CN103702654A - 类胡萝卜素、植物雌激素和维生素c的组合用于预防和/或治疗色素沉着症的用途 - Google Patents

类胡萝卜素、植物雌激素和维生素c的组合用于预防和/或治疗色素沉着症的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用途，所述用途用于预防和/或治疗色素沉着症，用于制备化妆品组合物，所述化妆品组合物适用于口服每日剂量为1mg至25mg的类胡萝卜素、10mg至300mg的植物雌激素、和10mg至1000mg的维生素C。

Description

类胡萝卜素、植物雌激素和维生素C的组合用于预防和/或治疗色素沉着症的用途
技术领域
本发明涉及预防或治疗皮肤色素沉着症（包括色素过度沉着症）的领域。
背景技术
美学原因是患有皮肤色素沉着（包括皮肤色素过度沉着）症的患者咨询的主要原因。通常，皮肤色素沉着（包括皮肤色素过度沉着）症是无症状的，且不导致任何医疗结果。
皮肤色素沉着症频繁地发生，且以各种不同的形式显现。色素过度沉着通常由黑色素的增加而引起，该黑色素可以在表皮、真皮或两者中出现。典型地，这种情况通过由现存的黑色素细胞或由活性黑色素细胞的增殖而产生的黑色素的增加而发生。
在色素过度沉着的病理生理学中，可涉及几个因素，包括：（i）暴露于来自太阳或其他来源的紫外线（主要因素）；（ii）遗传因素；（iii）妊娠；（iv）避孕药的使用；（v）激素治疗（用于前列腺癌的雌激素替代疗法和雌激素治疗）；（vi）光敏化和抗痉挛药物的使用；（vii）卵巢功能障碍或甲状腺功能障碍；（viii）某些化妆品的使用；（ix）发炎性皮疹（痤疮、异位性皮炎等）的治疗的结果；和，（x）发炎后的皮肤治疗（剥皮、磨皮等）。
通常，推荐用于色素过度沉着症的治疗是脱色外用产品、化学剥皮治疗、冷冻手术和激光治疗。
根据定义，这些治疗局部地作用于待治疗的区域上（就外用产品来说，其可能被不均匀地分布该区域上）且需要仔细反复的施用。在某些情况下，这些治疗可能是皮肤副反应或甚至是不适的起因。
因此，在预防或治疗皮肤色素沉着症的领域中，需要新型的活性试剂，相对于已知的活性试剂，该新型的活性剂是替用品或改良的。
发明内容
出乎意料地，根据本发明示出了含有至少一种类胡萝卜素、至少一种植物雌激素和维生素C的组合，尤其是以这三种成分分别呈特定的各自的量，当所述组合被口服时，该组合构成了用于预防或治疗皮肤色素沉着症的活性试剂。
本发明涉及一种（i）至少一种类胡萝卜素、（ii）至少一种植物雌激素、和（iii）维生素C的组合用于预防和/或治疗色素过度沉着症的用途，其中制备化妆品组合物，该化妆品组合物适用于口服，每日剂量为1mg至25mg的所述类胡萝卜素、10mg至300mg的所述植物雌激素、和10mg至1000mg的维生素C。
在一优选实施方式中，用在本发明中的活性试剂包含含有（i）至少一种类胡萝卜素、（ii）至少一种植物雌激素、和（iii）维生素C的组合。因此，在这种实施方式中，可能使用的其他成分为对本发明中所考虑的适应症没有活性效果的助剂。
根据本发明，术语“类胡萝卜素”意思是，具有维生素原A活性的类胡萝卜素，或不具有维生素原A活性的类胡萝卜素。
毋庸置疑，根据本发明，类胡萝卜素可以是具有维生素原A活性的类胡萝卜素和不具有维生素原A活性的类胡萝卜素的混合物。这种混合物可以呈任意比例。
根据本发明，具有维生素原A活性的类胡萝卜素可以是具有维生素原A活性的类胡萝卜素的混合物。这种混合物可以呈任意比例。
在具有维生素原A活性的类胡萝卜素中，可以被提及的例子包括β-胡萝卜素和α-胡萝卜素。
根据本发明，不具有维生素原A活性的类胡萝卜素可以是不具有维生素原A活性的类胡萝卜素的混合物。这种混合物可以呈任意比例。在不具有维生素原A活性的类胡萝卜素中，可以被提及的例子包括玉米黄素、隐黄素、叶黄素和番茄红素。
根据本发明所用的类胡萝卜素可以为天然来源或合成来源。术语“天然来源”指的是从天然成分中获得的纯态的或呈溶液（不考虑其在溶液中的浓度）的类胡萝卜素。根据本发明的优选方式，采用富含番茄红素的提取物，例如，番茄提取物。
术语“合成来源”指的是通过化学合成获得的纯态的或呈溶液（不考虑其在溶液中的浓度）的类胡萝卜素。
当类胡萝卜素为天然来源时，其可以从源于体内培养的整株植物或源于体外培养的植物材料中获得。
术语“体内培养”意思是，任何标准类型的培养，即，在露天的或温室中的土壤中、或者土壤之外。
术语“体外培养”意思是，本领域的技术人员已知的所有用于人工地获得植物或植物部分的技术。与体内培养的植物相比，在植物细胞体外生长期间，由物理化学条件强加的选择压力使全年可获得的标准化植物材料成为可能。
优选地，根据本发明，采用来源于体内培养的植物。
可使用本领域的技术人员已知的任何提取方法来制备根据本发明所采用的类胡萝卜素。
类胡萝卜素可以在醇溶液中，尤其是乙醇溶液。
类胡萝卜素也可以在脂质（油）或脂醇溶液中。
根据本发明优选的类胡萝卜素为β-胡萝卜素和番茄红素。
最优选使用番茄红素。
毋庸置疑，例如，如果本领域的技术人员采用呈溶液或植物提取物形式的类胡萝卜素，为了使在组合物中的类胡萝卜素的最终量符合预先确定的可用量，则技术人员知道如何调整在其组合物中使用的溶液。
番茄红素为在成熟果实（尤其在番茄）中发现的天然色素。番茄红素属于类胡萝卜素家族，其结构相似于β-胡萝卜素的结构。由于其在黑色素合成中的作用，番茄红素被用在具有鞣活性的组合物中（WO97/47278），由于其对5a-还原酶的活性，番茄红素被用在用于治疗毛发和/或痤疮的组合物中（JP-2940964），或作为自由基清除剂（JP-A-8-283136）。番茄红素可以是顺式或反式化学结构的，可以具有天然来源或合成来源。根据本发明，也可以采用任何用于番茄红素的制备和/或调配和/或囊封的方法。因此，预期的具有更加复杂的成分的实施例是包括番茄红素和乳清蛋白的主要组合物。尤其在文件WO01/91588中描述了这种主要组合物。这种主要组合物也被称为是乳番茄红素（lactolycopene）。
维生素C由于其抗氧化活性，通常用在食品补充剂中，且被EFSA（欧洲食品安全局）认可为有助于防止细胞氧化性损伤，和有助于正常的胶原蛋白的形成和正常的皮肤的形成（EFSA Journal2009：7（9）：1226[28页]）。维生素C可以呈抗坏血酸及其衍生物（酯类、盐类等）形式。
植物雌激素是由植物天然产生的非硬脂酰化合物的家族，植物雌激素包括异黄酮，以及包含在啤酒花中的植物雌激素，或木酚素、尤其亚麻和五味子的木酚素。
异黄酮为属于类黄酮家族的天然物质（杂环酚类）。在大豆谷物中，异黄酮（大豆甙元和染料木素）、或其糖基化的形式（异黄酮甙、染料木甙）的浓度是大的。由于它们与雌激素类型的雌性激素的结构的相似性，染料木素和大豆甙元也被认为是植物雌激素或植物激素。与类黄酮相比，异黄酮仅存在于数量有限的植物中：大豆（乳品、谷物、肉类）是主要来源。由于这些特征，大豆异黄酮被用作为主要用于预防或减缓更年期症状的食物补充剂（Messina，2010）。异黄酮也因其抗氧化和脱色性能而被描述（DE-4432947）。
现有技术公开了含有至少一种具有维生素原A活性的类胡萝卜素和至少一种不具有维生素原A活性的类胡萝卜素的组合用于治疗老化症状的用途（WO02/34232）。含有至少一种类胡萝卜素和至少一种异类黄酮的组合的用于治疗皮肤老化症状的用途也是已知的（WO02/34233）。
然而，就申请人了解，在现有技术中，还未描述一种含有至少一种类胡萝卜素、至少一种植物雌激素、和维生素C的组合用于预防和/或治疗皮肤色素沉着症的用途。
优选地，所述类胡萝卜素为番茄红素。
优选地，所述至少一种植物雌激素为异类黄酮。
出于本发明的目的，术语“预防”意思是显著地降低在考虑中的问题表现的风险。
当与外用活性试剂相比，口服根据本发明的活性试剂的有益效果是，通过几乎没有强加约束的快速的投与方式，作为整体对皮肤全面地起到作用。
此外，不希望受限于任何理论，申请人认为，根据定义，口服活性试剂能够使这些活性试剂到达通过外用活性试剂而不能实现的生理目标。换句话说，给出的活性试剂的组合能够具有不同的活性，这取决于是否这种组合被局部施用（例如，外用）或全身施用（例如，口服）。
根据本发明已经示出，当以规定的每日剂量口服上文的含有（i）至少一种类胡萝卜素，优选番茄红素；（ii）至少一种植物雌激素，优选异类黄酮；和（iii）维生素C的组合时，尤其可以预防和治疗皮肤色素沉着症，尤其是皮肤色素过度沉着症，例如，黑斑病或黄褐斑。
下面的实施例说明了对一群患有黄褐斑的个体进行的临床测试的结果，结果表明，当以上文描述的每日剂量口服上文的含有（i）至少一种类胡萝卜素，优选番茄红素；（ii）至少一种植物雌激素，优选异类黄酮；和（iii）维生素C的组合时，可以治疗皮肤色素沉着症，更具体地，可以治疗皮肤色素过度沉着症。可以看出，以根据本发明的方式的所述组合的用途包括使（i）受到色素过度沉着影响的皮肤区域的消色，和（ii）受到色素过度沉着影响的皮肤区域的表面面积的缩小。
实施例也表明，当以上文描述的每日剂量口服上文的含有（i）至少一种类胡萝卜素，优选番茄红素；（ii）至少一种植物雌激素，优选异类黄酮；和（iii）维生素C的组合时，可以预防皮肤色素沉着症，尤其是皮肤色素过度沉着症。可以看出，就具有皮肤色素过度沉着症发展的倾向的个体来说，以根据本发明的方式的所述组合的用途可以预防这些病症的发生。尤其已表明，就已经发展成黄褐斑的个体来说，以根据本发明的方式的所述组合的用途可以阻止另外的色素过度沉着的皮肤区域的出现。
出于本发明的目的，术语“皮肤色素沉着症”意思是，皮肤表面的全部或部分的颜色或肤色发生的任何变化（包括皮肤肤色的全部或局部变化）以及色素过度沉着症。
出于本发明的目的，术语“皮肤色素过度沉着症”意思是，与个体的皮肤表面的色素沉着的平均水平相比，任何在未受影响的皮肤区域上发生的过度的色素沉着。
利用任何合适类型的用于分析颜色的装置，例如，通过在本领域中公知的合适的光谱色度机或者反射计机，可以测量皮肤表面的色素沉着程度。
优选地，利用合适的标准比色图测量皮肤表面的色素沉着程度。为了测量色素沉着程度，标准比色图被铺至皮肤上，使得该图的至少一个边缘邻近于待测量的皮肤区域。通过视觉比较，读取在该图上的最接近被分析的皮肤区域的颜色的色度值。
此外，根据本发明已表明，如特别对尤其通过尿液分析、粪便分析和生化血液分析而测试的各种生理功能没有影响而说明的，以在本说明书中规定的每日剂量，本发明的含有（i）类胡萝卜素，优选番茄红素；（ii）至少一种植物雌激素，优选至少一种异类黄酮；和（iii）维生素C的组合的使用不同时引起任何副作用。实施例的结果尤其表明，以规定的每日剂量，口服所述组合不引起肾脏功能和肝脏功能的任何变化。
换句话说，已经表明，根据本发明的用途可以预防和/或治疗皮肤色素沉着症，包括皮肤色素过度沉着症，且对于使用者是完全无害的。
特别地，根据本发明，含有（i）至少一种类胡萝卜素，优选番茄红素；（ii）至少一种植物雌激素，优选异类黄酮；和（iii）维生素C的组合的用途，可以预防和/或治疗任何类型的非病理性的皮肤色素沉着症，尤其是任何类型的非病理性的皮肤色素过度沉着症。
非病理性皮肤色素沉着症
正如先前已经阐明的，皮肤色素沉着症，和尤其是皮肤色素过度沉着症，是常见的且以各种不同形式显现出。然而，本发明所涉及的皮肤色素沉着症，尤其是皮肤色素过度沉着症，可以都被定义为有关出现具有比被检测个体的皮肤表面的平均颜色更深的颜色的至少一个皮肤区域。
皮肤色素沉着症表现为存在或多或少的广泛区域的皮肤斑点，所述斑点的颜色比围绕所述皮肤斑点的个体的皮肤的正常颜色更深。
皮肤色素沉着症尤其包括黑斑病和雀斑样痣（lentigo）。
就孕妇和施用抗排卵药物的妇女来说，最常遭遇黑斑病（也被称为黄褐斑）。黑斑病也被称为“妊娠斑”。
黑斑病表现为具有不规则边缘的大块暗的、网状的斑点，且主要位于面颊、上唇和前额上。
就未探测到内分泌失衡的男性或女性来说，也经常遭遇黑斑病，但对于黑斑病的生成，暴露于日光下是必要。
雀斑样痣以色素过度沉着的皮肤斑点的形式出现，其可以出现在任何年龄段，且通常比雀斑更深。雀斑样痣尤其以在基底层中的黑色素细胞的数量的增加为特征。雀斑样痣尤其包括（i）晒斑，就具有白皙皮肤的个体来说，该晒斑出现在长期暴露于日光中的皮肤区域上，（ii）采用UVA（长波紫外线）（320nm至400nm-也被称为PUVA（补骨脂素长波紫外线）疗法）的皮肤治疗后的雀斑样痣的色素沉着，（iii）尤其在手掌、脚底、粘膜上，或在暴露的皮肤上的多发性雀斑样痣，或者（iv）影响唇部、女阴或阴茎的雀斑样痣。
皮肤色素沉着症也包括炎症后的色素过度沉着状况。炎症后色素过度沉着与炎症的程度无关，而更多依赖于导致炎症的创伤的性质。炎症后色素过度沉着可能在某些损伤之后较多，例如，热烧伤。炎症后色素沉着过度可以持续几个月，或甚至几年。
在某些实施方式中，根据本发明的含有（i）至少一种类胡萝卜素，优选番茄红素；（ii）至少一种植物雌激素，优选异类黄酮；和（iii）维生素C的组合的用途的特征在于，色素过度沉着症选自于黑斑病、黄褐斑、雀斑样痣、老年性雀斑样痣、白斑病、由于擦伤和/或烧伤和/或创伤和/或皮肤病和/或接触性过敏反应引起的炎症后色素过度沉着；基因决定的色素过度沉着、代谢起源或药物起源的色素过度沉着、或任何其他的色素过度沉着性损伤。
在某些实施方式中，根据本发明的含有（i）至少一种类胡萝卜素，优选番茄红素；（ii）至少一种植物雌激素，优选异类黄酮；和（iii）维生素C的组合的用途是用来治疗和/或预防黑斑病或黄褐斑。
在某些实施方式中，根据本发明的含有（i）至少一种类胡萝卜素，优选番茄红素；（ii）至少一种植物雌激素，优选异类黄酮；和（iii）维生素C的组合的用途是用来治疗和/或预防由激素变化、特别是由雌激素或孕激素的变化而引起的黑斑病或黄褐斑。
所述激素的变化可以是由施用避孕组合物而引起的。
所述激素的变化可以是由施用例如用于治疗更年期的激素替代组合物而引起的。
在某些实施方式中，根据本发明的含有（i）至少一种类胡萝卜素，优选番茄红素；（ii）至少一种植物雌激素，优选异类黄酮；和（iii）维生素C的组合的用途是用来治疗和/或预防妊娠斑。
在某些实施方式中，根据本发明的含有（i）至少一种类胡萝卜素，优选番茄红素；（ii）至少一种植物雌激素，优选异类黄酮；和（iii）维生素C的组合的用途是用来治疗和/或预防由暴露于UV射线（紫外线）中而引起的黑斑病或黄褐斑。
在某些实施方式中，根据本发明的含有（i）至少一种类胡萝卜素，优选番茄红素；（ii）至少一种植物雌激素，优选异类黄酮；和（iii）维生素C的组合的用途是用来治疗和/或预防在光敏性皮肤、光变应性皮肤上、或在遭受了光毒性反应的皮肤上的黑斑病或黄褐斑。
根据本发明的一个方面，在考虑中的皮肤色素沉着症可以包括与皮肤肤色的损伤相关联的病症。
在某些实施方式中，根据本发明的含有（i）至少一种类胡萝卜素，优选番茄红素；（ii）至少一种植物雌激素，优选异类黄酮；和（iii）维生素C的组合的用途是用来治疗和/或预防皮肤肤色的不均匀性。
在某些实施方式中，根据本发明的含有（i）至少一种类胡萝卜素，优选番茄红素；（ii）至少一种植物雌激素，优选异类黄酮；和（iii）维生素C的组合的用途是用来改善皮肤肤色。
有利地，根据本发明的用途可以提升和保持皮肤肤色，尤其是均匀肤色的光泽。
根据一实施方式，根据本发明的用途可以治疗和/或预防肤色的光泽的损伤、或皮肤肤色的光泽的丧失。根据本发明的用途可以使皮肤具有均匀的、发光的、更明亮的、或甚至更加光泽的肤色，该肤色是健康皮肤的一种反映。
有利地，本发明可以预防和/或治疗颜色不佳的、阴暗的和/或非均匀的皮肤肤色，或预防和/或治疗尤其选自斑点、皮肤病（尤指疱疹）、皮肤变色、衰老斑点、黑头粉刺和/或黑斑病的皮肤缺陷，或者预防和/或治疗苍白的、患黄疸病的或甚至病态的肤色。
番茄红素
番茄红素为在成熟果实、尤其在番茄中发现的天然色素。番茄红素属于类胡萝卜素家族，其结构相似于β-胡萝卜素的结构。
番茄红素为不具有维生素原A活性的类胡萝卜素。
番茄红素在果实的成熟中的作用在现有技术中是已知的。
番茄红素可以是以顺式或反式化学结构而存在。
异类黄酮
异类黄酮属于类黄酮的亚类，由3-苯基色满骨架形成，该3-苯基色满骨架可以包含各种取代基和不同氧化水平。与类黄酮相比，异类黄酮仅存在于数量非常有限的植物中。
异类黄酮包括几类化合物，在这些化合物中，所提及的可以包括异黄酮、异黄烷酮、鱼藤酮类、紫檀碱、异黄烷、异黄烷-3-烯、3-芳基香豆素、3-芳基-4-羟基香豆素、香豆雌酚(coumestanes)、香豆酮并色酮(coumaronochromones)、α-甲基脱氧安息香、或2-芳基苯并呋喃。
对于异类黄酮，它们的分析方法和它们的来源的完整的综述，本领域的技术人员可以有利地参考在由P.M.Dewick在The Flavonoids中所著的第5章“Isoflavonoids”，由Harbone出版（125页-157页，（1988））。
适合用在本发明中的异类黄酮可以为天然来源或合成来源。术语“天然来源”的意思是通过从天然来源的成分（一般是植物）的各种提取方法获得的纯态的或呈不同浓度溶液的异类黄酮。术语“合成来源”的意思是通过化学合成获得的纯态的或呈不同浓度溶液的异类黄酮。
优选使用具有天然来源的异类黄酮。在这些天然来源的异类黄酮中，所提及的可以包括异黄酮甙、染料木甙、雌马酚、大豆甙元、刺芒柄花苷、cuneatine、染料木素、异樱黄素（isoprunetine）及樱黄素（prunetine）、木豆异黄酮（cajanine）、二羟四氢黄酮（orobol）、红车轴草素（pratensein）、檀黄素（santal）、刺槐甙元A（junipegenin A）、黄豆黄素（glycitein）、阿佛洛莫生（afrormosine）、凹猪屎豆碱（retusine）、鸢尾黄素（tectorigenin）、尼泊尔鸢尾异黄酮（irisolidone）、牙买加菜树苦素（jamaicine）、以及其类似物和/或代谢物。
根据本发明，在异类黄酮中，优选使用异黄酮，包括异黄酮的糖苷配基形式和糖基化形式。在异黄酮中，优选最简单的异黄酮，这些最简单的异黄酮是大豆甙元、异黄酮甙、染料木素和染料木甙、雌马酚、及其混合物。大豆甙元、异黄酮甙、染料木素和染料木甙尤其存在于从Archer Daniels Midland公司的名称为
Figure BDA0000398105450000101
中可得到的大豆（Glycina max）提取物中。
特别地，在WO95/10530、WO95/10512、US-5679806、US-5554519、EP-812837和WO97/26269中，描述了用于制备异黄酮的方法。
在根据本发明的活性试剂的一个实施方式中，异类黄酮优选选自于异黄酮、异黄烷酮、鱼藤酮类、紫檀碱、异黄烷、异黄烷-3-烯、3-芳基香豆素、3-芳基-4-羟基香豆素、香豆雌酚(coumestanes)、香豆酮并色酮（coumaronochromones）、α-甲基脱氧安息香、和2-芳基苯并呋喃。
特别地，异类黄酮可以选自于大豆甙元、刺芒柄花苷、7-羟基-2′-甲氧基-4′,5′-亚甲基二氧基异黄酮（cuneatine）、染料木素、异樱黄素（isoprunetine）及樱黄素（prunetine）、木豆异黄酮、二羟四氢黄酮、红车轴草素、檀黄素、刺槐甙元A、黄豆黄素、阿佛洛莫生、凹猪屎豆碱、鸢尾黄素、尼泊尔鸢尾异黄酮、牙买加菜树苦素、以及其类似物和/或代谢物。
此外，适合用在本发明中的异类黄酮可以选自于染料木甙、异黄酮甙、染料木素、大豆甙元、黄豆黄苷、雌马酚、刺芒柄花苷、7-羟基-2′-甲氧基-4′,5′-亚甲基二氧基异黄酮（cuneatine）、异樱黄素（isoprunetine）及樱黄素（prunetine）、木豆异黄酮、二羟四氢黄酮、红车轴草素、檀黄素、刺槐甙元A、黄豆黄素、阿佛洛莫生、凹猪屎豆碱、鸢尾黄素、尼泊尔鸢尾异黄酮、牙买加菜树苦素、以及其类似物和/或代谢物。
在某些实施方式中，所述异类黄酮为异黄酮、或异黄酮的混合物。
在某些实施方式中，所述异类黄酮选自于异黄酮甙、大豆甙元、染料木甙和染料木素、或其混合物。
在某些实施方式中，所述至少一种异黄酮以异黄酮的混合物的形式存在。
在某些实施方式中，所述至少一种异黄酮以大豆异黄酮的提取物的混合物的形式存在。
通过说明，大豆异黄酮的提取物可以是，例如，来自Archer Daniels Midland公司的名称为
Figure BDA0000398105450000111
中可得到的大豆（Glycina max）提取物。
化妆品用途
意图用于根据本发明用途的组合物可以呈现任意的通常可用于口服的剂型。
如前述已具体说明的，在化妆品组合物中，包括根据本发明口服使用的含有（i）至少一种类胡萝卜素，优选番茄红素；（ii）至少一种植物雌激素，优选异类黄酮；和（iii）维生素C的组合，该化妆品组合物适用于施用每日剂量为1mg至25mg的所述类胡萝卜素（优选所述番茄红素），10mg至300mg的所述植物雌激素（优选所述异类黄酮），和10mg至1000mg的维生素C。
在某些实施方式中，所述化妆品组合物适用于施用每日剂量范围为2mg至12mg的类胡萝卜素，优选番茄红素。
在某些实施方式中，所述化妆品组合物适用于施用每日剂量范围为4mg至7mg的类胡萝卜素，优选番茄红素。
在某些实施方式中，所述化妆品组合物适用于施用每日剂量范围为10mg至800mg、尤其为10mg至600mg、或甚至为10mg至400mg、更好仍为10mg至250mg的维生素C。
在某些实施方式中，所述化妆品组合物适用于施用每日剂量范围为20mg至120mg的维生素C。
在某些实施方式中，所述化妆品组合物适用于施用每日剂量范围为50mg至70mg的维生素C。
在某些实施方式中，所述化妆品组合物适用于施用每日剂量范围为16mg至100mg的异黄酮。
在某些实施方式中，所述化妆品组合物适用于施用每日剂量范围为40mg至60mg的异黄酮。
当异黄酮的混合物是以大豆提取物的形式使用时，可以使用总异黄酮每日剂量范围为16mg至100mg，即，苷元型异黄酮等效物（主要是大豆甙元和染料木素)每日剂量范围为8mg至50mg。
当异黄酮的混合物是以大豆提取物的形式使用时，可以使用总异黄酮每日剂量范围为40mg至60mg，即，苷元型异黄酮等效物（主要是大豆甙元和染料木素)每日剂量范围为20mg至30mg。
在特定实施方式中，所述化妆品组合物适用于投与每日剂量为6mg的番茄红素、50mg的大豆异黄酮及60mg的维生素C。
不用说明，以指定的每日剂量口服使用含有（i）至少一种类胡萝卜素，优选番茄红素；（ii）至少一种植物雌激素，优选异类黄酮；和（iii）维生素C的组合可使用适宜的口服组成而进行，除了（i）类胡萝卜素（特别是番茄红素）；（ii）植物雌激素（特别是异类黄酮）、及（iii）维生素C外，该组合还可含有几种另外的活性试剂。
作为可使用的活性试剂，可提到维生素B3、B5、B6、B8、E、D及PP；类姜黄素；糖；氨基酸；含硫氨基酸；多不饱和脂肪酸；益生菌；植物固醇；多酚提取物；及矿物质（如锌、钙或镁）。
特别地，可使用包括硒及维生素E的抗氧化剂复合物、类黄酮（如，儿茶素、桔皮苷、原花青素及花青素）、泛醌、白藜芦醇、咖啡提取物、益生菌、益菌助生质、牛磺酸、氨基酸、谷胱甘肽前驱体、及3-多不饱和脂肪酸和6-多不饱和脂肪酸。
本领域的技术人员由其在口服化妆品组合物的剂型领域中的一般知识，可容易制备适用于本发明使用的化妆品组合物，及特别是适用于以指定剂量每日施用活性试剂的组合的剂量单位的所述化妆品组合物。
在化妆品组合物的某些实施方式中，含有（i）至少一种类胡萝卜素，优选番茄红素；（ii）至少一种植物雌激素，优选异类黄酮；和（iii）维生素C的组合的每日剂量被包括在单次剂量单位中。
在化妆品组合物的其他实施方式中，含有（i）至少一种类胡萝卜素，优选番茄红素；（ii）至少一种植物雌激素，优选异类黄酮；和（iii）维生素C的组合的每日剂量被包括在多个剂量单位中。
因此，活性试剂组合的每日剂量可包含在2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个或10个剂量单位中。
根据本发明的方法可包括单一施用。
根据另一实施方式，重复施用，例如每日2次至4次，持续一天或多天，通常持续至少4星期，或甚至4星期至15星期的延长周期，适当时，停用一个或多个周期。
在一特定实施方式中，活性试剂组合的每日剂量被包括在口服化妆品组合物的两个剂量单位中。
为了摄食，许多口服组合物的实施方式是可能的。
乳品、酸奶、奶酪、发酵乳、乳基发酵制品、冰淇淋、基于发酵谷类的制品、乳基粉末、婴幼儿调配物、糖果型食品、巧克力、谷类、动物饲料及特别是宠物食品、片剂、凝胶胶囊或软胶囊、干燥形式的口服补充剂及液体形式的口服补充剂是尤其适用于医药或食品辅剂。
在某些实施方式中，根据本发明的用途的特征在于制备化妆品组合物，在所述化妆品组合物中，相对于组合物的总重量，植物雌激素（优选异黄酮化合物）的含量范围为0.0001%至50%（以重量计），优选为0.001%至30%（以重量计），优选为0.1%至10%（以重量计）。
在某些实施方式中，根据本发明的用途的特征在于制备化妆品组合物，在所述化妆品组合物中，相对于组合物的总重量，类胡萝卜素（优选番茄红素）的含量范围为0.0001%至50%（以重量计），优选为0.001%至10%（以重量计），其含量范围甚至更优选为0.02%至2%（以重量计）。
在某些实施方式中，根据本发明的用途的特征在于制备化妆品组合物，在所述化妆品组合物中，相对于组合物的总重量，维生素C的含量范围为0.0001%至50%（以重量计），优选为0.1%至30%（以重量计），其含量范围甚至更优选为0.2%至12%（以重量计）。
在某些实施方式中，根据本发明的用途的特征在于制备化妆品组合物，在所述化妆品组合物中，相对于组合物的总重量，植物雌激素（优选大豆异黄酮）的含量范围为0.1%至10%（以重量计），类胡萝卜素（优选番茄红素）的含量范围为0.02%至2%（以重量计），维生素C的含量范围为0.2%至12%（以重量计）。
为了摄食，许多口服组合物，尤其是食品补充剂的实施方式是可能的。它们通过用于生产包衣片剂、凝胶胶囊、凝胶剂、乳剂、片剂、胶囊、软胶囊、可饮用瓶及饮料的常用方法而调配。特别是，根据本发明的活性试剂可以任何其它的食品补充剂或营养强化食品（例如，食品棒或经压缩或未经压缩的粉末）的形式并入。粉末可在苏打、乳制品或大豆衍生物中用水稀释，或可并入食品棒中。
根据本发明的活性试剂可与经常用于此类口服组合物或食品补充剂的赋形剂及组分一起调配，即，尤其是在食品部门中常见的脂肪和/或水性组分、保湿剂、增稠剂、防腐剂、调质剂、味感剂和/或包衣剂、抗氧化剂、防腐剂及染料。
用于口服组合物，尤其食品补充剂的调配剂及赋形剂是在本领域中已知的，且并非本文的详细说明的主题。
适用于本发明的用途的化妆品组合物可以呈选自于饮用溶液、糖浆、片剂、包衣片剂、凝胶胶囊和胶囊的剂量单位的形式。
在根据本发明使用的化妆品组合物中，辅剂根据考虑中的组合物的类型可具有多样性。
在根据本发明的组合的使用（即，口服）的情况下，优选使用可摄取的辅剂。
化妆方法
本发明涉及一种用于预防和/或治疗色素过度沉着症的化妆方法，包括口服化妆品组合物的步骤，该化妆品组合物包括作为活性试剂的含有（i）至少一种类胡萝卜素，优选番茄红素；（ii）至少一种植物雌激素，优选异类黄酮；和（iii）维生素C的组合，所述化妆品组合物适用于施用每日剂量为1mg至25mg的所述类胡萝卜素、10mg至300mg的所述异类黄酮、和10mg至1000mg的维生素C。
因此，根据本发明的化妆方法可通过每日口服上述化妆品组合物而进行。
根据本发明的方法可包括每日单次施用所述化妆品组合物。
根据另一实施方式，重复施用，例如每日2次至4次，超过一天。
在某些实施方式中，在超过至少连续30天，或甚至4周至15周的延长的周期，适当中断一个或多个周期，应用该化妆方法。
本发明涉及预防和/或治疗色素沉着症或色素过度沉着症的方法，其包括为美学目的治疗皮肤表面的步骤，和口服包括本发明的组合，尤其如前述定义的化妆品组合物的步骤。
出于本发明的目的，术语“为美学目的的表面皮肤治疗”意思是，对表皮易具有侵害性质，尤其易于引起皮肤刺激的治疗。该治疗尤其可为化学剥皮治疗及激光治疗。
剥皮型的手术可包括例如为限制及控制破坏表皮及真皮上层的目的，将化学物质涂覆至皮肤，以改善皮肤外观的某些病症。至于适用于剥皮的化学物质的例子，可提到果酸：α-羟基酸（AHA）及在这些α-羟基酸中的特别适用于表面剥皮的乙醇酸、用于中等深度剥皮的三氯乙酸，及用于剥皮的苯酚。
本发明的方法还可包括，作为出于美学目的的皮肤表面治疗步骤的涉及应用烧蚀及非烧蚀激光的剥皮步骤。可用于这些治疗的各种激光是本领域技术人员已知的，且不将成为本文详细说明的主题。
本发明的用于预防和/或治疗色素沉着症或色素过度沉着症的方法，可包含本发明的组合与至少一用来对皮肤具有有益效果的第二组合物的组合投与。
这种第二组合物可经口服或外用至皮肤，且优选外用。适用于供本发明使用的第二组合物可为包括已知对皮肤具有有益效果的至少一种活性试剂，特别是化妆试剂的任意组合物。优选地，第二组合物可包括至少一种化妆品活性试剂，其能够对皮肤色素沉着，特别是色素过度沉着或肤色发挥有益效果。这种活性试剂是本领域的技术人员已知的。
本发明涉及一种方法，该方法包括本发明的组合物的组合、同时、连续或分开口服，及包含活性试剂（优选化妆品试剂）的至少第二组合物（其适用于对皮肤发挥有益效果）的口服或外用至皮肤（优选外用）。
实施方式
下面的实施例作为本发明领域的非限制性说明而呈现。
实施例
口服组合物的实施例
实施例1：包衣片剂类型的配方
活性物质 mg/包衣片剂
番茄红素（乳番茄红素2%） 2
抗坏血酸 20
大豆异黄酮（Novasoy400） 16
包衣片剂的核的赋形剂
EncompressTM 53
Avicel PH101 53
Aerosil200 4
AcDiSol 3
硬脂酸镁 0.5
糖包衣赋形剂（约核质量的85%） 242
这种类型的包衣片剂可一天服用1次至3次。
实施例2：片剂类型的配方
活性物质 mg/片剂
番茄红素（小珠5%） 3
抗坏血酸 30
大豆异黄酮（Novasoy400） 25
片剂核的赋形剂
二元磷酸钙二水合物 245.80
微晶纤维素，经硅化的2% 163.87
交联羧甲基纤维素钠 21.00
二氧化硅 7.20
胶状二氧化硅 3.50
硬脂酸镁 2.80
包衣剂
欧巴代（Opadry）白色20A28380 21.00
纯化水 适量
欧巴代（Opadry）粉色20A240005 18
纯化水 适量
这种类型的片剂可一天服用1次至2次。
证明活性的实施例
实施例1：包括番茄红素、异类黄酮的混合物及维生素C的组合的化妆品组 合物的对消除皮肤黄褐斑的效果
1.材料和方法
1.1样品
根据实施例1的化妆品组合物。
这种组合物适用于以每日剂量为6mg的番茄红素、50mg的异黄酮及60mg的维生素C施用番茄红素、提取自大豆的异黄酮混合物及维生素C的组合。
1.2受试者
具有黄褐斑，18至65岁的120名健康女性志愿者被随机划分成“治疗”组（n=60）或对照组（n=60）。
1.3测试条件和持续时间
治疗组的受试者以每天两颗片剂的标准，连续口服30天吸收的化妆品组合物。在测试期间受试者并不施用与消除皮肤黄褐斑的功能相关的任何药物、任何功能性食品、或任何化妆品制品。受试者不改变其饮食习性，并如往常一样饮食。
1.4仪器及试剂
使用如由Surveying and Mappingpress（1992）出版的“Practical standard colourcard（第一版）”中描述的色图（Y+M+BK；即，黄+品红+黑）进行的脸上的黄褐斑颜色的测量。这种比色表由中国科学院地理科学与自然资源研究所（Instituteof geographical sciences and of natural resources research,science academy ofChina）制作和建立。根据以下颜色测定标准：度I（15，20，5）；度II（30，40，10）；度III（40，60，15），该色图被用作标准。
黄褐斑面积的测量基于：使用刻度尺测量同一黄褐斑的长度及宽度，以计算面积（以cm2表示）。
2.结果
2.1通常条件：
就招募的120名受试者，最终分析100名受试者，分别为“治疗”组中50名受试者及“对照”组中50名受试者。
2.2黄褐斑颜色的测量
表1：化妆品组合物对黄褐斑颜色的影响（+/-SD）
Figure BDA0000398105450000181
**：P<0.01：组内结果的比较；##：P<0.01：在治疗组及对照组之间，于研究结束时的结果比较。
按照表1的结果，显示出，在治疗组中，在服用该组合物30天之后，黄褐斑的颜色在统计上非常明显地减轻（p<0.01）。
在研究结束时，于治疗组中，黄褐斑的颜色与对照组明显不同（p<0.01）。换言之，相对对照组，在治疗组中，治疗组中的黄褐斑颜色在统计上更不明显。
2.3黄褐斑面积的测量
表2：化妆品组合物对黄褐斑面积的影响（+/-SD）
Figure BDA0000398105450000191
**：P<0.01：在测试之前及之后同一组中结果的比较；##：P<0.01：在对照组及治疗组之间，于测试结束时结果的比较。
根据表2的结果，在测试结束时，在治疗组中黄褐斑的面积减小。在治疗组中，于测试之后的黄褐斑减小面积及减小百分数高于在对照组中的对应参数，具有明显的差异（P<0.01）。
在测试之前及之后，在两组之间，黄褐斑的面积显示无明显差异（P>0.05）。
2.4疗效的测定
表3：化妆品组合物对于消除皮肤黄褐斑的功能的疗效测定
组别 人数 有效 无效 总有效度
治疗 50 32 18 64.0%##
对照 50 7 43 14.0%
##：P<0.01：治疗组及对照组的比较
根据表3的结果，在治疗组中显示其黄褐斑改善的志愿者百分数为64.0%，而在对照组中为14.0%（p<0.01）。
3.结论
比较测试之前的结果，在治疗组中，黄褐斑的颜色平均减小0.46±0.38度；黄褐斑的面积平均减小10.33±13.55cm2，减小百分数为15.6%±16.1%。这些改善在统计上是明显的。同时，对照组中对应参数的结果为0.09±0.35度，1.94±7.45cm2，2.38%±11.4%。与对照组相比较，治疗组中黄褐斑的颜色及面积在统计上是更不明显。
在治疗组中，就32名个体而言，该化妆品组合物是有效的，总有效度为64.0%。同时，对照组中对应参数为7及14.0%。同样显示了两组之间的明显差异。同时，未出现新的黄褐斑。
结果总体显示，该化妆品组合物具有消除皮肤黄褐斑的功能。

Claims (22)

1.一种含有（i）至少一种类胡萝卜素，优选番茄红素；（ii）至少一种植物雌激素，优选异类黄酮；和（iii）维生素C的组合用于预防和/或治疗皮肤色素沉着症，尤其是色素过度沉着症的用途，用于制备化妆品组合物，所述化妆品组合物适用于口服每日剂量为1mg至25mg的所述类胡萝卜素、10mg至300mg的所述植物雌激素、和10mg至1000mg的维生素C。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述色素沉着症选自于黑斑病、黄褐斑、雀斑样痣、老年性雀斑样痣、白斑病、由于擦伤和/或烧伤和/或创伤和/或皮肤病和/或接触性过敏反应引起的炎症后色素过度沉着、基因决定的色素过度沉着、代谢起源或药物起源的色素过度沉着、或任何其他的色素沉着性损伤。
3.根据权利要求1和2中的任一项所述的用途，用于治疗和/或预防黑斑病或黄褐斑。
4.根据权利要求3所述的用途，用于治疗和/或预防由激素变化、特别是由雌激素或孕激素的变化而引起的黑斑病或黄褐斑。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述激素的变化是由施用避孕组合物而引起。
6.根据权利要求4所述的用途，用于治疗和/或预防妊娠斑。
7.根据权利要求4所述的用途，其特征在于，所述激素的变化是由施用例如用于治疗更年期的激素替代组合物而引起。
8.根据权利要求3所述的用途，用于治疗和/或预防由暴露于UV射线中而引起的黑斑病或黄褐斑。
9.根据权利要求3所述的用途，用于治疗和/或预防在光敏性皮肤、光变应性皮肤、或遭受光毒性反应的皮肤上的黑斑病或黄褐斑。
10.根据权利要求1至9中的一项所述的用途，其特征在于，所述异类黄酮选自于异黄酮、异黄烷酮、鱼藤酮类、紫檀碱、异黄烷、异黄烷-3-烯、3-芳基香豆素、3-芳基-4-羟基香豆素、香豆雌酚、香豆酮并色酮、α-甲基脱氧安息香、和2-芳基苯并呋喃。
11.根据权利要求1至9中的一项所述的用途，其特征在于，所述异类黄酮选自于染料木甙、异黄酮甙、染料木素、黄豆黄苷、雌马酚、刺芒柄花苷、7-羟基-2′-甲氧基-4′,5′-亚甲基二氧基异黄酮、异樱黄素及樱黄素、木豆异黄酮、二羟四氢黄酮、红车轴草素、檀黄素、刺槐甙元A、黄豆黄素、阿佛洛莫生、凹猪屎豆碱、鸢尾黄素、尼泊尔鸢尾异黄酮、牙买加菜树苦素、以及其类似物和/或代谢物。
12.根据权利要求11所述的用途，其特征在于，所述异类黄酮选自于异黄酮甙、大豆甙元、染料木甙和染料木素、或其混合物。
13.根据权利要求1至12中的任一项所述的用途，其特征在于，所述至少一种异类黄酮为异黄酮、或异黄酮的混合物。
14.根据权利要求13所述的用途，其特征在于，所述至少一种异黄酮为异黄酮的混合物。
15.根据权利要求14所述的用途，其特征在于，所述至少一种异黄酮呈大豆异黄酮的提取物的形式。
16.根据权利要求1至15中的一项所述的用途，其特征在于，在单一剂量单位或多个剂量单位的所述化妆品组合物中，包括所述每日剂量的含有所述至少一种类胡萝卜素，优选所述至少一种番茄红素；所述至少一种植物雌激素，优选所述至少一种异类黄酮；和维生素C的组合。
17.根据权利要求1至16中的一项所述的用途，其特征在于，在两个剂量单位的所述化妆品组合物中，包括所述每日剂量的含有所述至少一种类胡萝卜素，优选所述至少一种番茄红素；所述至少一种植物雌激素，优选所述至少一种异类黄酮；和维生素C的组合。
18.根据权利要求1至17中的一项所述的用途，其特征在于，所述化妆品组合物呈选自于饮用溶液、糖浆、片剂、包衣片剂、凝胶胶囊和胶囊的剂量单位形式。
19.根据权利要求1至18中的一项所述的用途，其特征在于，制备化妆品组合物，其中，相对于所述组合物的总重量，植物雌激素，优选异黄酮化合物的含量范围以重量计，为0.0001%至50%，以重量计，优选为0.001%至30%，以重量计，优选为0.1%至10%。
20.根据权利要求1至19中的一项所述的用途，其特征在于，制备化妆品组合物，其中，相对于所述组合物的总重量，类胡萝卜素，优选番茄红素的含量范围以重量计，为0.0001%至50%，以重量计，优选为0.001%至10%，以重量计，含量范围甚至更优选为0.02%至2%。
21.根据权利要求1至20中的一项所述的用途，其特征在于，制备化妆品组合物，其中，相对于所述组合物的总重量，维生素C的含量范围以重量计，为0.0001%至50%，以重量计，优选为0.1%至30%，以重量计，含量范围甚至更优选为0.2%至12%。
22.根据权利要求1至21中的一项所述的用途，其特征在于，制备化妆品组合物，其中，相对于所述组合物的总重量，植物雌激素，优选大豆异黄酮的含量范围以重量计，为0.1%至10%，类胡萝卜素，优选番茄红素的含量范围以重量计，为0.02%至2%，维生素C的含量范围以重量计，为0.2%至12%。
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