CN102223903A - 医用粘合剂组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种医用粘合剂组合物，基于所述组合物的总重量，所述医用粘合剂组合物包含约50重量％至约99.9重量％的一种或多种α-氰基丙烯酸酯单体和约0.1重量％至约5重量％的一种或多种非甾体抗炎药(NSAID)。合适的NSAID包括布洛芬和对乙酰氨基酚。与不含NSAID的组合物相比，所得组合物提供了增强的成纤维细胞增殖和减少的细胞毒性。

Description

医用粘合剂组合物
将本文所提及的所有专利文献全文以引用方式并入。
本发明涉及医用粘合剂和密封剂组合物，其包含α-氰基丙烯酸酯单体和非甾体抗炎药(NSAID)，并且涉及它们的医疗用途。
已知α-氰基丙烯酸酯的单体形式是极具反应性的，在存在甚至微量引发剂(包括存在于空气中或湿润表面如动物组织上的水分)的情况下也可快速聚合。α-氰基丙烯酸酯的单体可进行阴离子聚合或自由基聚合，或通过两性离子或离子对聚合，以形成聚合物。一旦聚合反应被引发，固化速率就会非常快。
自从发现α-氰基丙烯酸酯单体和聚合物的粘合性质以来，它们因固化速度快、所形成的粘合强度高以及相对容易使用而获得了广泛的使用。这些特性已使得α-氰基丙烯酸酯粘合剂成为许多应用(例如粘合塑料、橡胶、玻璃、金属、木材，以及最近出现的粘合生物组织应用)的首选。
氰基丙烯酸酯粘合剂组合物的医疗应用包括作为外科缝线和缝钉的替代物或辅助物用于伤口闭合，以及用于覆盖和保护表面伤口，例如裂伤、擦伤、烧伤、口腔炎、疮口和其他表面伤口。当施用粘合剂时，通常以其单体形式施用，所产生的聚合反应会引起所需的粘合剂粘合。
例如，可聚合氰基丙烯酸酯和包含这类单体的医用粘合剂组合物在US-A-5,328,687中有公开。
已知使用氰基丙烯酸酯粘合剂来将生物活性剂递送至伤口部位。例如，US-A-5,582,834、US-A-5,575,997和US-A-5,624,669公开了这种技术。这类生物活性剂的例子包括待释放进伤口的抗微生物剂。例如，EP-A-1508601描述了包含一种或多种酚类抗微生物剂(合适地，三氯生)的氰基丙烯酸酯医用粘合剂组合物。US-B-7238828描述了可选地含有各种各样可能的生物活性剂的氰基丙烯酸酯医用粘合剂。
然而，α-氰基丙烯酸酯单体和聚合物的体内生物医学用途的缺点是其可能会引起不利的组织响应。例如，α-氰基丙烯酸甲酯已报道会在施用部位处引起组织炎症。进一步发现α-氰基丙烯酸酯的使用中有细胞毒性，具体地讲其导致哺乳动物成纤维细胞的大量细胞死亡。这种细胞毒性会妨碍正常的伤口愈合。
有人认为对α-氰基丙烯酸酯的不利组织响应可能是因聚合的α-氰基丙烯酸酯在体内生物降解期间所释放的产物所致。有人认为甲醛，特别是在快速的聚合物生物降解期间所产生的高浓度的甲醛是造成不利组织响应的最主要原因的生物降解产物。
增加α-氰基丙烯酸酯的组织相容性的努力包括使烷基酯基团改性。例如，已发现增加烷基酯链长以形成更高级氰基丙烯酸酯类似物(如，丁基-2-氰基丙烯酸酯和辛基-2-氰基丙烯酸酯)可改善生物相容性，但更高级类似物以比低级烷基氰基丙烯酸酯更慢的速率生物降解。
增加α-氰基丙烯酸酯的组织相容性的其他努力包括添加甲醛清除剂化合物。US-A-5328687和US-A-5624669提出了适于在医用粘合剂组合物中使用的各种甲醛清除剂化合物，包括亚硫酸盐；亚硫酸氢盐；亚硫酸盐和亚硫酸氢盐的混合物；亚硫酸铵盐；胺；酰胺；酰亚胺；腈；氨基甲酸盐；醇；硫醇；蛋白质；胺、酰胺和蛋白质的混合物；活性亚甲基化合物例如环酮和具有β-二羰基基团的化合物；以及某些没有羰基且包含NH基团的杂环化合物。
然而，仍然需要这样的改善的α-氰基丙烯酸酯单体医用粘合剂组合物，其在使用时具有较少细胞毒性，但粘合剂组合物的性能未受损害。
在第一方面，本发明提供了一种医用粘合剂组合物，基于组合物的总重量，其包含约50重量％至约99.9重量％的一种或多种α-氰基丙烯酸酯单体和约0.1重量％至约5重量％的一种或多种非甾体抗炎药(NSAID)。
在第二方面，本发明提供了一种试剂盒，其包括容纳密封在其中的根据本发明第一方面的无菌医用粘合剂组合物的第一容器和容纳聚合引发剂或促进剂的第二容器。
在又一方面，本发明提供了一种可通过使根据本发明第一方面的医用粘合剂组合物聚合而获得的医用粘合剂聚合物。
本发明的发明人发现，特别是就成纤维细胞而言，包含NSAID的粘合剂组合物比没有NSAID的对应组合物具有明显减小的细胞毒性。NSAID的这种细胞保护效果是意外且难以预见的。不希望受任何理论的约束，据认为NSAID可以与氰基丙烯酸酯粘合剂的某些分解产物反应，或者换句话说可以抑制所述分解产物的细胞毒性效应。
因此，在又一方面，本发明提供了增强与α-氰基丙烯酸酯粘合剂接触的哺乳动物组织中的成纤维细胞的细胞活力的方法，所述α-氰基丙烯酸酯粘合剂通过施用至所述组织的α-氰基丙烯酸酯粘合剂组合物的聚合而形成，所述方法包括在将所述组合物施用至所述组织之前，将基于所述组合物的重量约0.1重量％至约5重量％的一种或多种非甾体抗炎药(NSAID)分散在所述组合物中。
在又一方面，本发明提供了减少通过聚合α-氰基丙烯酸酯粘合剂组合物而形成的α-氰基丙烯酸酯粘合剂的细胞毒性的方法，所述方法包括在将所述组合物施用至所述组织之前将基于所述组合物的重量约0.1重量％至约5重量％的一种或多种非甾体抗炎药(NSAID)分散在所述α-组合物中。
在又一方面，本发明提供了非甾体抗炎药(NSAID)用于制备医用粘合剂组合物的用途，所述医用粘合剂组合物包含α-氰基丙烯酸酯单体或聚合物以及基于组合物的总重量约0.1重量％至约5重量％的所述NSAID，所述NSAID用于增强与所述医用粘合剂接触的哺乳动物组织中的成纤维细胞的细胞活力。
在又一方面，本发明提供了非甾体抗炎药(NSAID)用于制备医用粘合剂组合物的用途，所述医用粘合剂组合物包含α-氰基丙烯酸酯单体或聚合物以及基于组合物的总重量约0.1重量％至约5重量％的所述NSAID，所述NSAID用于减少所述医用粘合剂组合物的细胞毒性。
任何已知的NSAID都适于用作根据本发明的组合物的NSAID组分。NSAID通常具有能够作为环加氧酶(Cox-1和/或Cox-2)的抑制剂的共同功能特征。可能的NSAID包括(但不限于)：
(a)水杨酸盐，例如阿司匹林；
(b)丙酸或洛芬类，例如卡洛芬、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、普拉洛芬和舒洛芬；
(c)乙酸衍生物，例如双氯芬酸、依托度酸、异丁芬酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁和佐美酸；
(d)联苯羧酸，例如二氟苯水杨酸和氟苯乙酰水杨酸；和
(e)对氨基苯酚化合物，例如对乙酰氨基酚。
用于本发明实践的合适的NSAID包括布洛芬、对乙酰氨基酚、酮洛芬、托吡酯、姜黄素及其混合物。用于本发明实践的特别合适的NSAID包括布洛芬、对乙酰氨基酚及其混合物。
添加至单体组合物中的NSAID的量取决于若干因素，包括(但不限于)所使用的具体NSAID、组合物中适合使用的NSAID的量，以及NSAID是否受美国FDA(或其他美国或外国的适当监管机构或部门)监管以及监管至何种程度。如已经提及的，根据本发明的组合物包含约0.1重量％至约5重量％(基于组合物的总重量)的一种或多种NSAID。合适的是，所述组合物包含约0.2重量％至约4重量％(例如，约0.5重量％至约2重量％)的一种或多种NSAID。
在实施例中，NSAID在室温下可溶于粘合剂组合物中，并且所得组合物至少在给定时间内是稳定的。然而，在一些特定实施例中，可能不需要完全溶解性。组合物的制备包括在容器中混合可聚合单体和NSAID，在一个实施例中，混合一段时间直到混合物在视觉上是均匀的。
类似地，NSAID在单体组合物中是稳定的(即，不会造成过早聚合)，并且不会因引发或抑制聚合反应而影响组合物的聚合速率。尽管聚合速率可能会发生一些变化，但合适的是，NSAID不会显著影响单体的聚合速率。例如，具有NSAID的单体组合物的聚合速率与无NSAID的类似单体组合物的聚合速率的差异应当不超过约50％，合适地不超过约20％。
可聚合单体以及作为整体的组合物适宜在环境温度(20-25℃)下为液体或凝胶形式。
粘合剂组合物可以通过任何已知的使氰基丙烯酸酯灭菌的方法进行灭菌。已灭菌组合物的制备包括将可聚合单体和NSAID置于容器中，密封容器并对容器和混合物灭菌。与单体组合物组合的NSAID应当与一个或多个灭菌步骤相容。合适的是，NSAID与所述组合物的灭菌处理相容。
在本发明的实施例中，在将试剂混入或溶解于可聚合单体化合物和/或对所得组合灭菌后至少五分钟，NSAID在单体组合物中表现出稳定性。在一个实施例中，NSAID在室温下可溶于所述单体，并且在形成组合物之后至少五分钟内，基本上所有所述单体均保持稳定。
更合适地，粘合剂组合物的稳定性在将NSAID与可聚合单体化合物混合后和/或对所得组合进行灭菌后可维持至少一小时，合适地十小时，更合适地二十四小时。合适地，粘合剂组合物在形成组合物之后保持稳定至少一小时，更合适地至少二十四小时。甚至更合适地，与不包含NSAID的类似组合物相比，粘合剂组合物的稳定性可维持足以为粘合剂组合物提供有商业意义的储存寿命或甚至延长的储存寿命的一段时间。合适的是，在形成组合物之后组合物保持稳定至少十八个月。如本文所用，“稳定性”指所得组合物可在规定时间量内维持商业上可接受的形式。也就是说，组合物不会过早聚合或换句话讲改变形式或降解到使得组合物不可用于其预期目的的程度。因此，虽然组合物会发生一些聚合或增稠，例如可通过组合物粘度的变化测得，但这类变化不足以破坏或显著损害组合物的有效性。
在实施例中，粘合剂组合物具有约1厘泊至约5000厘泊(例如约3厘泊至约600厘泊，或约5厘泊至约40厘泊)的粘度。可以根据计划用途来选择粘度，如，针对某些用途选择4-50厘泊，而针对其他用途选择约100厘泊至约250厘泊。另外，组合物可以是凝胶，如，约50,000厘泊至约500,000厘泊。凝胶是分散相与连续相的组合，以生成半固体材料。粘合剂组合物的粘度可以在25℃下用Brookfield粘度计测量。另外，在进行灭菌处理的实施例中，组合物的粘度在灭菌后应当得以合适地维持或增加可控且可接受的量。
通常，为了医疗目的，粘合剂应当具有至少一年的储存寿命，然而，超出此期限的增加的储存寿命能为制造商和消费者双方提供增加的经济利益。如本文所用，储存寿命指在组合物和/或容器的降解没有发生到使得组合物和容器无法以其预期的方式和目的使用的程度的情况下，容器和其中的组合物在环境条件(大约室温)或更小温度下的保持时间量。因此，虽然组合物和容器中任一者或两者会发生一些降解，但其不能达到使得组合物和/或容器无法再使用的程度。如本文所用，“延长的储存寿命”指至少12个月、合适地至少18个月、更合适地至少24个月、甚至更合适地至少30个月的储存寿命。
在实施例中，粘合剂组合物和/或其包装可以进行灭菌。在一个优选的实施例中，组合物是无菌的。此外，不管组合物和容器是否进行灭菌，组合物可进一步包含一种或多种合适的防腐剂，如下所述。
粘合剂组合物和/或其包装的灭菌可通过本领域技术人员已知的技术实现，并且合适地通过包括(但不限于)化学、物理和/辐照方法在内的方法实现。化学方法的例子包括(但不限于)暴露于环氧乙烷或过氧化氢蒸汽。物理方法的例子包括(但不限于)通过加热(干燥或湿润)灭菌或蒸馏装罐。辐照方法的例子包括(但不限于)γ辐照、电子束辐照和微波辐照。合适的是，灭菌通过干燥加热、湿润加热、γ辐照、电子束辐照(例如，如US-A-6,143,805所述)、微波辐照或蒸馏装罐来进行。组合物还应当在其使用寿命期间对活组织表现出低水平的毒性。在本发明的一个实施例中，对组合物进行灭菌以得到至少约10-3的无菌保证水平(SAL)。在实施例中，无菌保证水平可为至少约10-4，或可为至少约10-5，或可为至少约10-6。
粘合剂组合物包含较大比率的一种或多种可聚合α-氰基丙烯酸酯单体。可用于本发明的合适的单体可容易地聚合，例如可进行阴离子聚合或自由基聚合，或可通过两性离子或离子对聚合，以形成聚合物。这类单体合适地包括形成可体内生物降解的聚合物的那些。这类单体在例如US-A-5,328,687、US-A-5,928,611、US-B-6,183,593、US-B-6,183,593和US-B-7238828中有公开。
在一个实施例中，单体包括烷基α-氰基丙烯酸酯，其具有约1至约20个碳原子或更合适地约3至约8个碳原子的烷基链长。
可用于本发明组合物的α-氰基丙烯酸酯可以根据本领域已知的若干方法制备。US-A-2,721,858、US-A-3,254,111、US-A-3,995,641和US-A-4,364,876公开了用于制备α-氰基丙烯酸酯的方法。
本发明中所使用的合适的α-氰基丙烯酸酯单体包括氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸乙酯、氰基丙烯酸正丁酯、氰基丙烯酸-2-辛酯、氰基丙烯酸甲氧基乙酯、氰基丙烯酸乙氧基乙酯、氰基丙烯酸十二烷酯、氰基丙烯酸-2-乙基己酯、氰基丙烯酸丁酯、氰基丙烯酸-3-甲氧基丁酯、氰基丙烯酸-2-丁氧基乙酯、氰基丙烯酸-2-异丙氧基乙酯、氰基丙烯酸-1-甲氧基-2-丙酯、氰基丙烯酸己酯或氰基丙烯酸十二烷酯。
用于本发明的其他合适的氰基丙烯酸酯还包括(但不限于)烷基酯氰基丙烯酸酯单体，例如EP-A-1317294中详细描述的那些。合适的烷基酯氰基丙烯酸酯的例子包括(但不限于)丁基乳酰氰基丙烯酸酯(BLCA)、丁基乙醇酰氰基丙烯酸酯(BGCA)、乙基乳酰氰基丙烯酸酯(ELCA)和乙基乙醇酰氰基丙烯酸酯(EGCA)。
在某些实施例中，根据本发明第一方面的医用粘合剂组合物还包含抗微生物剂。合适的抗微生物剂在EP-A-1508601中有所描述。它们包括各种酚类活性化合物和酚衍生物，例如卤化酚化合物，包括氯化或溴化酚化合物。合适的特定例子包括(但不限于)三溴酚、三氯苯酚、四氯苯酚、硝基酚、3-甲基-4-氯苯酚、3，5-二甲基-4-氯酚、苯氧基乙醇、双氯酚、邻苯基苯酚、间苯基苯酚、对苯基苯酚、2-苄基-4-氯酚、2，4-二氯-3，5-二甲苯酚、4-氯代百里酚、氯苯那敏、三氯生、硫双氯酚、苯酚、2-甲基苯酚、3-甲基苯酚、4-甲基苯酚、4-乙基苯酚、2，4-二甲基苯酚、2，5-二甲基苯酚、3，4-二甲基苯酚、2，6-二甲基苯酚、4-正丙基苯酚、4-正丁基苯酚、4-正戊基苯酚、4-叔戊基苯酚、4-正己基苯酚、4-正庚基苯酚、以及单烷基和多烷基及芳族卤代酚及其铵、碱金属和碱土金属盐，以及它们的混合物。
在实施例中，抗微生物剂是卤化酚，例如氯化酚或溴化酚。可以根据本发明使用的氯化酚化合物包括(但不限于)对氯间二甲苯酚、三氯生(2，4，4′-三氯-2-羟基二苯醚)、对氯酚、2-氯酚、3-氯酚、4-氯酚、2，4-二氯苯酚、2，4，6-三氯苯酚、2，3，4，6-四氯苯酚、五氯酚、4-氯间苯二酚、4，6-二氯间苯二酚、2，4，6-三氯间苯二酚、烷基氯酚(包括对烷基邻氯酚、邻烷基对氯酚、二烷基-4-氯酚和三烷基-4-氯酚)、环己基对氯酚、邻苄基对氯酚、邻苄基间甲基对氯酚、邻苄基间二甲基对氯酚、邻苯乙基对氯酚、邻苯乙基间甲基对氯酚、二氯间二甲苯酚、氯甲酚、邻苄基对氯酚、3，4，6-三氯苯酚、4-氯-2-苯基苯酚、6-氯-2-苯基苯酚、邻苄基对氯酚、2，4-二氯-3，5-二乙基苯酚以及它们的混合物等等。在一个实施例中，抗微生物剂是氯化酚化合物，其选自对氯间二甲苯酚、三氯生、对氯酚、2-氯酚、3-氯酚、4-氯酚、2，4-二氯苯酚、2，4，6-三氯苯酚、2，3，4，6-四氯苯酚、五氯酚、4-氯间苯二酚、4，6-二氯间苯二酚、2，4，6-三氯间苯二酚、烷基氯酚、环己基对氯酚、邻苄基对氯酚、邻苄基间甲基对氯酚、邻苄基间二甲基对氯酚、邻苯乙基对氯酚、邻苯乙基间甲基对氯酚、二氯间二甲苯酚、氯甲酚、邻苄基对氯酚、3，4，6-三氯苯酚、4-氯-2-苯基苯酚、6-氯-2-苯基苯酚、邻苄基对氯酚、2，4-二氯-3，5-二乙基苯酚以及它们的混合物。
合适的烷基氯酚的具体实例包括(但不限于)甲基对氯酚、乙基对氯酚、正丙基对氯酚、正丁基对氯酚、正戊基对氯酚、仲戊基对氯酚、正己基对氯酚、正庚基对氯酚、正辛基对氯酚、邻氯酚、甲基邻氯酚、乙基邻氯酚、正丙基邻氯酚、正丁基邻氯酚、正戊基邻氯酚、叔戊基邻氯酚、正己基邻氯酚、正庚基邻氯酚、3-甲基对氯酚、3，5-二甲基对氯酚、6-乙基-3-甲基对氯酚、6-正丙基-3-甲基对氯酚、6-异丙基-3-甲基对氯酚、2-乙基-3，5-二甲基对氯酚、6-仲丁基-3-甲基对氯酚、2-异丙基-3，5-二甲基对氯酚、6-二乙基甲基-3-甲基对氯酚、6-异丙基-2-乙基-3-甲基对氯酚、2-仲戊基-3，5-二甲基对氯酚、2-二乙基甲基-3，5-二甲基对氯酚、6-仲辛基-3-甲基对氯酚、2，2′-亚甲基双(4-氯酚)、2，2′-亚甲基双(3，4，6-三氯苯酚)、它们的混合物等等。可以根据本发明使用的溴化酚化合物包括(但不限于)对溴酚、甲基对溴酚、乙基对溴酚、正丙基对溴酚、正丁基对溴酚、正戊基对溴酚、仲戊基对溴酚、正己基对溴酚、环己基对溴酚、邻溴酚、叔戊基邻溴酚、正己基邻溴酚、正丙基-间二甲基邻溴酚、2，2′-亚甲基双(4-氯-6-溴酚)、它们的混合物等等。合适地，抗微生物剂是溴化酚化合物，其选自对溴酚、甲基对溴酚、乙基对溴酚、正丙基对溴酚、正丁基对溴酚、正戊基对溴酚、仲戊基对溴酚、正己基对溴酚、环己基对溴酚、邻溴酚、叔戊基邻溴酚、正己基邻溴酚、正丙基-间二甲基邻溴酚、2，2′-亚甲基双(4-氯-6-溴酚)，以及它们的混合物。
合适地，所述抗微生物剂包含三氯生或基本上由其组成。
合适地，抗微生物剂在单体组合物中的存在量使得抗微生物剂能够在施用部位提供所需的抗微生物效果。不受理论的约束，据信在一个实施例中，在单体组合物聚合后，抗微生物剂随时间推移缓慢地洗脱出聚合物产物。抗微生物剂的这种缓慢洗脱使得抗微生物剂能从聚合物产物平稳地释放，从而得到抗微生物效果。合适地，基于总组合物的重量，抗微生物剂的存在量为约0.001％至约10％，更合适地约0.02％至约2％(例如，约0.1％至约1％)。
组合物还可可选地包含至少一种增塑剂，其有助于赋予由单体形成的聚合物柔韧性。增塑剂合适地包含少量水分或不含水分，并且不应显著地影响单体的稳定性或聚合反应。合适的增塑剂的例子包括(但不限于)柠檬酸三丁酯、柠檬酸乙酰基三正丁基酯(ATBC)、聚甲基丙烯酸甲酯、硅酮油、硅氧烷以及如US-A-6,183,593中所列的其他增塑剂。例如，硅酮油和硅氧烷的具体实例包括(但不限于)聚二甲基硅氧烷、六甲基二硅氮烷。合适地，基于总的组合物，所述增塑剂在组合物中的存在量在约5重量％与约30重量％之间，更合适地在约10重量％与25重量％之间，例如约10重量％至约20重量％。
组合物还可以可选地包含至少一种触变剂。合适的触变剂是本领域技术人员已知的，并包括(但不限于)硅胶(例如用异氰酸甲硅烷酯处理的那些)以及可选地经表面处理的二氧化钛。可以按例如每100份氰基丙烯酸酯单体约0.1重量份至约30重量份的量使用有机触变剂，例如多价羟基化合物-芳族醛冷凝物、芳族羟基化合物-硼酸半极性冷凝物、脂肪酸铝盐、氢化蓖麻油化合物和脂肪酸聚酰胺化合物。合适的触变剂和增稠剂的例子在例如US-A-4,720,513和US-B-6,310,166中有公开。
组合物还可可选地包含增稠剂。合适的增稠剂可包括聚(2-甲基丙烯酸乙基己酯)、聚(2-丙烯酸乙基己酯)以及如US-B-6,183,593中所列的其他增稠剂。添加到单体组合物中的增稠剂的量取决于(例如)增稠剂的分子量以及组合物的所需特性。在一个实施例中，基于粘合剂组合物的重量，增稠剂可以占粘合剂组合物的约0.5重量％至约25重量％，例如约1重量％至约10重量％，通常约1重量％至约5重量％。在一些实施例中，增稠剂的分子量可为至少约100,000，或至少约500,000，或至少约1,000,000。
组合物还可可选地包含至少一种天然或合成橡胶以赋予抗冲击性。合适的橡胶是技术人员已知的。此类橡胶包括(但不限于)双烯、苯乙烯、丙烯腈以及它们的混合物。合适的橡胶的例子在例如US-A-4,313,865和US-A-4,560,723中有公开。合适地，组合物包含约15重量％至约25重量％的橡胶。
组合物还可可选地包含一种或多种稳定剂，合适的是既包含至少一种阴离子蒸汽相稳定剂又包含至少一种阴离子液相稳定剂。合适地，添加每种阴离子蒸汽相稳定剂以得到小于200份每一百万份(ppm)的浓度。在某些实施例中，每种阴离子蒸汽相稳定剂以约1至200ppm、合适地约10至75ppm(例如约10至约50ppm)存在。这些稳定剂可抑制过早聚合。合适的稳定剂可包括US-B-6,183,593中所列出的那些。
通过对包装进行小心管理可以进一步提高一些单体粘合剂组合物的稳定性并因此延长其储存寿命。经处理的(如，氟化聚合物)包装(例如US-A-2003039781中所公开的)可以减少结合至组合物中的稳定剂的量。
组合物还可以包含pH调节剂，所述pH调节剂的量能有效控制所得聚合物的降解速率，如US-B-6,143,352中所公开的。
本发明的组合物还可包含至少一种能有效降低聚合物在体内生物降解过程中产生的活性甲醛浓度水平的生物相容性试剂(在本文中也称为“甲醛浓度降低剂”)。合适地，此组分可以是甲醛清除剂化合物。可用于本发明的甲醛清除剂化合物的例子包括(但不限于)亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、亚硫酸盐和亚硫酸氢盐的混合物等，如US-A-5328687或US-A-5624669中所公开的。甲醛清除剂化合物可以按能够有效减少由粘合剂在体内释放的甲醛的量的量添加。
为了改进由本发明的组合物形成的粘合剂的粘合强度，可将双官能单体交联剂加到本发明的单体组合物中。此类交联剂是已知的。US-A-3,940,362公开了示例性交联剂。合适地，约5重量％至约95重量％的组合物可以由双官能单体交联剂构成，例如约20重量％至约80重量％的组合物。
本发明的组合物还可包含有效量的纤维增强材料和着色剂，例如染料、颜料和色素染料。合适的纤维增强材料的例子包括PGA微纤维、胶原微纤维以及如US-B-6,183,593中描述的其他纤维增强材料。
在本发明的实施例中，组合物和/或其施用器可以包含用于引发可聚合单体材料的聚合反应和/或交联的材料，例如聚合引发剂、促进剂、速率调节剂和/或交联剂。合适的材料和施用器以及包装系统公开于US-A-5,928,611、US-A-6,352,704、US-A-6,455,064、WO-A-0132795、WO-A-0038777、WO-A-0132519、US-A-2003039781和US-A-2003080151中。
本文的所有重量百分比都按α-氰基丙烯酸酯粘合剂组合物的总重量计。
现在将参照附图通过实例进一步描述根据本发明的粘合剂组合物的具体实施例，其中：
图1示出了不含NSAID的参考粘合剂的测得的成纤维细胞增殖对血清初提物浓度的坐标图；
图2示出了含有1重量％布洛芬的根据本发明的粘合剂组合物的测得的成纤维细胞增殖对血清初提物浓度的坐标图；
图3示出了含有0％(对照物)、0.5重量％、1重量％和2重量％布洛芬的一系列可吸收氰基丙烯酸酯粘合剂(RCA)组合物的测得的成纤维细胞增殖对血清初提物浓度的坐标图；
图4示出了含有0％NSAID(对照物)、2重量％布洛芬、1重量％布洛芬+1重量％三氯生以及1重量％对乙酰氨基酚+1重量％三氯生的一系列可吸收氰基丙烯酸酯粘合剂(RCA)组合物的测得的成纤维细胞增殖对血清初提物浓度的坐标图；
图5示出了含有0％NSAID(对照物)、0.5重量％、1.0重量％和2重量％布洛芬、1.0重量％对乙酰氨基酚、1.0重量％布洛芬+1重量％三氯生以及1重量％对乙酰氨基酚+1重量％三氯生的一系列可吸收氰基丙烯酸酯粘合剂(RCA)组合物在10mg/ml的初提物浓度下测得的炎性细胞活力的坐标图；
图6示出了含有0％(对照物)、0.5重量％和1.0重量％布洛芬的一系列可吸收氰基丙烯酸酯粘合剂(RCA)组合物在0.5和1.0mg/ml的血清初提物浓度(10mg/ml)下测得的THP-1炎性细胞的TNF-a生成的坐标图；
图7示出了测得的含有0％(对照物)、0.5重量％和1.0重量％布洛芬以及1.0重量％对乙酰氨基酚的一系列可吸收氰基丙烯酸酯粘合剂(RCA)组合物的血清初提物(10mg/ml)的THP-1炎性细胞活力的坐标图。
实例1
通过将12.5mg布洛芬溶解于玻璃小瓶中的2.5ml氰基丙烯酸酯单体中来制备布洛芬在3-(2-氰基-丙烯酰氧基)-己酸乙酯(Et-β-CPL-CA)单体中的0.5％溶液。将该溶液分配进五个1ml酸处理过的且干燥的玻璃安瓿中(0.5ml/安瓿)。将每个安瓿的上部空间用500ppm SO2在N2中的气体混合物填充并火焰密封。将样品在160℃下通过干燥加热灭菌30分钟。灭菌后，所有样品的粘度和外观均没有可见的变化。
实例2
通过将25.0mg布洛芬溶解于玻璃小瓶中的2.5ml氰基丙烯酸酯单体中来制备布洛芬在Et-β-CPL-CA单体中的1.0％溶液。将该溶液分配进五个1ml酸处理过的且干燥的玻璃安瓿中(0.5ml/安瓿)。将每个安瓿的上部空间用500ppm SO2在N2中的气体混合物填充并火焰密封。将样品在160℃下通过干燥加热灭菌30分钟。灭菌后，所有样品的粘度和外观均没有可见的变化。
实例3
通过将50.0mg布洛芬溶解于玻璃小瓶中的2.5ml氰基丙烯酸酯单体中来制备布洛芬在Et-β-CPL-CA单体中的2.0％溶液。将该溶液分配进五个1ml酸处理过的且干燥的玻璃安瓿中(0.5ml/安瓿)。将每个安瓿的上部空间用500ppm SO2在N2中的气体混合物填充并火焰密封。将样品在160℃下通过干燥加热灭菌30分钟。灭菌后，所有样品的粘度和外观均没有可见的变化。
实例4
通过将25.0mg对乙酰氨基酚溶解于玻璃小瓶中的2.5ml氰基丙烯酸酯单体中来制备对乙酰氨基酚在Et-β-CPL-CA单体中的1.0％溶液。将该溶液分配进五个1ml酸处理过的且干燥的玻璃安瓿中(0.5ml/安瓿)。将每个安瓿的上部空间用500ppm SO2在N2中的气体混合物填充并火焰密封。将样品在160℃下通过干燥加热灭菌30分钟。灭菌后，所有样品的粘度和外观均没有可见的变化。
实例5
通过将50.0mg对乙酰氨基酚溶解于玻璃小瓶中的2.5ml氰基丙烯酸酯单体中来制备对乙酰氨基酚在Et-β-CPL-CA单体中的2.0％溶液。将该溶液分配进五个1ml酸处理过的且干燥的玻璃安瓿中(0.5ml/安瓿)。将每个安瓿的上部空间用500ppm SO2在N2中的气体混合物填充并火焰密封。将样品在160℃下通过干燥加热灭菌30分钟。灭菌后，所有样品的粘度和外观均没有可见的变化。
实例6
通过将25.0mg布洛芬和25.0mg三氯生溶解于玻璃小瓶中的2.5ml氰基丙烯酸酯单体中来制备含有1.0％布洛芬和1.0％三氯生的Et-β-CPL-CA单体溶液。将该溶液分配进五个1ml酸处理过的且干燥的玻璃安瓿中(0.5ml/安瓿)。将每个安瓿的上部空间用500ppm SO2在N2中的气体混合物填充并火焰密封。将样品在160℃下通过干燥加热灭菌30分钟。灭菌后，所有样品的粘度和外观均没有可见的变化。
实例7
通过将25.0mg对乙酰氨基酚和25.0mg三氯生溶解于玻璃小瓶中的2.5ml氰基丙烯酸酯单体中来制备含有1.0％对乙酰氨基酚和1.0％三氯生的Et-β-CPL-CA单体溶液。将该溶液分配进五个1ml酸处理过的且干燥的玻璃安瓿中(0.5ml/安瓿)。将每个安瓿的上部空间用500ppm SO2在N2中的气体混合物填充并火焰密封。将样品在160℃下通过干燥加热灭菌30分钟。灭菌后，所有样品的粘度和外观均没有可见的变化。
实例8
通过将10mg布洛芬溶解于2ml玻璃安瓿中的1ml氰基丙烯酸酯单体中来制备布洛芬在氰基丙烯酸-2-辛酯(2-OCA)单体中的1％溶液。将安瓿的上部空间用N2填充并火焰密封。在室温下储存24小时后，粘度和外观没有变化。
实例9
通过将10mg布洛芬溶解于2ml玻璃安瓿中的1ml氰基丙烯酸酯单体中来制备酮洛芬在2-OCA单体中的1％溶液。将安瓿的上部空间用N2填充并火焰密封。在室温下储存24小时后，粘度和外观没有变化。
实例10
通过将10mg姜黄素溶解于2ml玻璃安瓿中的1ml氰基丙烯酸酯单体中来制备姜黄素在2-OCA单体中的1％溶液。将安瓿的上部空间用N2填充并火焰密封。在室温下储存24小时后，粘度和外观没有变化。
实例11
通过将10mg托吡酯溶解于2ml玻璃安瓿中的1ml氰基丙烯酸酯单体中来制备托吡酯在2-OCA单体中的1％溶液。将安瓿的上部空间用N2填充并火焰密封。在室温下储存24小时后，粘度和外观没有变化。
仅为举例说明的目的描述上面的实例。落入所附权利要求书范围内的许多其他实施例对本领域技术人员来说将是显而易见的。
步骤1-提取物的制备
将测得重量的待测试密封剂分配进组织培养管中。用于制备这些提取物的RCA基础组合物是具有99％纯度的3-(2-氰基-丙烯酰氧基)-己酸乙酯(Et-b-CPL-CA)单体。这种可吸收的氰基丙烯酸酯不需要使用活化剂。待测试的密封剂不含添加的NSAID(对照物)，或者包含0.5重量％至2重量％的分散的NSAID(根据本发明的实例)，如下面进一步说明。然后，使密封剂聚合约5分钟，之后添加无血清的细胞培养基(8ml/管)。对于成纤维细胞分析而言，培养基是达尔伯克氏改良伊格尔培养基(DMEM)。对于炎性细胞分析而言，培养基是RPMI培养基。
通过在37℃下用培养基培育聚合的材料24小时来制备初提物。如果研究材料的长期效应，则通过在37℃下用新鲜培养基另外培育材料24小时来进行二次提取。然后将包含提取物的培养基与用于测试的密封剂分离。
通过改变上述步骤中待测试密封剂的量来制备不同浓度的提取物。因此，可通过这样制备标称浓度为10mg/ml的提取物：将80mg密封剂分配进如上培养管中，然后进行聚合并用8ml的血清提取。
步骤2-成纤维细胞生长/活力分析
材料和溶液
·XTT，细胞增殖试剂盒II，目录号1465015，可购自Boehringer Mannheim。
·成人表皮成纤维细胞，目录号CRL-2465，由American Type Culture Collection供给。
·磷酸盐缓冲盐水(PBS)目录号14190-094，可购自Life Technologies。
·达尔伯克氏改良伊格尔培养基(DMEM)目录号31885-023，可购自Life Technologies。
·胎牛血清(FBS)目录号10084-077，得自Life Technologies。
·96孔微量滴定板，目录号3072，得自Becton Dickinson。
可选的-标准PDGF-BB-人重组血小板衍生生长因子PDGF-BB可购自R&D Systems。
实验步骤
将成人表皮成纤维细胞以95％的汇合度收获，并在96孔微量滴定板(100μl/孔)中以2.5×104个细胞/ml的细胞密度重新接种在具有10％FBS的DMEM中。允许细胞在37℃、5％CO2的加湿培养箱中粘附并铺展至孔表面24小时。然后通过抽吸移除培养基，并用无血清的DMEM洗涤细胞单层。
将测试样品或标准样品添加至无血清的DMEM(100μl/孔)中的细胞单层；测试各测试样品/标准样品的至少4个复制品。用于该实验的标准样品是10％FBS/DMEM和无血清的DMEM，代表当维持在营养平衡的培养基对饥饿培养基中时表皮成纤维细胞的正常生长模式。将所有样品在37℃、5％CO2下用细胞培育72小时。
在该培育时间后，移除条件培养基并用100μl无血清的DMEM替换，然后将来自XTT细胞增殖试剂盒的50μl标记溶液添加至各孔。添加后，在450nm下获取初始吸光度读数，之后，将微量滴定板在37℃、5％CO2下培育，在3小时内监测吸光度。
通过比较测得的吸光度读数与标准样品的差值来评估各测试样品的效果。
此步骤的结果在图1至图4中示出。参见图1，其示出了不含添加的NSAID的对照样品的数据，可以看出阳性对照物10％FBS/DMEM导致大约200％的成纤维细胞增殖，其中100％增殖与无血清的DMEM的阴性对照样品相对应。包含来自未添加任何NSAID的可吸收氰基丙烯酸酯粘合剂(RCA)的提取物的样品针对高于约5mg/ml的提取物浓度显示出细胞增殖的急速下降。这反映了粘合剂对成纤维细胞的细胞毒性。
参见图2至图4，这些图示出了含有1重量％布洛芬的相同RCA的样品(图2)、含有0重量％(对照物)、0.5重量％、1重量％和2重量％布洛芬的样品(图3)，以及含有0重量％(对照物)、2重量％布洛芬、1重量％布洛芬+1重量％三氯生和1重量％对乙酰氨基酚+1重量％三氯生的样品(图4)的数据。可以看出RCA中NSAID的存在导致在高达约30mg/ml的提取物浓度下仍维持高水平的成纤维细胞增殖。这说明了NSAID的细胞保护效应，特别是当与三氯生组合时。
步骤3-炎性细胞活力&细胞因子释放分析
材料和溶液
·RPMI 1640培养基+2mM谷氨酰胺-可购自GIBCO BRL，500ml，目录号31095-029，储存在+4℃下。
·抗生素/抗真菌溶液(100x)-可购自GIBCO BRL，目录号15240-062。在0.85％盐水中的10,000U/ml青霉素、10,000μg/ml链霉素和20μg/ml两性霉素B。通常，将100ml的瓶子在室温下除霜(需要数小时)，在无菌条件下等分(5ml)到无菌离心管中，并在-20℃下冷冻储存，待用。
·可购自GIBCO BRL的胎牛血清(FCS)或胎牛血清(FBS)，500ml，目录号10106-169，储存在-20℃下。通常，将FCS/FBS(500ml)在室温下除霜过夜。然后将等分试样(50ml)在无菌条件下转移至无菌烧瓶中，并在-20℃下储存，待用。
·标准生长培养基-RPMI中的10％FBS(50ml，500ml培养基)、2mM谷氨酰胺+抗生素/抗真菌溶液(5ml，500ml培养基)
·PMA溶液(佛波醇12-十四酸酯13-乙酸酯)-由SIGMA供给，目录号P8139，量为1mg。在DMSO中制备10mM储备溶液，并冷冻(1mgPMA，162ul DMSO)。通过将储备溶液稀释在SF-RPMI培养基中(10ul，20ml培养基)来制备PMA的5×10-6M工作溶液。将该工作溶液再次等分并冷冻，待用(2.5ml等分试样)。
·PMA粘附培养基-90ml RPMI培养基，5ml FBS，5ml PMA的工作溶液。
·LPS溶液(来自大肠杆菌的脂多糖)-由SIGMA供给，目录号L6529，以1mg/ml在PBS(磷酸盐缓冲盐水)中重建，等分&冷冻(20ul等分试样)。通过将20ul等分试样稀释在20ml SF-RPMI培养基中来制备工作溶液(1ug/ml)。
实验步骤
炎性细胞(THP-1细胞)通过离心(1000rpm/10分钟)收获，并以1×105个细胞/ml PMA粘附培养基的细胞密度重新悬浮。在使用之前制备此培养基，以限制细胞的应激。将细胞在此PMA粘附培养基中以1ml/孔(1×105个细胞/ml)的细胞密度铺在24孔板中。然后将板在37℃和5％CO2下培育48小时。在此培养时间后，显微镜下检查培养基、细胞的粘附，抽吸出培养基并用1ml的测试样品(提取物)/阴性对照SF-RPMI培养基/阳性对照LPS(1ug/ml)替换。然后将板在37℃和5％CO2下进一步培养24小时。对于根据步骤3的每个实验而言，提取物的浓度为10mg/ml。
然后将条件培养基移除，并冷冻储存以用于细胞因子分析。通常，使用TNF-α ELISA(可购自R&D systems)或微阵列分析来评估在24小时内由细胞分泌的炎性细胞因子的水平。另外，使用台盼蓝拒染实验或通过测量由MTT实验估计的剩余细胞的新陈代谢活力(作为试剂盒提供，遵照厂家说明书)来评估剩余细胞单层上的细胞活力。
如上面步骤1所述由3-(2-氰基-丙烯酰氧基)-己酸乙酯(Et-b-CPL-CA)单体制备的提取物的结果示于图5至图7中。参见图5和图7，可以看出不含NSAID的可吸收氰基丙烯酸酯粘合剂(RCA)的对照提取物表现出极度减少的炎性细胞活力，反映出RCA对THP-1炎性细胞的毒性。相比之下，来自含有图5至图7中所指定量的NSAID(可选地还含有三氯生)的RCA样品的提取物表现出极大改善的细胞活力，从而证明NSAID在这些组合物中具有细胞保护效应。如果组合物中另外还存在三氯生抗微生物剂，则细胞保护效应可维持，并且可能增强。
参见图6，数据显示在存在包含布洛芬的RCA提取物的情况下比存在无布洛芬的提取物的情况下能够更好地维持THP-1细胞的TNF-a生成。这进一步证实炎性细胞的活性受RCA组合物中存在的NSAID的保护。

Claims (13)

1.一种医用粘合剂组合物，基于所述组合物的总重量，所述组合物包含约50重量％至约99.9重量％的一种或多种α-氰基丙烯酸酯单体和约0.1重量％至约5重量％的一种或多种非甾体抗炎药(NSAID)。
2.根据权利要求1所述的医用粘合剂组合物，其中基于所述组合物的总重量，所述组合物包含约0.5重量至约2重量％的所述一种或多种非甾体抗炎药(NSAID)。
3.根据前述任一项权利要求所述的医用粘合剂组合物，其中所述组合物在体内是可生物降解的。
4.根据前述任一项权利要求所述的医用粘合剂组合物，其中所述NSAID选自布洛芬、对乙酰氨基酚以及它们的混合物。
5.根据前述任一项权利要求所述的医用粘合剂组合物，其中所述组合物还包含抗微生物剂。
6.根据权利要求5所述的医用粘合剂组合物，其中所述抗微生物剂包含三氯生或基本上由其组成。
7.根据前述任一项权利要求所述的医用粘合剂组合物，其中所述组合物是无菌的，并且密封于不透氧的容器中。
8.一种试剂盒，所述试剂盒包括容纳根据权利要求7所述的医用粘合剂组合物的第一容器和容纳聚合引发剂或促进剂的第二容器。
9.一种医用粘合剂聚合物，所述聚合物可通过使根据权利要求1至6中任一项所述的医用粘合剂组合物聚合而获得。
10.一种增强与α-氰基丙烯酸酯粘合剂接触的哺乳动物组织中的成纤维细胞的细胞活力的方法，所述α-氰基丙烯酸酯粘合剂通过使施用至所述组织的α-氰基丙烯酸酯粘合剂组合物聚合而形成，所述方法包括在将所述粘合剂施用至所述组织之前，将基于所述组合物的总重量约0.1重量％至约5重量％的一种或多种非甾体抗炎药(NSAID)分散在所述α-氰基丙烯酸酯粘合剂中。
11.一种减少α-氰基丙烯酸酯粘合剂组合物的细胞毒性的方法，所述方法包括在将所述粘合剂施用至所述组织之前，将基于所述组合物的总重量约0.1重量％至约5重量％的一种或多种非甾体抗炎药(NSAID)分散在所述α-氰基丙烯酸酯粘合剂中。
12.非甾体抗炎药(NSAID)在制备用于增强与所述医用粘合剂接触的哺乳动物组织中的成纤维细胞的细胞活力的医用粘合剂组合物中的用途，所述医用粘合剂组合物包含α-氰基丙烯酸酯单体或聚合物以及基于所述组合物的总重量约0.1重量％至约5重量％的所述NSAID。
13.非甾体抗炎药(NSAID)在制备用于减少所述医用粘合剂组合物的细胞毒性的医用粘合剂组合物的用途，所述医用粘合剂组合物包含α-氰基丙烯酸酯单体或聚合物以及基于所述组合物的总重量约0.1重量％至约5重量％的所述NSAID。
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