CN103641817B - 一种枸橼酸坦度螺酮化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
一种枸橼酸坦度螺酮化合物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103641817B CN103641817B CN201310394032.XA CN201310394032A CN103641817B CN 103641817 B CN103641817 B CN 103641817B CN 201310394032 A CN201310394032 A CN 201310394032A CN 103641817 B CN103641817 B CN 103641817B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- preparation
- acetone solution
- aqueous acetone
- paste
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开了一种枸橼酸坦度螺酮化合物，以及该化合物的制备方法和用途。本发明枸橼酸坦度螺酮化合物的特征在于它是以晶型Ⅱ的形式存在，能够提高原产品的溶解性以及稳定性，有利于产品的制剂、使用，提高了产品的安全性。
Description
本申请为中国第201110222442.7号发明专利申请的分案申请，该申请的申请日为2011年8月4日，发明名称为枸橼酸坦度螺酮的新晶型及其制备方法和用途。
技术领域
本发明涉及一种枸橼酸坦度螺酮的化合物，具体提供了该化合物的晶型Ⅱ，及其制备方法和用途。
背景技术
坦度螺酮为第3代抗焦虑药物和5-HT1A受体部分激动剂，高度选择性地结合和激动突触后5-HT1A受体，该受体主要集中在海马、中隔、脚间核、杏仁核等大脑边缘系统以及缝腺核中，抑制亢进的5-羟色胺能神经活动，从而发挥抗焦虑的作用；同时，通过自身受体负反馈机制，使5-HT数量正常化，且不影响到突触间隙的5-HT浓度，故不产生苯二氮卓类抗焦虑药物的肌肉松弛、抗惊厥等副反应。
已有研究表明，坦度螺酮较其同类衍生物(如氮杂螺酮、丁螺环酮等)具有更高选择性的抗焦虑作用，且其抗焦虑作用与地西泮相当，但其所致的神经运动性功能损害、药物滥用等毒副作用比地西泮小。坦度螺酮还具有一定的抗抑郁作用，对于混合有焦虑和抑郁的病人可以发挥更好地治疗作用。目前，枸橼酸坦度螺酮(即坦度螺酮枸橼酸盐，结构如式1所示)已广泛用于临床抗焦虑及其相关疾病的防治，市场前景非常看好。
目前，对枸橼酸坦度螺酮的制备方法已有较多研究，如US4507303、US4818756、JP60087262、CN101362751A、CN101880274A等，分别公开了坦度螺酮以及枸橼酸坦度螺酮的制备方法，但还未见对枸橼酸坦度螺酮的晶型的相关报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种枸橼酸坦度螺酮的化合物，以及制备方法和用途。
本发明提供的枸橼酸坦度螺酮化合物，该化合物的特征在于它是以晶型Ⅱ的形式存在，该化合物的X射线粉末衍射中，2θ衍射角度在27.2±0.2、25.2±0.2、21.9±0.2、18.0±0.2度处有特征峰。
进一步地，该化合物X射线粉末衍射中，2θ衍射角度还在37.4±0.2度处有特征峰。
更进一步地，该化合物X射线粉末衍射中，2θ衍射角度还在27.0±0.2、20.8±0.2、15.0±0.2、13.6±0.2度处有特征峰。
其中，该化合物的熔点为167.0-168.0℃。
其中，该化合物在3485±3cm-1、3442±3cm-1、3215±3cm-1、1678±3cm-1、1691±3cm-1、1735±3cm-1处有红外吸收。
其中，该化合物的差热扫描量热吸热峰值分别在108℃-127℃、162℃-177℃和177℃-220℃。
进一步地，该化合物X射线粉末衍射中，2θ衍射角度特征峰的相对强度值为：
进一步优选地，该化合物X射线粉末衍射如图1所示。
本发明还提供了一种制备上述枸橼酸坦度螺酮化合物的方法，其操作步骤如下：
a)将枸橼酸坦度螺酮溶解于丙酮水溶液，制得枸橼酸坦度螺酮的丙酮水溶液；
b)冷却析晶；
c)分离晶体，干燥，即得；
其中，在步骤b)的析晶过程中，需静置。
其中，步骤a)中所述丙酮水溶液中丙酮与水的体积比为10:1-1:6，优选为6:1-1:4，更优选为3:1。
其中，步骤a)中丙酮水溶液的用量(体积)为枸橼酸坦度螺酮固体重量的2-20倍，优选为4-10倍。
其中，步骤a)中的溶解过程适当加热，优选加热温度为室温至溶剂沸点。
本发明还提供了上述化合物在制备治疗与5-羟色胺或/和去甲肾上腺素(NA)再摄取相关疾病的药物中的用途。
其中，所述药物为治疗中枢神经系统疾病的药物，优选为治疗抑郁症，焦虑症，恐慌症，广场恐怖症，创伤后精神紧张性障碍，月经前期焦虑障碍，纤维肌痛，注意力不集中症，强迫观念和行为综合症，孤独症，自闭症，精神分裂症，肥胖，神经性食欲过盛或缺乏，图雷特综合症，血管舒缩性潮红，可卡因或酒精成瘾，性功能障碍，边界人格障碍，慢性疲劳综合症，尿失禁，疼痛，Shy Drager综合症，雷诺综合症，帕金森氏症或癫痫的药物。
进一步地，上述枸橼酸坦度螺酮化合物在制备五羟色胺调节剂中的用途。
其中，所述五羟色胺调节剂为治疗焦虑症、抑郁症或失眠症的药物。
本发明还提供了一种药物组合物，它是由上述化合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
本发明所述药学上可接受的载体为本领域熟知的用于制备上述制剂的常用赋形剂或辅料。口服制剂或外用制剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于填充剂(稀释剂)、润滑剂(助流剂或抗粘着剂)、分散剂、湿润剂、粘合剂、调节剂、增溶剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、崩解剂等。粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄芪胶、纤维素及其衍生物(如微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素或羟丙甲基纤维素等)、明胶浆、糖浆、淀粉浆或聚乙烯吡咯烷酮等；填充剂，例如乳糖、糖粉、糊精、淀粉及其衍生物、纤维素及其衍生物、无机钙盐(如硫酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙、沉降碳酸钙等)、山梨醇或甘氨酸；润滑剂，例如微粉硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、氢氧化铝、硼酸、氢化植物油、聚乙二醇；崩解剂，例如淀粉及其衍生物(如羧甲基淀粉钠、淀粉乙醇酸钠、预胶化淀粉、改良淀粉、羟丙基淀粉、玉米淀粉等)、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素；湿润剂，例如十二烷基硫酸钠、水或醇等。
本发明所述注射剂常用的赋形剂或辅料包括但不仅限于：抗氧剂，例如亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、二丁基苯酸等；抑菌剂，例如0.5％苯酚、0.3％甲酚、0.5％三氯叔丁醇；调节剂，例如盐酸、枸橼酸、氢氧化钾(钠)、枸橼酸钠及缓冲剂(包括磷酸二氧钠和磷酸氢二钠等)；乳化剂，例如聚山梨酯-80、没酸山梨坦、普流罗尼克F-68，卵磷酯、豆磷脂；增溶剂，例如吐温-80、胆汁、甘油等。
另外，还可将活性成分与药学上可接受的缓释载体或控释载体按其制备要求加以混合，再按照本领域熟知的缓控释制剂的制备方法，如加入阻滞剂包衣或将活性成分微囊化后再制成微丸，包括缓释微丸或控释微丸等；所述的缓控释载体包括但不仅限于油脂性掺入剂、亲水胶体或包衣阻滞剂等，所述的油脂性掺入剂选自单硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、矿油、聚硅氧烷或二甲基硅氧烷的任一种或其组合；所述的亲水胶体选自羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、PVP、阿拉伯胶、西黄芪胶或卡波普的任一种或其组合；所述的包衣阻滞剂选自乙基纤维素(EC)、羟丙甲基纤维素(HMPC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、丙烯酸类树脂的任一种或其组合。
其中，本发明的优选技术方案中，所述组合物的制剂形式选自片剂、混悬液、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、糖浆剂、合剂、露剂、泡腾剂、糊剂、乳剂、茶剂、粉剂、针剂(注射剂)、输液、凝胶剂、贴膏剂、膏药、霜剂、软膏剂、搽剂、洗剂、栓剂、涂抹剂、膏剂、凝膏剂的任一种。
本发明中所述的枸橼酸坦度螺酮化合物均是指以结晶状态晶型Ⅱ形式存在的枸橼酸坦度螺酮化合物。
附图说明
图1枸橼酸坦度螺酮晶型Ⅱ的X-射线粉末衍射图谱；
图2枸橼酸坦度螺酮晶型Ⅱ的DSC图谱；
图3枸橼酸坦度螺酮晶型Ⅱ的红外图谱；
图4按照文献(CN101362751B实施例4,CN101880274A)公开方法制备所得枸橼酸坦度螺酮的X-射线粉末衍射图谱；
图5枸橼酸坦度螺酮晶型Ⅱ的X-射线粉末衍射图谱(丙酮:水＝6:1混合溶液溶解，静置析晶)。
具体实施方式
实施例1枸橼酸坦度螺酮化合物的制备
将枸橼酸坦度螺酮500g置于丙酮(1950ml)和水(650ml)的混合溶液中，加热至60℃，搅拌溶解；根据需要，加入活性炭脱色处理；过滤后，母液冷却下静置析出晶体。过滤收集晶体，减压干燥，制得白色的枸橼酸坦度螺酮化合物，收率为95％。
所述化合物的析晶过程中需要静置。
本发明中，优选活性炭的加入量为枸橼酸坦度螺酮重量的1wt.％-5wt.％。
本发明晶体的检测方法包括：
1、X粉末衍射试验
1)样品处理：直接称取样品作X衍射试验。
2)试验仪器：X’Pert Pro MPD Philips X-射线粉末衍射仪(射源CuKα，石墨单色器，测量范围:5-50°2θ)。
3)试验条件：CuKα辐射，石墨单色器，管压40KV，管流35mA，2θ扫描范围5-50°，扫描速度9°/分，步长0.03°。狭缝条件：发射狭缝为0.5°，接受狭缝为1mm。
2、熔点试验
使用天津天大天发YRT-3型药物熔点仪；试验条件为：预温155℃，升温速度1℃/min。
3、差热扫描量热法(DSC)试验
使用DSC Q100分析仪，初始温度设置为30℃，终止温度设置为260℃，升温速率设置为10℃/分钟(10K/min)。
4、红外光谱测定试验
使用仪器为ThermoFisher Nicolet 6700傅立叶变换红外光谱仪，并使用石蜡油糊法制片检测。
本发明中所用的枸橼酸坦度螺酮的制备方法如下：
参照已有文献(CN101362751B实施例4,CN101880274A)制备枸橼酸坦度螺酮：
方法1：将坦度螺酮碱300g，枸橼酸164g，乙醇3600ml加入反应釜内，升温到80℃，回流30分钟，放冷至室温，静置，抽滤，用无水乙醇洗涤，干燥，得枸橼酸坦度螺酮430g。按照本发明的熔点测定方法测得其熔点为169-170℃，成盐产率为95％，X粉末衍射图谱如图4所示。
方法2：将坦度螺酮碱100g，枸橼酸55g，乙酸乙酯800ml加入反应釜内，反应2小时，抽滤，洗涤，干燥，得枸橼酸坦度螺酮143g。按照本发明的熔点测定方法测得其熔点为169-171℃，成盐产率为95％，X粉末衍射图谱如图4所示。
按照上述方法检测制得的枸橼酸坦度螺酮化合物，测得其熔点为167.0-168.0℃，粉末X衍射见图1，衍射相关数据参见表1，DSC见图2，IR见图3。
表1枸橼酸坦度螺酮化合物的X-射线粉末衍射数据
实施例2枸橼酸坦度螺酮化合物的制备
按照实施例1的方法制备枸橼酸坦度螺酮化合物，其条件参见表2。各条件下所得的晶体经粉末X衍射测定，确定其为枸橼酸坦度螺酮晶型Ⅱ，部分代表性X衍射图谱见图5。由各X衍射图谱可知，该晶型Ⅱ的2θ衍射角度在27.2±0.2、25.2±0.2、21.9±0.2、18.0±0.2度处有共同的特征峰。
表2晶型Ⅱ的制备
以下通过具体试验例来证明本发明的有益效果。
试验例1本发明枸橼酸坦度螺酮化合物与现有产品的溶解性比较研究
称取供试品2g，置于25±2℃的20ml水中，每隔1分钟强力振摇10秒钟，观察3分钟内的溶解情况。如无目视可见的溶质颗粒，即视为完全溶解；若有目视可见的溶质颗粒，补加5倍量水，重复前述操作，直至完全溶解。记录总用水量与时间。结果见表3。
其中，枸橼酸坦度螺酮化合物由本发明实施例1制备得到，枸橼酸坦度螺酮现有产品参照已有文献(CN101362751B实施例4,CN101880274A)公开的方法制备得到。
表3枸橼酸坦度螺酮化合物晶型Ⅱ与现有产品的溶解性比较研究
由表3可见，与枸橼酸坦度螺酮现有产品相比，本发明化合物具有较好的水溶解性
试验例2本发明枸橼酸坦度螺酮化合物与现有产品的稳定性考察
稳定性考察条件包括：
1.热降解：取供试品约200mg，置于60℃干燥箱中放置；
2.光降解：取供试品约200mg，置于照度为4500±500lx的环境中放置；
3.高湿降解：取供试品200mg，置于放有KNO3饱和溶液的干燥器中，室温放置。稳定性考察结果见表8。
其中，枸橼酸坦度螺酮化合物由本发明实施例1制备得到，枸橼酸坦度螺酮现有产品参照已有文献(CN101362751B实施例4,CN101880274A)公开的方法制备得到。
表4晶型Ⅱ与现有产品的稳定性考察
由表4可见，枸橼酸坦度螺酮现有产品对光、热的稳定性较差，特别是在强光照射下，产品中杂质显著增加：照射5天，杂质种类增加至13个，纯度降低0.3％；照射10天，杂质种类增加至14个，纯度降低0.63％；与枸橼酸坦度螺酮现有产品相比，晶型Ⅱ的稳定性较好，其中，晶型Ⅱ在加速稳定性试验下，杂质种类无明显增加，且纯度无明显降低，表明晶型Ⅱ显著改善了枸橼酸坦度螺酮的稳定性，
综上所述，本发明枸橼酸坦度螺酮化合物，能够提高原产品的溶解性以及稳定性，更加有利于产品的制剂、使用，提高了产品的安全性。
Claims (20)
1.枸橼酸坦度螺酮化合物，其特征在于：该化合物是以晶型Ⅱ的形式存在，该化合物X射线粉末衍射中，2θ衍射角度在27.2±0.2、25.2±0.2、21.9±0.2、18.0±0.2、37.4±0.2、27.2±0.2、20.8±0.2、15.0±0.2、13.6±0.2度处具有特征峰。
2.根据权利要求1所述的枸橼酸坦度螺酮化合物，其特征在于：该化合物的X射线粉末衍射中，具有基本如图1所示的粉末X衍射峰图特征。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的枸橼酸坦度螺酮化合物，其特征在于：所述化合物的熔点为167.0℃-168.0℃。
4.根据权利要求3所述的枸橼酸坦度螺酮化合物，其特征在于：所述化合物具有基本如图2所示的DSC图谱。
5.根据权利要求1或权利要求2所述的枸橼酸坦度螺酮化合物，其特征在于：所述化合物的红外图谱在3485±3cm-1、3442±3cm-1、3215±3cm-1、1735±3cm-1、1691±3cm-1、1678±3cm-1处有红外吸收。
6.根据权利要求1或权利要求2所述的枸橼酸坦度螺酮化合物，其特征在于：所述化合物具有基本如图3所示的红外图谱特征。
7.根据权利要求1-6任一项所述枸橼酸坦度螺酮化合物的制备方法，其特征在于，操作步骤如下：
a)将枸橼酸坦度螺酮溶解于丙酮水溶液，制得枸橼酸坦度螺的丙酮水溶液；
b)冷却析晶；
c)分离晶体，干燥，即得；
其中，在步骤b)的析晶过程中，需静置。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：步骤a)中所述的丙酮水溶液中，丙酮与水的体积比为10:1-1:6。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于：步骤a)中所述的丙酮水溶液中，丙酮与水的体积比为6:1-1:4。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：步骤a)中所述的丙酮水溶液中，丙酮与水的体积比为3:1。
11.根据权利要求10所述的制备方法，其特征在于：步骤a)中，所述丙酮水溶液用量体积为枸橼酸坦度螺酮固体重量的2-20倍，其中，所述体积单位为毫升，所述固体重量单位为克。
12.根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于：步骤a)中，所述丙酮水溶液用量体积为枸橼酸坦度螺酮固体重量的4-10倍，其中，所述体积单位为毫升，所述固体重量单位为克。
13.根据权利要求12所述的制备方法，其特征在于：步骤a)中的溶解过程适当加热。
14.根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于：步骤a)中溶解过程的加热温度为室温至溶剂沸点。
15.一种药物组合物，其特征在于：所述组合物由权利要求1-6任一项所述的枸橼酸坦度螺酮化合物作为活性成分，加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其特征在于：所述组合物的制剂形式选自片剂、混悬液、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、滴丸剂、糖浆剂、合剂、露剂、泡腾剂、糊剂、乳剂、茶剂、粉剂、注射剂、输液、凝胶剂、膏药、霜剂、搽剂、洗剂、栓剂、涂抹剂、膏剂的任一种。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其特征在于：所述膏剂选自贴膏剂、凝膏剂、软膏剂的任一种。
18.权利要求1-6任一项所述的枸橼酸坦度螺酮化合物在制备治疗与5-羟色胺(5-HT)或/和去甲肾上腺素(NA)再摄取相关疾病的药物中的应用。
19.根据权利要求18所述的应用，其特征在于：所述的药物用于治疗中枢神经系统疾病。
20.根据权利要求19所述的应用，所述中枢神经系统疾病选自抑郁症，焦虑症，恐慌症，广场恐怖症，创伤后精神紧张性障碍，月经前期焦虑障碍，纤维肌痛，注意力不集中症，强迫观念和行为综合症，孤独症，自闭症，精神分裂症，肥胖，神经性食欲过盛或缺乏，图雷特综合症，血管舒缩性潮红，可卡因或酒精成瘾，性功能障碍，边界人格障碍，慢性疲劳综合症，尿失禁，疼痛，Shy Drager综合症，雷诺综合症，帕金森氏症或癫痫疾病。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310394032.XA CN103641817B (zh) | 2011-08-04 | 2011-08-04 | 一种枸橼酸坦度螺酮化合物及其制备方法和用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310394032.XA CN103641817B (zh) | 2011-08-04 | 2011-08-04 | 一种枸橼酸坦度螺酮化合物及其制备方法和用途 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201110222442.7A Division CN102344442B (zh) | 2011-08-04 | 2011-08-04 | 一种枸橼酸坦度螺酮化合物的晶型及其制备方法和用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103641817A CN103641817A (zh) | 2014-03-19 |
| CN103641817B true CN103641817B (zh) | 2015-05-13 |
Family
ID=50247138
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310394032.XA Active CN103641817B (zh) | 2011-08-04 | 2011-08-04 | 一种枸橼酸坦度螺酮化合物及其制备方法和用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103641817B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105218528A (zh) * | 2014-06-06 | 2016-01-06 | 四川科瑞德制药有限公司 | 一种l-酒石酸坦度螺酮化合物 |
| CN106467520A (zh) * | 2014-06-06 | 2017-03-01 | 四川科瑞德制药股份有限公司 | 一种草酸坦度螺酮化合物 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101362751A (zh) * | 2007-08-10 | 2009-02-11 | 成都市律凯医药科技有限公司 | 枸橼酸坦度螺酮及其制备方法、制剂和质量控制方法 |
| CN101880274A (zh) * | 2010-06-28 | 2010-11-10 | 北大国际医院集团西南合成制药股份有限公司 | 一种坦度螺酮及其类似物的制备方法 |
-
2011
- 2011-08-04 CN CN201310394032.XA patent/CN103641817B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101362751A (zh) * | 2007-08-10 | 2009-02-11 | 成都市律凯医药科技有限公司 | 枸橼酸坦度螺酮及其制备方法、制剂和质量控制方法 |
| CN101880274A (zh) * | 2010-06-28 | 2010-11-10 | 北大国际医院集团西南合成制药股份有限公司 | 一种坦度螺酮及其类似物的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Kikuo Ishizumi.Synthesis and Anxiolytic Activity of N-Substituted Cyclic Imides (1R*, 2S*, 3R*, 4S*)-N-[4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl] butyl]-2,3-bicyclo[2.2.1] heptanedicarboximide (Tandospirone) and Related Compounds.《Chem.Pharm.Bull.》.1991,第39卷(第9期),第2288-2300页. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103641817A (zh) | 2014-03-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN103641818B (zh) | 一种枸橼酸坦度螺酮化合物及其制备方法和用途 | |
| CN105142730B (zh) | 环苯扎林盐酸盐和阿米替林盐酸盐的低共熔混合物配制剂 | |
| CN1321111C (zh) | 口服固体药用晶体及治疗排尿困难的包含它的口服固体药 | |
| CN105878197A (zh) | 利奥西呱口崩片及其制备方法 | |
| CN103641817B (zh) | 一种枸橼酸坦度螺酮化合物及其制备方法和用途 | |
| AT10983U1 (de) | Kristalline base von escitalopram und orodispersible tabletten, die escitalopram-base umfassen | |
| CN106278907B (zh) | 一种盐酸曲恩汀化合物 | |
| CN105566314B (zh) | 一种盐酸替扎尼定化合物 | |
| CN101548980A (zh) | 京尼平苷及其衍生物、类似物在制备预防和/或治疗抑郁焦虑药物中的用途 | |
| RU2242478C2 (ru) | Троксерутин с высоким содержанием тригидроксиэтилрутозида и способ его получения | |
| CN1868520A (zh) | 复方芦荟软胶囊制剂及其制备方法 | |
| CN104098575B (zh) | 一种盐酸依匹斯汀晶型及其制备方法和用途 | |
| Liang et al. | Construction and properties of venlafaxine hydrochloride sustained release system based on hollow mesoporous silica microspheres | |
| CN106397412A (zh) | 5‑羟色胺受体激动剂及其制备方法和用途 | |
| CN102557979B (zh) | 一种阿戈美拉汀的晶型、其制备方法、用途及药物组合物 | |
| CN105985327A (zh) | 一种枸橼酸坦度螺酮化合物 | |
| CN106397410B (zh) | 5-羟色胺受体激动剂及其制备方法和用途 | |
| CN115634208B (zh) | 一种帕罗西汀缓释片及其制备方法 | |
| CN106397411B (zh) | 5-羟色胺受体激动剂及其制备方法和用途 | |
| CN106397413A (zh) | 5‑羟色胺受体激动剂及其制备方法和用途 | |
| CN102093387B (zh) | 4,5,6,7-四氢异噁唑并[5,4-c]吡啶-3-醇一水合物的晶型化合物 | |
| US12090169B2 (en) | Method for decreasing colorectal cancer cells | |
| CN103086862B (zh) | 用于治疗或预防神经疾病的羟癸基苯醌衍生物 | |
| CN103181924B (zh) | 一种洛氟普啶药物组合物的制备方法 | |
| CN114732788A (zh) | 一种硫酸氢氯吡格雷固体制剂及其制备工艺 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: KERUIDE PHARMACEUTICAL CO., LTD., SICHUAN Free format text: FORMER OWNER: CHENGDU CREDIT PHARMACEUTICAL INVESTMENT CO., LTD. Effective date: 20150317 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 610000 CHENGDU, SICHUAN PROVINCE TO: 646000 LUZHOU, SICHUAN PROVINCE |
|
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20150317 Address after: 646000 Luxian County City, Sichuan province Fu Town Industrial Park Applicant after: Keruide Pharmaceutical Co., Ltd., Sichuan Address before: 610000, 1, nine peak international home Plaza, No. 20, Jia Ling Road, Sichuan, Chengdu, Wuhou District 1118 Applicant before: Chengdu Credit Pharmaceutical Investment Co., Ltd. |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C56 | Change in the name or address of the patentee | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 646106 Luzhou Sichuan hi tech Zone pharmaceutical industry park Patentee after: Sichuan Keruide pharmaceutical Limited by Share Ltd Address before: 646000 Luxian County City, Sichuan province Fu Town Industrial Park Patentee before: Keruide Pharmaceutical Co., Ltd., Sichuan |
|
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract | ||
| EE01 | Entry into force of recordation of patent licensing contract |
Application publication date: 20140319 Assignee: Sichuan Credit Chemwerth Pharmaceutical Co., Ltd. Assignor: Sichuan Keruide pharmaceutical Limited by Share Ltd Contract record no.: 2017510000057 Denomination of invention: Tandospirone citrate, preparation method and applications Granted publication date: 20150513 License type: Common License Record date: 20171220 |