合并煎液，滤过，浓缩至相对密度为1.20～1.25的清膏(60℃)，加入常规辅料，按照常规工艺，制成丸剂、散剂、片剂、颗粒剂、硬胶囊剂、滴丸、蜜丸或蜜炼膏剂。

本发明药物组合物优选丸剂，制备方法如下：

以上十三味，加水煎煮两次，第一次加8倍量水，第二次加6倍量水，每次2小时，合并煎液，滤过，浓缩至60℃相对密度为1.20～1.25的清膏，与适量淀粉，以水为粘合剂制丸，整形，干燥，即得丸剂。

本发明药物组合物经临床试验证明本发明药物组合物具有温阳散寒、活血行气、通络止痛功能，用于畏寒喜暖，皮肤苍白冰凉、麻木疼痛，遇冷疼痛加重，行走不利，间歇性跛行等，阳虚寒凝型血栓闭塞性脉管炎见上述症候者。

下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。

实验例1本发明药物组合物对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响

方法：取清洁级小鼠50只，雌雄各半，分层随机分为5组，每组10只，分别为本发明药物组合物（由实施例1制备）高剂量组、中剂量组、低剂量组、阳性对照药组和空白对照组。各组小鼠按实验设计所设剂量灌胃给药,每天1次，每次20ml/kg，连续给药9天。末次给药1小时后将二甲苯0.1ml均匀涂于小鼠右耳，左耳不涂做对照。30分钟后剪下左右耳廓，以直径8毫米打孔器同时取下两耳片用电子天平称重，按下式计算耳肿胀率。

结果：与空白对照组比较，本发明药物组合物各剂量组及阳性对照药组均能降低二甲苯至小鼠耳肿胀程度及耳肿胀率，其中本发明药物组合物低、中剂量组肿程度具有显著差异（p<0.05）、耳肿胀率具有极显著差异（p<0.01）；本发明药物组合物高剂组和阳性对照药组耳肿胀率、肿程度具有非常显著差异(P<0.01)。结果见表1。

表1本发明药物组合物对小鼠耳肿胀率的影响

注：与空白对照组比较*p<0.05；与空白对照组比较**p<0.01

实验例2本发明药物组合物对小鼠腹腔毛细血管通透性的影响

取小鼠50只，雌性，体重20～24g，随机分五组每组10只，分别为空白对照组、阳性对照药组、本发明药物组合物（由实施例1制备）高、中、低剂量组。灌胃给药,每天一次，每次20ml/kg，连续给药9天，于末次给药1h后，尾静脉注射1%伊文思蓝生理盐水0.1ml/10g后，立刻腹腔注射0.6%醋酸0.1ml/10g，20min后，脱颈椎处死小鼠，剪开腹腔用6ml生理盐水冲洗腹腔数次，收集洗涤液定容至10ml，离心1000r/min取上清液在590nm处测定OD值。组间比较进行t检验,结果见表2。

表2本发明药物组合物对冰醋酸致小鼠腹腔毛细血管通透性的影响

注：与模型对照组比较*p＜0.05；**p＜0.01

本发明药物组合物高剂量组和阳性对照药组对冰醋酸致小鼠腹腔毛细血管通透性的增高有明显的抑制作用，其OD值与模型对照组比较具有显著差异（p<0.01）；本发明药物组合物中剂量组与模型对照组比较具有显著差异（p<0.05）。

实验例3本发明药物组合物对大鼠血栓闭塞性脉管炎模型的治疗作用

取60只大鼠随机为假手术组、模型组、毛冬青片对照组、本发明药物组合物（由实施例1制备）低、中和高剂量组共6组，每组10只。连续给药14天后参照文献方法制作大鼠血管闭塞性脉管炎(TAO)模型，造模成功后再连续给药7天。末次给药后观察观察大鼠患肢皮肤温度、颜色、动脉搏动、患肢肿胀程度、坏疽和木乃伊化的病变程度和范围。参照文献等采用的分级标准分级，I级：病变局限于趾甲部；II级：病变局限于趾部；Ⅲ级：病变局限于足爪部；1V级：病变局限于膝关节以下；V级：病变发展到膝关节以上。

表3本发明药物组合物对大鼠血栓闭塞性脉管炎模型的治疗作用

注：与模型对照组比较*p<0.05；与模型对照组比较**p<0.01

与假手术组比较△p<0.05；与假手术组比较△△p<0.01

局部体征变化大鼠经股动脉注入月桂酸造模后，约5min后开始出现患肢足爪部变苍白继而青紫，皮肤温度降低，动脉搏动减弱或消失，次日受累足趾变黑，并逐渐向上发展，形成坏疽及木乃伊化。少数动物手术后表现为患肢疼痛、跛行和曳行现象。一周内少数大鼠出现患侧坏疽部分脱落，模型组的病变最严重，本发明药物组合物高剂量组的病变最轻，与模型组比较有显著性差异(P<0.01)，中剂量组的病变与模型组比较有显著性差异(P<0.05)，而假手术组未出现病变表现，各组与假手术组比较均具有非常显著性差异(P<0.01)。

实验例4本发明药物治疗阳虚寒凝型血栓闭塞性脉管炎的临床试验

1、试验设计

1.1试验设计类型

本临床试验采用随机、平行对照设计方法。

1.2试验设计原则

本试验全部观察病历共计90例，均来自黑龙江省中医医院门诊，试验组60例，对照组30例。

2、受试者的选择和退出

2.1诊断标准

2.1.1西医诊断标准

根据《周围血管疾病中西医诊疗学》中血栓闭塞性脉管炎的诊断标准确诊。诊断要点如下：

(1)发病原因：可能有受冷冻、潮湿、长期多量吸烟、外伤等病史。

(2)临床表现：初起多发于下肢一侧或两侧，可见趾、指冷痛，小腿酸麻胀痛，行走多时加重，休息时减轻，呈间歇性跛行，趺阳脉搏动减弱，小腿可见有游走性青蛇毒样表现(静脉炎)；继之疼痛呈持续性，肢端皮肤发凉，下垂时则皮肤暗红、青紫，皮肤干燥，毫毛脱落，趾甲变形增厚，肌肉萎缩，趺阳脉搏动消失。

(3)发病年龄：大多数为20~40岁男性患者。

(4)经超声多普勒检查证明：肢体动脉狭窄、闭塞的位置以腘动脉及其远端动脉(常累及肢体中、小动静脉)为主。

2.1.2中医证候诊断标准：

参考2002年中国医药科技出版社《中药新药临床研究指导原则》制订。

阳虚寒凝证：患趾(指)喜暖怕冷，肤色苍白冰凉，麻木疼痛，遇冷痛剧。步履不利，多走则疼痛加剧，小腿酸胀，稍歇则痛缓(间歇性跛行)。舌苔白腻，脉沉细，趺阳脉减弱或消失。

2.2中医症状评分指标，见下表4：

表4中医症状评分指标

舌质、脉象不记分。

2.3纳入病历标准

(1)符合所规定的血栓闭塞性脉管炎的中、西医诊断标准；

(2)年龄在18~65岁之间；

(3)知情同意并签署知情同意书者。

2.4排除标准(有以下任何一项即不能入组)

(1)年龄18岁以下或者65岁以上者；

(2)妊娠或哺乳期妇女，过敏体质及对本药过敏者；

(3)合并有心、肺、肝、肾和造血系统等严重原发疾病，精神病患者，近期有脑出血及活动性出血性疾病的，以及用药后可能出现不良影响的其它疾病；

(4)凡不符合纳入标准，未按规定用药，无法判断疗效和资料不全等影响疗效或安全性判断者；

(5)正在用其它药物治疗该病的患者。

2.5剔除、脱落和终止试验标准

(1)在整个的治疗观察中发现不符合纳入标准的病例；

(2)纳入观察的病例受试者适用性差，发生严重不良反应、过敏反应、并发症或特殊生理变化，依从性差者；

(3)治疗观察者未坚持完成设计要求观察的疗程，视为自行退出，均不计入疗效判定分析。

3、治疗方案

3.1试验药物：

试验组药物名称：按本发明“实施例1”中的制备方法所制得的丸药为试验组用药。

对照组药物名称：毛冬青片广东省博罗先锋药业集团有限公司生产的毛冬青片，批准文号为国药准字Z20028005，生产批号：20110803

3.2受试者的治疗

口服，一次6g，一日3次。以四周为1个疗程，连续观察2个疗程。

随访：要求病人在观察期间不得服用其他药物。治疗结束1个月后随访。

随访对象：治疗后达到临床控制或显效的患者，

随访周期：停药后3个月，

随访指标：远期疗效、复发时间次数情况、并发症发生率，

随访方法：就诊和电话。

4临床试验步骤

4.1试验前

临床试验开始前制定实验方案，制定统一观察表格，包括受试者的姓名、性别、年龄、主诉、病变部位、相关实验室检查、中医证侯、单项指标评分量表。受试者临床试验开始前，研究者必须向受试者提供有关临床试验的详细情况，包括试验性质、试验目的、可能的受益和危险、可供选用的其他治疗方法以及符合《赫尔辛基宣言》规定的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解后表示同意，并签署“知情同意书”后方可开始临床试验。

4.2试验期

在试验进行中，根据前述各项内容，按下列要求进行：

(1)严格按照计划要求，如实记录。

(2)认真按照试验方案要求填写观察表。

(3)观察期间不得加用与研究方案相类似的其它治疗药物或手段，如有临时情况，作剔除病例处理。

(4)了解患者思虑，做好解释工作，保证病人的依从性。

4.3试验后

试验结束后对观察数据进行统计分析。

5有效性与安全性的评价

5.1观察指标：

5.1.1疗效性指标：中医相关症状、体征，超声多普勒。

5.1.2.安全性指标：一般体检项目检查，血、尿检查，肝、肾功能检查。

5.2疗效判定标准：

5.2.1血栓闭塞性脉管炎疗效判定标准：

(1)临床治愈：症状基本消失，肢体创面完全愈合，肢体末梢血液循环障碍明显改善，步行速度100~120步/min，并能持续步行约1000m左右无不适者。

(2)显效：症状明显改善，肢体创面接近愈合，肢体末梢血液循环障碍有改善，步行速度同上，能持续步行约500m左右者。

(3)有效：症状减轻，肢体创面接近愈合或缩小，肢体末梢血液循环障碍有改善，步行速度同上，能持续步行约300m左右者。

(4)无效：治疗后症状及体征无进步或病情继续加重者。

5.2.2中医症候疗效判定标准：

计算公式为[(治疗前积分-治疗后积分)÷治疗前积分]×100%，以百分数表示。

(1)临床治愈：主要症状消失，症状体征积分减少≥90%；

(2)显效：临床症状大部分消失或显著减轻，症状体征积分减少60%~90%；

(3)有效：病状有所减轻，症状体征积分减少30%~60%；

(4)无效：经治疗，临床症状及体征均无改善，甚或加重，症状体征积分减少≤30%。

5.3安全性的评价：观测生命体征，血、尿常规，肝肾功能及不良反应等。

1级：安全，无任何不良反应，安全性指标检查无异常。

2级：比较安全，如有不良反应，不需做任何处理，可继续治疗，安全性指标检查无异常。

3级：有中等程度不良反应，或安全性指标检查有轻度异常，做处理后可继续治疗。

4级：因不良反应终止试验，或安全性指标检查明显异常。

6、统计分析

实验结束后对观察数据进行统计分析。

随机分组方法：利用随机数字表进行随机分组。

将九十例患者分为两组，对照组30例，试验组60例。随机选定随机号，分别是167662…78共九十个数，将这九十个数按照从大到小的顺序排列后，前三十个数定为对照组，其余的定为试验组。

两个疗程治疗结束后的结果：试验组60例血栓闭塞性脉管炎患者中全部治愈46例；显效8例；有效6例；无效2例，对照组30例血栓闭塞性脉管炎患者中全部治愈11例；显效9例；有效7例；无效3例；

⑴疗效比较：

采用参照单位（Ridit）分析方法：

以对照组为参照组，计算各等级所相应的R值

R_无效=0.05

R_有效=0.217

R_显效=0.483

R_痊愈=0.817

计算各组的参照单位均数及95%简便置信区间

R_对=0.595%置信区间为（0.395；0.605）

R _试验=0.71495%置信区间为（0.639；0.789）

⑵治愈率比较

采用X²检验分析方法，结果见表5：

表5

组别	治愈人数	未治愈人数	合计
				对照组	11	19	30
试验组	46	14	60

X²=12.11(df＝1，查表X² _1-0.01=6.63)X²＞X² _1-0.01

7、总结

⑴与对照组比较，试验组的疗效显著。R试验＞0.5，且95%置信区间与对照组无交迭。

⑵由X²检验得出，可以认为治愈与否与不同治疗方剂有关系，即试验组治疗阳虚寒凝型血栓闭塞性脉管炎作用好于对照组。

结论:结果表明试验组与对照组有显著性差异，试验组疗效好于对照组。可见本发明制得的治疗阳虚寒凝型血栓闭塞性脉管炎的中药组合物有显著的治疗阳虚寒凝型血栓闭塞性脉管炎的作用，其疗效优于对照药毛冬青片。

下述实施例均能实现上述实验例所述效果。

实施例1本发明丸剂

淫羊藿300g、黄芪300g、当归300g、益母草300g、海马225g、葫芦巴225g、元胡225g、白芥子225g、泽泻300g、防己225g、木瓜225g、苏木225g、牛膝225g。

以上十三味，加水煎煮两次，第一次加8倍量水，第二次加6倍量水，每次2小时，合并煎液，滤过，浓缩至相对密度为1.20～1.25的清膏(60℃)，与适量淀粉，以水为粘合剂制丸，整形，干燥，制成1000g，即得。

温开水送服。一次6g，一日2—3次。

实施例2本发明散剂

淫羊藿400g、黄芪200g、当归400g、益母草200g、海马340g、葫芦巴110g、元胡340g、白芥子110g、泽泻400g、防己110g、木瓜340g、苏木110g、牛膝340g。

将上述重量配比的药物，加入常规辅料，按照常规工艺，制备成散剂。

实施例3本发明片剂

淫羊藿460g、黄芪140g、当归460g、益母草140g、海马380g、葫芦巴70g、元胡380g、白芥子70g、泽泻460g、防己70g、木瓜380g、苏木70g、牛膝380g。

以上十三味，加5倍水，煎煮3次，每次2小时，合并煎液，滤过，浓缩至相对密度为1.20～1.25的清膏(60℃)，加入常规辅料，按照常规工艺，制备成片剂。

实施例4本发明颗粒剂

淫羊藿340g、黄芪260g、当归340g、益母草260g、海马290g、葫芦巴160g、元胡290g、白芥子160g、泽泻340g、防己160g、木瓜290g、苏木160g、牛膝290g。

以上十三味，加6倍水，煎煮3次，每次2小时，合并煎液，滤过，浓缩至相对密度为1.20～1.25的清膏(60℃)，加入常规辅料，按照常规工艺，制备成颗粒剂。

实施例5本发明胶囊剂

淫羊藿240g、黄芪360g、当归240g、益母草360g、海马180g、葫芦巴270g、元胡180g、白芥子270g、泽泻240g、防己270g、木瓜180g、苏木270g、牛膝180g。

以上十三味，加8倍水，煎煮2次，每次1小时，合并煎液，滤过，浓缩至相对密度为1.20～1.25的清膏(60℃)，加入常规辅料，按照常规工艺，制备成胶囊剂。

实施例6本发明蜜炼膏剂

淫羊藿180g、黄芪420g、当归180g、益母草420g、海马120g、葫芦巴330g、元胡120g、白芥子330g、泽泻180g、防己330g、木瓜120g、苏木330g、牛膝120g。

将上述重量配比的药物加入常规辅料，按照常规工艺，制备成蜜炼膏剂。

实施例7本发明滴丸剂

淫羊藿120g、黄芪480g、当归120g、益母草480g、海马60g、葫芦巴390g、元胡60g、白芥子390g、泽泻120g、防己390g、木瓜60g、苏木390g、牛膝60g。

将上述重量配比的药物加入常规辅料，按照常规工艺，制备成滴丸剂。

Claims (10)

1.一种治疗血栓闭塞性脉管炎的药物组合物，其特征在于该药物组合物的原料药组成为：

淫羊藿100～500重量份、黄芪100～500重量份、当归100～500重量份、益母草100～500重量份、海马50～400重量份、葫芦巴50～400重量份、元胡50～400重量份、白芥子50～400重量份、泽泻100～500重量份、防己50～400重量份、木瓜50～400重量份、苏木50～400重量份、牛膝50～400重量份。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征该药物组合物的原料药组成为：淫羊藿120重量份、黄芪480重量份、当归120重量份、益母草480重量份、海马60重量份、葫芦巴390重量份、元胡60重量份、白芥子390重量份、泽泻120重量份、防己390重量份、木瓜60重量份、苏木390重量份、牛膝60重量份。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征该药物组合物的原料药组成为：

淫羊藿180重量份、黄芪420重量份、当归180重量份、益母草420重量份、海马120重量份、葫芦巴330重量份、元胡120重量份、白芥子330重量份、泽泻180重量份、防己330重量份、木瓜120重量份、苏木330重量份、牛膝120重量份。

4.如权利要求1所述的药物组合物，其特征该药物组合物的原料药组成为：

淫羊藿240重量份、黄芪360重量份、当归240重量份、益母草360重量份、海马180重量份、葫芦巴270重量份、元胡180重量份、白芥子270重量份、泽泻240重量份、防己270重量份、木瓜180重量份、苏木270重量份、牛膝180重量份。

5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征该药物组合物的原料药组成为：

淫羊藿340重量份、黄芪260重量份、当归340重量份、益母草260重量份、海马290重量份、葫芦巴160重量份、元胡290重量份、白芥子160重量份、泽泻340重量份、防己160重量份、木瓜290重量份、苏木160重量份、牛膝290重量份。

6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征该药物组合物的原料药组成为：

淫羊藿400重量份、黄芪200重量份、当归400重量份、益母草200重量份、海马340重量份、葫芦巴110重量份、元胡340重量份、白芥子110重量份、泽泻400重量份、防己110重量份、木瓜340重量份、苏木110重量份、牛膝340重量份。

7.如权利要求1所述的药物组合物，其特征该药物组合物的原料药组成为：

淫羊藿300重量份、黄芪300重量份、当归300重量份、益母草300重量份、海马225重量份、葫芦巴225重量份、元胡225重量份、白芥子225重量份、泽泻300重量份、防己225重量份、木瓜225重量份、苏木225重量份、牛膝225重量份。

8.如权利要求1-7所述的任意一种药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为：以上十三味，加4-10倍水，煎煮1-3次，每次1-3小时，合并煎液，滤过，浓缩至60℃相对密度为1.20～1.25的清膏，加入常规辅料，按照常规工艺，制成丸剂、散剂、片剂、颗粒剂、硬胶囊剂、滴丸、蜜丸或蜜炼膏剂。

9.如权利要求8所述的药物组合物的制备方法，其特征在于该方法为：以上十三味，加水煎煮两次，第一次加8倍量水，第二次加6倍量水，每次2小时，合并煎液，滤过，浓缩至60℃相对密度为1.20～1.25的清膏，与适量淀粉，以水为粘合剂制丸，整形，干燥，即得丸剂。

10.如权利要求1-7所述的任意一种药物组合物在制备治疗血栓闭塞性脉管炎的药物中的应用。