CN103623414B - 一种用于治疗牙周病的局部给药缓释制剂 - Google Patents

Abstract

一种用于治疗牙周病的局部给药缓释制剂，它涉及一种牙周病的局部给药缓释制剂。本发明要解决缓释制剂在牙周袋附着力较差的问题。本发明的缓释制剂是由1-5份的抗生素、50-200份的有机溶剂和50-200份的α-氰基丙烯酸酯组成，或由1-5份的抗生素、50-200份的骨架成分、50-200份的有机溶剂和50-200份的α-氰基丙烯酸酯组成。本发明的药缓释制剂能在牙周袋内附着牢固，不会随着口腔的运动而脱落，同时具有良好的缓释效果，达到长时间均匀给药的目的，使患者易于应用，疗效良好。本发明应用于牙病治疗领域。

Description

一种用于治疗牙周病的局部给药缓释制剂

技术领域

本发明涉及一种牙周病的局部给药缓释制剂。

背景技术

牙周疾病是常见的口腔疾病，是引起成年人牙齿丧失的主要原因之一，也是危害人类牙齿和全身健康的主要口腔疾病。根据2005年第三次全国口腔健康流行病学调查结果显示:我国成年人中80%-97%患有不同程度的牙周疾病。

牙周病的危害不仅仅局限于口腔局部，而是和许多全身性疾病紧密相关，如心血管疾病、糖尿病、不良妊娠、肺部感染、消化道疾病、类风湿性关节炎等。

牙周病对人体健康危害极大，因此有关牙周病治疗的研究不断深入。但目前在临床上牙周病依然是极难医治的疾病。

局部牙周用药将药物制剂直接置于牙周局部，使其在病患部位直接释药，不仅可提高局部药物浓度、减低用药剂量，而且能避免全身用药可能引起的肝肾功能损害、过敏反应及菌群失调等不良反应，该方法是目前牙周病治疗的主要手段。

局部给药主要有普通制剂和缓释制剂，普通制剂以甲硝唑棒剂(牙康)为代表，该类制剂需频繁给药，应用不便。缓释制剂以米诺环素软膏注射剂(派力奥)为代表。派力奥为缓释制剂，7天应用一次，该软膏封装于特制注射器内，通过纤细塑料针头可将软膏注入牙周袋深部，软膏遇水后变硬，滞留于牙周袋内而缓慢释放药物。该类制剂最大的的缺陷是附着力较差，口腔在说话、饮水、咀嚼中是不断运动的，这个过程中治疗部位的制剂极易脱落。从实际应用看，附着时间不超过几小时，这意味着药效也仅能持续几小时，达不到缓释制剂应有的长效治疗效果。

发明内容

本发明要解决缓释制剂在牙周袋附着力较差的问题，而提供了一种用于治疗牙周病的局部给药缓释制剂。

本发明的一种用于治疗牙周病的局部给药缓释制剂，是由1～5份的抗生素、50～200份的有机溶剂和50～200份的α-氰基丙烯酸酯组成。

本发明的一种用于治疗牙周病的局部给药缓释制剂，是由1～5份的抗生素、50～200份的骨架成分、50～200份的有机溶剂和50～200份的α-氰基丙烯酸酯组成。

本发明包含以下有益效果：

本发明的药缓释制剂能在牙周袋内附着牢固，不会随着口腔的运动而脱落，同时具有良好的缓释效果，达到长时间均匀给药的目的，使患者易于应用，疗效良好。

本发明以α-氰基丙烯酸酯为主要基质，α-氰基丙烯酸酯为化学粘合剂，在外科手术中可用于粘合手术切口。该化合物为瞬干胶，遇水后可在几秒钟内固化，粘合力极强。同时，在体液环境下，α-氰基丙烯酸酯会逐渐降解消失。医学上常用α-氰基丙烯酸正丁酯和α-氰基丙烯酸正辛酯等长链氰基丙烯酸酯，具有安全性高，反应温和的特点，因此，本发明也以此类物质为基础。

但由于α-氰基丙烯酸酯固化迅速，应用于牙周袋给药时，会存在给药时间不够，堵塞针头等问题，本发明通过选择可以与α-氰基丙烯酸酯混溶的有机溶剂，将抗生素先溶于该类有机溶剂中，然后将制备好的抗生素溶液和α-氰基丙烯酸酯按比例混合，从而解决α-氰基丙烯酸酯固化迅速的问题。

按本发明方法制备的制剂为液体，可以用很细的针头注射器注入牙周袋中。因含有有机溶剂，α-氰基丙烯酸酯并不会迅速凝固。药物注射入牙周袋后，随着有机溶剂的挥发，水分逐渐侵入，α-氰基丙烯酸酯就会逐渐凝固，并将药物包合，同时将牙龈与牙骨质粘合在一起，阻止外来微生物及食物残渣进入。α-氰基丙烯酸酯凝固后，在口腔液体环境下，会逐渐缓慢降解，其包含的药物就会逐渐释放，从而达到长效治疗效果。

本发明的药缓释制剂也可以加入适合的骨架成分，如气相二氧化硅，纳米碳酸钙等，因为颗粒非常细小，不影响注射给药。同时改善药物包合及释放，改善治疗效果。

具体实施方式

具体实施方式一：本实施方式的一种用于治疗牙周病的局部给药缓释制剂，是由1～5份的抗生素、50～200份的有机溶剂和50～200份的α-氰基丙烯酸酯组成。

本实施方式的药缓释制剂能在牙周袋内附着牢固，不会随着口腔的运动而脱落，同时具有良好的缓释效果，达到长时间均匀给药的目的，使患者易于应用，疗效良好。

本实施方式以α-氰基丙烯酸酯为主要基质，α-氰基丙烯酸酯为化学粘合剂，在外科手术中可用于粘合手术切口。该化合物为瞬干胶，遇水后可在几秒钟内固化，粘合力极强。同时，在体液环境下，α-氰基丙烯酸酯会逐渐降解消失。医学上常用α-氰基丙烯酸正丁酯和α-氰基丙烯酸正辛酯等长链氰基丙烯酸酯，具有安全性高，反应温和的特点，因此，本实施方式也以此类物质为基础进行应用。

但由于α-氰基丙烯酸酯固化迅速，应用于牙周袋给药时，会存在给药时间不够，堵塞针头等问题，本实施方式通过选择可以与α-氰基丙烯酸酯混溶的有机溶剂，将抗生素先溶于该类有机溶剂中，然后将制备好的抗生素溶液和α-氰基丙烯酸酯按比例混合，从而解决α-氰基丙烯酸酯固化迅速的问题。

按本实施方式方法制备的制剂为液体，可以用很细的针头注射器注入牙周袋中。因含有有机溶剂，α-氰基丙烯酸酯并不会迅速凝固。药物注射入牙周袋后，随着有机溶剂的挥发，水分逐渐侵入，α-氰基丙烯酸酯就会逐渐凝固，并将药物包合，同时将牙龈与牙骨质粘合在一起，阻止外来微生物及食物残渣进入。α-氰基丙烯酸酯凝固后，在口腔液体环境下，会逐渐缓慢降解，其包含的药物就会逐渐释放，从而达到长效治疗效果。

具体实施方式二：本实施方式与具体实施方式一不同的是：所述的用于治疗牙周病的局部给药缓释制剂是由1～4份的抗生素、50～150份的有机溶剂和50～150份的α-氰基丙烯酸酯组成。其它与具体实施方式一相同。

具体实施方式三：本实施方式与具体实施方式一或二不同的是：所述的用于治疗牙周病的局部给药缓释制剂是由1～3份的抗生素、50～120份的有机溶剂和50～120份的α-氰基丙烯酸酯组成。其它与具体实施方式一或二相同。

具体实施方式四：本实施方式与具体实施方式一至三之一不同的是：所述的用于治疗牙周病的局部给药缓释制剂是由2～4份的抗生素、80～200份的有机溶剂和80～200份的α-氰基丙烯酸酯组成。其它与具体实施方式一至三之一相同。

具体实施方式五：本实施方式与具体实施方式一至四之一不同的是：所述的用于治疗牙周病的局部给药缓释制剂是由2～4份的抗生素、100～200份的有机溶剂和100～200份的α-氰基丙烯酸酯组成。其它与具体实施方式一至四之一相同。

具体实施方式六：本实施方式与具体实施方式一至五之一不同的是：所述的用于治疗牙周病的局部给药缓释制剂是由2～4份的抗生素、150～200份的有机溶剂和150～200份的α-氰基丙烯酸酯组成。其它与具体实施方式一至五之一相同。

具体实施方式七：本实施方式与具体实施方式一至六之一不同的是：所述的用于治疗牙周病的局部给药缓释制剂是由3份的抗生素、120份的有机溶剂和120份的α-氰基丙烯酸酯组成。其它与具体实施方式一至六之一相同。

具体实施方式八：本实施方式与具体实施方式一至七之一不同的是：所述的抗生素为米诺环素、奥硝唑、氧氟沙星中的一种或几种按等比例混合。其它与具体实施方式一至七之一相同。

具体实施方式九：本实施方式与具体实施方式一至八之一不同的是：所述的有机溶剂为乙酸乙酯、甲酸乙酯、丙酮或丁酮。其它与具体实施方式一至八之一相同。

具体实施方式十：本实施方式与具体实施方式一至九之一不同的是：所述的α-氰基丙烯酸酯为α-氰基丙烯酸正丁酯、α-氰基丙烯酸正辛酯或α-氰基丙烯酸异辛酯。其它与具体实施方式一至九之一相同。

具体实施方式十一：本实施方式的一种用于治疗牙周病的局部给药缓释制剂，是由1～5份的抗生素、50～200份的骨架成分、50～200份的有机溶剂和50～200份的α-氰基丙烯酸酯组成。

本实施方式的药缓释制剂能在牙周袋内附着牢固，不会随着口腔的运动而脱落，同时具有良好的缓释效果，达到长时间均匀给药的目的，使患者易于应用，疗效良好。

本实施方式以α-氰基丙烯酸酯为主要基质，α-氰基丙烯酸酯为化学粘合剂，在外科手术中可用于粘合手术切口。该化合物为瞬干胶，遇水后可在几秒钟内固化，粘合力极强。同时，在体液环境下，α-氰基丙烯酸酯会逐渐降解消失。医学上常用α-氰基丙烯酸正丁酯和α-氰基丙烯酸正辛酯等长链氰基丙烯酸酯，具有安全性高，反应温和的特点，因此，本实施方式也以此类物质为基础进行应用。

但由于α-氰基丙烯酸酯固化迅速，应用于牙周袋给药时，会存在给药时间不够，堵塞针头等问题，本实施方式通过选择可以与α-氰基丙烯酸酯混溶的有机溶剂，将抗生素先溶于该类有机溶剂中，然后将制备好的抗生素溶液和α-氰基丙烯酸酯按比例混合，从而解决α-氰基丙烯酸酯固化迅速的问题。

按本实施方式方法制备的制剂为液体，可以用很细的针头注射器注入牙周袋中。因含有有机溶剂，α-氰基丙烯酸酯并不会迅速凝固。药物注射入牙周袋后，随着有机溶剂的挥发，水分逐渐侵入，α-氰基丙烯酸酯就会逐渐凝固，并将药物包合，同时将牙龈与牙骨质粘合在一起，阻止外来微生物及食物残渣进入。α-氰基丙烯酸酯凝固后，在口腔液体环境下，会逐渐缓慢降解，其包含的药物就会逐渐释放，从而达到长效治疗效果。

具体实施方式十二：本实施方式与具体实施方式十一不同的是：所述的用于治疗牙周病的局部给药缓释制剂，是由1～3份的抗生素、50～150份的骨架成分、50～150份的有机溶剂和50～150份的α-氰基丙烯酸酯组成。其它与具体实施方式十一相同。

具体实施方式十三：本实施方式与具体实施方式十一或十二不同的是：所述的用于治疗牙周病的局部给药缓释制剂，是由1～2份的抗生素、50～120份的骨架成分、50～120份的有机溶剂和50～120份的α-氰基丙烯酸酯组成。其它与具体实施方式十一或十二相同。

具体实施方式十四：本实施方式与具体实施方式十一至十三之一不同的是：所述的用于治疗牙周病的局部给药缓释制剂，是由2～4份的抗生素、80～150份的骨架成分、80～150份的有机溶剂和80～150份的α-氰基丙烯酸酯组成。其它与具体实施方式十一至十三之一相同。

具体实施方式十五：本实施方式与具体实施方式十一至十四之一不同的是：所述的用于治疗牙周病的局部给药缓释制剂，是由2～3份的抗生素、100～120份的骨架成分、100～120份的有机溶剂和100～120份的α-氰基丙烯酸酯组成。其它与具体实施方式十一至十四之一相同。

具体实施方式十六：本实施方式与具体实施方式十一至十五之一不同的是：所述的用于治疗牙周病的局部给药缓释制剂，是由3份的抗生素、110份的骨架成分、110份的有机溶剂和110份的α-氰基丙烯酸酯组成。其它与具体实施方式十一至十五之一相同。

具体实施方式十七：本实施方式与具体实施方式十一至十六之一不同的是：所述的α-氰基丙烯酸酯为α-氰基丙烯酸正丁酯、α-氰基丙烯酸正辛酯或α-氰基丙烯酸异辛酯。其它与具体实施方式十一至十六之一相同。

具体实施方式十八：本实施方式与具体实施方式十一至十七之一不同的是：所述的抗生素为米诺环素、奥硝唑、氧氟沙星中的一种或几种按等比例混合。其它与具体实施方式十一至十七之一相同。

具体实施方式十九：本实施方式与具体实施方式十一至十八之一不同的是：所述的骨架成分为气相二氧化硅、纳米碳酸钙、纳米氧化锌或纳米氧化镁。其它与具体实施方式十一至十八之一相同。

本实施方式所述的气相二氧化硅的粒径为10-20nm，纳米碳酸钙的粒径为50-100nm。

具体实施方式二十：本实施方式与具体实施方式十一至十九之一不同的是：所述的有机溶剂为乙酸乙酯、甲酸乙酯、丙酮或丁酮。其它与具体实施方式十一至十九之一相同。

通过以下实施例验证本发明的有益效果：

实施例1

本实施例的用于治疗牙周病的局部给药缓释制剂是由1份的米诺环素、20份的乙酸乙酯和20份的α-氰基丙烯酸正丁酯组成。

制备方法为：先将1份的米诺环素溶于20份的乙酸乙酯，混合均匀后，加入20份的α-氰基丙烯酸正丁酯混合后，即得用于治疗牙周病的局部给药缓释制剂。

本实施例制得的用于治疗牙周病的局部给药缓释制剂，

使用实施例1的治疗牙周炎的药物进行如下动物实验：

1、分组：取金黄地鼠40只，雌雄各半，随机分为4组，每组10只。设为正常组：正常饮食饲养；模型组：建立牙周炎动物模型；实验组(药物治疗)：建立牙周炎动物模型，同时给予实施例1的治疗牙周炎的药物治疗。米诺环素软膏注射剂(派力奥)组：建立牙周炎动物模型，同时给米诺环素软膏注射剂(派力奥)治疗。

2、牙周炎动物模型的建立：

选用30只4周龄的金黄地鼠，体重约90g；正常饲养一周，观察无异常。在3%戊巴比妥钠注射液腹腔注射(2.5～3ml/kg)全身麻醉下，用缝合丝线在左下第一磨牙和右上第一磨牙进行环牙颈部结扎，结扎后喂高糖糊剂（按重量百分比由28%的淀粉、28%的全脂奶粉、22.4%的蔗糖，5.6%的大豆蛋白胨、6%的面粉、4%的酵母、3%的苜蓿粉、1%的骨粉和2%的食盐组成），并从结扎后1周开始，隔日口腔接种致病菌1次，致病菌为牙龈卟啉单胞菌、粘性放线菌和具核梭形杆菌按菌液浓度比2:1:1组成的混合菌液，每只鼠每天接种0.1mL，共接种3次，再高糖糊剂饲养1周后，第4周处死，处死前后观察牙周的各项指数。

3、实验组给药方法：从接种致病菌次日起，用平头针注射器注射实施例1治疗牙周炎的药物于牙周袋中，每周1次，注满至溢出。

4、观察指标：

龈出血指数：金黄地鼠处死前，用探针轻探选用牙的牙周袋或龈沟10秒钟，不出血为0，出血为1。

菌斑指数：金黄地鼠处死前，用小棉粒蘸菌斑染色剂(2%碱性品红)涂于选用牙上30秒后，自来水冲洗10秒，观察牙面上紫红色的面积和深浅情况，近龈缘区无菌斑为0，近龈缘区牙面有薄菌斑为1，龈缘或邻面有菌斑为2，龈沟和/或龈缘及邻近面有大量菌斑为3。

探诊深度：金黄地鼠处死后，用细探针探选用牙牙周袋，每牙选近中颊、颊侧、远中颊3个点测量，取均值。

组织学观察：随机抽取正常组4只，牙周炎组、实验组各8只(雌雄各半)金黄地鼠，处死后取下头颅，去除毛皮及多余的软硬组织，只留下选用牙及周围少量的软硬组织，浸于10%福尔马林液中固定，脱钙、切片、HE染色，光镜下观察组织病理学变化。

5、统计学处理：各组数据经统计学处理，t检验。

6、结果：

各组金黄地鼠的龈出血指数、菌斑指数和探诊深度见表1。

表1各组金黄地鼠的出血指数、菌斑指数和探针深度实验结果

注：与正常组比较*P＜0.05，**P＜0.01；与模型组比较#P＜0.05，##P＜0.01；与米诺环素软膏注射剂(派力奥)组比较P＜0.05，P＜0.01。

组织病理学观察结果见表2。

表2组织病理学观察结果

结论：由以上数据可知，实施例1治疗牙周炎的药物对金黄地鼠实验性牙周炎有良好的治疗效果。

实施例2

本实施例的用于治疗牙周病的局部给药缓释制剂是由1份的奥硝唑、20份的气相二氧化硅、20份的丙酮和20份的α-氰基丙烯酸正辛酯组成。

制备方法为：先将1份的奥硝唑溶于20份的丙酮，混合均匀后，加入20份的气相二氧化硅，混合均匀后，加入α-氰基丙烯酸正辛酯混合后，即得用于治疗牙周病的局部给药缓释制剂。

本实施例制得的用于治疗牙周病的局部给药缓释制剂，

使用实施例2的治疗牙周炎的药物进行如下动物实验：

1、分组：取金黄地鼠40只，雌雄各半，随机分为4组，每组10只。设为正常组：正常饮食饲养；模型组：建立牙周炎动物模型；实验组(药物治疗)：建立牙周炎动物模型，同时给予实施例2的治疗牙周炎的药物治疗。米诺环素软膏注射剂(派力奥)组：建立牙周炎动物模型，同时给予米诺环素软膏注射剂(派力奥)治疗。

2、牙周炎动物模型的建立：

选用30只4周龄的金黄地鼠，体重约90g；正常饲养一周，观察无异常。在3%戊巴比妥钠注射液腹腔注射(2.5～3ml/kg)全身麻醉下，用缝合丝线在左下第一磨牙和右上第一磨牙进行环牙颈部结扎，结扎后喂高糖糊剂（按重量百分比由28%的淀粉、28%的全脂奶粉、22.4%的蔗糖，5.6%的大豆蛋白胨、6%的面粉、4%的酵母、3%的苜蓿粉、1%的骨粉和2%的食盐组成），并从结扎后1周开始，隔日口腔接种致病菌1次，致病菌为牙龈卟啉单胞菌、粘性放线菌和具核梭形杆菌按菌液浓度比2:1:1组成的混合菌液，每只鼠每天接种0.1mL，共接种3次，再高糖糊剂饲养1周后，第4周处死，处死前后观察牙周的各项指数。

3、实验组给药方法：从接种致病菌次日起，用平头针注射器注射本实施方式治疗牙周炎的药物于牙周袋中，每周1次，注满至溢出。

4、观察指标：

龈出血指数：金黄地鼠处死前，用探针轻探选用牙的牙周袋或龈沟10秒钟，不出血为0，出血为1。

菌斑指数：金黄地鼠处死前，用小棉粒蘸菌斑染色剂(2%碱性品红)涂于选用牙上30秒后，自来水冲洗10秒，观察牙面上紫红色的面积和深浅情况，近龈缘区无菌斑为0，近龈缘区牙面有薄菌斑为1，龈缘或邻面有菌斑为2，龈沟和/或龈缘及邻近面有大量菌斑为3。

探诊深度：金黄地鼠处死后，用细探针探选用牙牙周袋，每牙选近中颊、颊侧、远中颊3个点测量，取均值。

组织学观察：随机抽取正常组4只，牙周炎组、实验组各8只(雌雄各半)金黄地鼠，处死后取下头颅，去除毛皮及多余的软硬组织，只留下选用牙及周围少量的软硬组织，浸于10%福尔马林液中固定，脱钙、切片、HE染色，光镜下观察组织病理学变化。

5、统计学处理：各组数据经统计学处理，t检验。

6、结果：

各组金黄地鼠的龈出血指数、菌斑指数和探诊深度见表1。

表1各组金黄地鼠的出血指数、菌斑指数和探针深度实验结果

注：与正常组比较*P＜0.05，**P＜0.01；与模型组比较#P＜0.05，##P＜0.01；与米诺环素软膏注射剂(派力奥)组比较P＜0.05，P＜0.01。

组织病理学观察结果见表2。

表2组织病理学观察结果

结论：由以上数据可知，实施例2治疗牙周炎的药物对金黄地鼠实验性牙周炎有良好的治疗效果。

将实施例1和2的制剂进行临床试验，结果如下：

将实施例1和实施例2制备用于治疗牙周病的局部给药缓释制剂分别针对100名牙周疾病的患者，进行治疗，给药时以0.5mm以下针头注射器（平头针）注射于牙周袋底部，每个牙周袋约给药0.1ml或药物溢出牙周袋即可，治疗前期，患者的病情明显好转，患者明显感觉实施例1和2的药物药效见效快，治愈效果佳，治愈快。治疗后，总治愈有效率为98%。

说明实施例1和2的药物注射入牙周袋后，随着有机溶剂的挥发，水分逐渐侵入，α-氰基丙烯酸酯就会逐渐凝固，并将药物包合，同时将牙龈与牙骨质粘合在一起，阻止外来微生物及食物残渣进入。α-氰基丙烯酸酯凝固后，在口腔液体环境下，会逐渐缓慢降解，其包含的药物就会逐渐释放，从而达到长效治疗效果。

Claims (4)

1.一种用于治疗牙周病的局部给药缓释制剂，其特征在于所述的用于治疗牙周病的局部给药缓释制剂，是由1～2份的抗生素、50～120份的骨架成分、50～120份的有机溶剂和50～120份的α-氰基丙烯酸酯组成；其中，所述的骨架成分为气相二氧化硅、纳米碳酸钙、纳米氧化锌或纳米氧化镁。

2.根据权利要求1所述的一种用于治疗牙周病的局部给药缓释制剂，其特征在于所述的α-氰基丙烯酸酯为α-氰基丙烯酸正丁酯、α-氰基丙烯酸正辛酯或α-氰基丙烯酸异辛酯。

3.根据权利要求1所述的一种用于治疗牙周病的局部给药缓释制剂，其特征在于所述的抗生素为米诺环素、奥硝唑、氧氟沙星中的一种或几种按等比例混合。

4.根据权利要求1所述的一种用于治疗牙周病的局部给药缓释制剂，其特征在于所述的有机溶剂为乙酸乙酯、甲酸乙酯、丙酮或丁酮。