CN103690975B - 一种左卡尼汀水溶液产生微量2(5h)-呋喃酮的方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种左卡尼汀水溶液产生微量2(5H)-呋喃酮的方法及其测定与应用，适用于左卡尼汀水溶液生产部门。左卡尼汀水溶液通过控制加热温度与时间产生微量2(5H)-呋喃酮，采用HPLC法按外标法和/或加校正因子自身对照法测定。本发明根据本发明的方法及其测定方法，可以将该发明应用到左卡尼汀注射灭菌液中，通过控制灭菌温度与时间，保证左卡尼汀注射液中只产生微量2(5H)-呋喃酮，能更好地控制产品的质量。
Description
技术领域
本发明涉及一种左卡尼汀水溶液产生微量2(5H)-呋喃酮的方法及其测定与应用。
背景技术
2(5H)-呋喃酮是左卡尼汀高温降解产物。2(5H)-呋喃酮，别名2-丁烯-4-内酯，内源性糖酸，是一种引起饱腹感的内源性物质，腹腔注射、静脉注射、脑室内注射、灌胃给药后，会引起饱腹感进而引发进食抑制。另外，2(5H)-呋喃酮是下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感传出神经的激活物质和免疫功能调节物质。
经检索，目前尚无有关由左卡尼汀产生2(5H)-呋喃酮的相关专利及文献报道，国内外药典暂时均未收载对左卡尼汀注射液中特定杂质2(5H)-呋喃酮的检测。把左卡尼汀水溶液产生微量2(5H)-呋喃酮的方法应用到左卡尼汀注射液高温灭菌工艺中，保证左卡尼汀注射液中只产生微量2(5H)-呋喃酮，从而控制好产品质量。
发明内容
本发明的目的是提供一种左卡尼汀水溶液产生微量2(5H)-呋喃酮的方法及其测定与应用。根据本发明左卡尼汀水溶液产生微量2(5H)-呋喃酮的方法及其测定方法，可以把该发明应用到左卡尼汀注射液灭菌中，通过控制灭菌温度与时间，保证左卡尼汀注射液中只产生微量2(5H)-呋喃酮，能更好地控制产品质量。
2(5H)-呋喃酮的结构式为：
本发明左卡尼汀水溶液产生2(5H)-呋喃酮的过程如下图：
本发明所述的左卡尼汀水溶液产生微量2(5H)-呋喃酮的过程是在pH2～8条件下实施的。
本发明所述的左卡尼汀水溶液产生微量2(5H)-呋喃酮的过程，其调节pH选用的试剂为磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸氢钾、三氟乙酸、乙酸、甲磺酸和对甲苯磺酸、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种。
本发明的技术解决方案是，所述的左卡尼汀水溶液产生微量2(5H)-呋喃酮的过程是在温度为110～130℃，时间为5分钟～5小时的条件下实施的。
本发明左卡尼汀水溶液产生微量2(5H)-呋喃酮的测定方法是采用HPLC法进行检测的，该检测方法包括以下步骤：
流动相：乙腈—0.05mol/L磷酸盐缓冲液（取6.805g磷酸二氢钾，用水溶解制成1000ml溶液,用磷酸调pH值至3.7）配比为60～70：40～30
检测波长：205nm
流速：0.5～2.0ml/min
柱温：20℃～40℃
供试液配制方法：精密量取左卡尼汀水溶液适量，用流动相定量稀释制成每1ml中约含20mg左卡尼汀的溶液。
对照溶液配制方法：精密量取供试液1ml，置100ml的量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。
2(5H)-呋喃酮对照液配制方法：精密称取2(5H)-呋喃酮适量，用流动相定量稀释制成0.01mg/ml的溶液。
测定法：分别精密量取供试液、对照溶液、2(5H)-呋喃酮对照液5～30μl注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法计算出供试品中2(5H)-呋喃酮的含量或者供试液中2(5H)-呋喃酮峰面积与校正因子0.0053的乘积不得大于对照溶液主峰面积的0.05倍（0.05%）。
本发明所选用的色谱柱为：丙胺基键合硅胶、氰基键合硅胶为填充剂的色谱柱。
本发明所述的常选用的流动相：乙腈—0.05mol/L磷酸盐缓冲液，其比值是65：35。
本发明所述的流速是1.0ml/min。
本发明所述的柱温是30℃。
本发明“一种左卡尼汀水溶液产生微量2(5H)-呋喃酮的方法及其测定”能应用到左卡尼汀注射液的灭菌和2(5H)-呋喃酮的测定与质量控制中。
本发明所述的应用到左卡尼汀注射液的灭菌中，其灭菌温度为115～121℃。
本发明所述的应用到左卡尼汀注射液的灭菌中，其灭菌时间为5～30分钟。
本发明所述的应用到左卡尼汀注射液的灭菌中，其灭菌温度和时间为115℃30分钟或者121℃15分钟。
本发明所述的应用到左卡尼汀注射液的质量控制中，左卡尼汀注射液中2(5H)-呋喃酮的量按外标法和/或加校正因子自身对照法计算，其结果不大于0.05%。本发明的有益之处是本发明的方法及其测定方法，可以将该发明应用到左卡尼汀注射液灭菌中，通过控制灭菌温度与时间，保证左卡尼汀注射液中只产生微量2(5H)-呋喃酮，能更好地控制产品质量。
附图说明
图1：本发明的供试液HPLC色谱图（方法一：YMC氨基柱）
图2：本发明的对照溶液HPLC色谱图
图3：本发明的2(5H)-呋喃酮对照液HPLC色谱图（方法一：YMC氨基柱）
图4：本发明的供试液HPLC色谱图（方法二：WatersXBrideC18柱）
图5：本发明的2(5H)-呋喃酮对照液HPLC色谱图（方法二：WatersXBrideC18柱）
图6：本发明的左卡尼汀水溶液中2(5H)-呋喃酮质谱图（上）和2(5H)-呋喃酮对照MS图（下）
具体实施方式
下面列举实施例，对本发明加以进一步说明，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1
本实施方式是一种左卡尼汀水溶液高温产生微量2(5H)-呋喃酮的途径是通过以下操作实现的：
称取50g左卡尼汀溶于175ml注射用水中，使完全溶解，用盐酸调pH至6.0，再往其中加入注射用水至250ml，测定pH为6.0，加入0.25g活性炭润湿搅拌，并进行过滤，用5ml安瓿灌装封口，装量为5ml，于灭菌柜进行121℃，15分钟灭菌。
按本发明的测定方法测得该左卡尼汀水溶液中2(5H)-呋喃酮的量为0.0024%。
实施例2
称取50g左卡尼汀溶于175ml注射用水中，使完全溶解，用盐酸调pH至2.0，再往其中加入注射用水至250ml，测定pH为2.0，加入0.25g活性炭润湿搅拌，并进行过滤，用5ml安瓿灌装封口，装量为5ml，于灭菌柜进行121℃，15分钟灭菌。
按本发明的测定方法测得该左卡尼汀水溶液中2(5H)-呋喃酮的量为0.0018%。
实施例3
称取50g左卡尼汀溶于175ml注射用水中，使完全溶解，用1mol/L氢氧化钠溶液调pH至8.0，再往其中加入注射用水至250ml，测定pH为8.0，加入0.25g活性炭润湿搅拌，并进行过滤，用5ml安瓿灌装封口，装量为5ml，于灭菌柜进行121℃，15分钟灭菌。
按本发明的测定方法测得该左卡尼汀水溶液中2(5H)-呋喃酮的量为0.0020%。
实施例4
称取50g左卡尼汀溶于175ml注射用水中，使完全溶解，用盐酸调pH至6.0，再往其中加入注射用水至250ml，测定pH为6.0，加入0.25g活性炭润湿搅拌，并进行过滤，用5ml安瓿灌装封口，装量为5ml，于灭菌柜进行115℃，30分钟灭菌。
按本发明的测定方法测得该左卡尼汀水溶液中2(5H)-呋喃酮的量为0.0019%。
实施例5
称取50g左卡尼汀溶于175ml注射用水中，使完全溶解，用磷酸调pH至6.0，再往其中加入注射用水至250ml，测定pH为6.0，加入0.25g活性炭润湿搅拌，并进行过滤，用5ml安瓿灌装封口，装量为5ml，于灭菌柜进行121℃，15分钟灭菌。
按本发明的测定方法测得该左卡尼汀水溶液中2(5H)-呋喃酮的量为0.0023%。
实施例6
本实施方式左卡尼汀水溶液产生微量2(5H)-呋喃酮的测定方法是按下述步骤进行的：
色谱柱：YMC-PackNH2250*4.6mmI.DS-5μm,12nm；
流动相：乙腈—0.05mol/L磷酸盐缓冲液（取6.805g磷酸二氢钾，用水溶解制成1000ml溶液,用磷酸调pH值至3.7）（65：35）
检测波长：205nm
流速：1.0ml/min
柱温：30℃
进样量：5μl
供试液配制方法：精密量取左卡尼汀水溶液适量，用流动相定量稀释制成每1ml中约含20mg左卡尼汀的溶液。
对照溶液配制方法：精密量取供试液1ml，置100ml的量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。
2(5H)-呋喃酮对照液配制方法：精密称取2(5H)-呋喃酮适量，用流动相定量稀释制成0.01mg/ml的溶液。
测定法：分别精密量取供试液、对照溶液、2(5H)-呋喃酮对照液5μl注入液相色谱仪，记录色谱图，图谱见图1～3，按外标法计算出供试品中2(5H)-呋喃酮的含量或者供试液中2(5H)-呋喃酮峰面积与校正因子0.0053的乘积不得大于对照溶液主峰面积的0.05倍（0.05%）。
实施例7
同实施例6，只是色谱柱是ShodexAsahipakNH2P-504E，250*4.6mm。
实施例8
同实施例6，只是流动相是乙腈—0.05mol/L磷酸盐缓冲液（取6.805g磷酸二氢钾，用水溶解制成1000ml溶液,用磷酸调pH值至3.7）（60：40）。
实施例9
同实施例6，只是流动相是乙腈—0.05mol/L磷酸盐缓冲液（取6.805g磷酸二氢钾，用水溶解制成1000ml溶液,用磷酸调pH值至3.7）（70：30）。
实施例10
本实施方式左卡尼汀水溶液产生微量2(5H)-呋喃酮的确定是通过以下途径来实现的，具体按下述步骤进行：
1.HPLC-DAD法：
（1）方法一：
色谱柱：YMC-PackNH2250*4.6mmI.DS-5μm,12nm；
流动相：乙腈—0.05mol/L磷酸盐缓冲液（取6.805g磷酸二氢钾，用水溶解制成1000ml溶液,用磷酸调pH值至3.7）（65：35）
检测波长：205nm
流速：1.0ml/min
柱温：30℃
样品池温控：25℃
进样量：5μl
供试液配制方法：精密量取左卡尼汀水溶液适量，用流动相定量稀释制成每1ml中约含20mg左卡尼汀的溶液。
2(5H)-呋喃酮对照液配制方法：精密称取2(5H)-呋喃酮适量，用流动相定量稀释制成0.01mg/ml的溶液。
测定法：精密量取供试液5μl注入液相色谱仪，记录色谱图，图谱见图1；另取2(5H)-呋喃酮对照液5μl注入液相色谱仪，记录色谱图，图谱见图3。
（2）方法二：
流动相：【以庚烷磺酸钠0.6g，加0.05mol/L磷酸缓冲溶液（取磷酸11.5ml,加水1900ml，用1mol/L氢氧化钠溶液约100ml调节pH至2.4）】—甲醇（90：10）
色谱柱：WatersXBrideC18，250*4.6mm，5μm
检测波长：205nm
流速：1.0ml/min
柱温：30℃
样品池温控：25℃
进样量：20μl
供试液配制方法：精密量取左卡尼汀水溶液适量，用流动相定量稀释制成每1ml中约含3mg左卡尼汀的溶液。
2(5H)-呋喃酮对照液配制方法：精密称取2(5H)-呋喃酮适量，用流动相定量稀释制成0.01mg/ml的溶液。
测定法：精密量取供试液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，图谱见图4；另取2(5H)-呋喃酮对照液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，图谱见图5。
（3）测定结果：
①不同条件的色谱方法中供试品溶液中一杂质与2(5H)-呋喃酮色谱峰保留时间一致，通过HPLC-DAD法测定供试品溶液中该杂质色谱峰的纯度均大于990。
②不同方法供试品溶液中一杂质与2(5H)-呋喃酮对照品的二维光谱相似系数（提取波长190nm～400nm的二维光谱数据）均大于999。
2.GC-MS法:
（1）气相色谱-质谱条件：
仪器型号：Aglient6890GC/5973iMS
色谱柱:AB-5MS,30mm×0.25mm×0.25μm
色谱柱温度：40℃（2min）→180（2min），10℃/min；
进样口温度：220℃
离子源温度：230℃
色谱-质谱连接口温度：280℃
四极杆温度：150℃
载气：氦气，纯度≥99.999%，流速0.8mL/min
电离方式：EI
电离能量：70eV
测定方式：全扫描检测（SCAN），扫描范围：29.0-250u
（2）样品前处理：
取左卡尼汀水溶液8ml，置于顶空瓶中，密封后，恒温70℃，固定微萃取20min，进样分析。
（3）测定结果：
左卡尼汀水溶液MS的碎片峰（55、84）与2(5H)-呋喃酮对照图谱一致，图谱见图6。
Claims (7)
1.一种左卡尼汀水溶液产生微量2(5H)-呋喃酮的方法，其特征在于左卡尼汀水溶液在pH2～8及温度为110～130℃，5分钟～3小时内，产生万分之五以下的微量2(5H)-呋喃酮；通过采用HPLC法按外标法和/或加校正因子自身对照法可测定2(5H)-呋喃酮的量。
2.根据权利要求1所述的一种左卡尼汀水溶液产生微量2(5H)-呋喃酮的方法，其特征在于所述的HPLC法的条件为：
流动相：乙腈—0.05mol/L磷酸盐缓冲液配比体积比为60～70：40～30，所述的磷酸盐缓冲液为：取6.805g磷酸二氢钾，用水溶解制成1000ml溶液,用磷酸调pH值至3.7
检测波长：205nm
流速：0.5～2.0ml/min
柱温：20～40℃。
3.根据权利要求2所述的一种左卡尼汀水溶液产生微量2(5H)-呋喃酮的方法，其特征在于采用的色谱柱为：丙胺基键合硅胶或者氰基键合硅胶为填充剂的色谱柱。
4.根据权利要求1所述的一种左卡尼汀水溶液产生微量2(5H)-呋喃酮的方法的应用，其特征是应用到左卡尼汀注射液的灭菌。
5.根据权利要求4所述的一种左卡尼汀水溶液产生微量2(5H)-呋喃酮的方法的应用，其特征是灭菌温度为115～125℃。
6.根据权利要求4所述的一种左卡尼汀水溶液产生微量2(5H)-呋喃酮的方法的应用，其特征是灭菌时间为5～30分钟。
7.根据权利要求4所述的一种左卡尼汀水溶液产生微量2(5H)-呋喃酮的方法的应用，其特征在于左卡尼汀注射液灭菌后的质量控制中，左卡尼汀注射液中2(5H)-呋喃酮的量按外标法和/或加校正因子自身对照法计算，其结果不大于0.05％。
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