CN101111238A - 含有二碘甲基对甲苯基砜和羟基二苯醚的氰基丙烯酸酯单体制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于形成创伤闭合粘结剂的可聚合的抗微生物制剂，所述制剂包括氰基丙烯酸酯单体、二碘甲基对甲苯基砜和卤代羟基二苯醚；还涉及一种用基本抑制微生物生长的聚合物膜使创伤的相接近的边缘闭合的方法，其中所述聚合物膜用可聚合的抗微生物制剂形成。

Description

含有二碘甲基对甲苯基砜和羟基二苯醚的氰基丙烯酸酯单体制剂
背景
已发现可聚合的氰基丙烯酸酯单体制剂具有多种局部用途。具体地说，这样的制剂已用作创伤闭合中外科缝合和/或包扎的可选方法或辅助方法，其用法是在创伤或切口的相接近的边缘上形成聚合物膜。可在氰基丙烯酸酯单体制剂中加入抗微生物剂，以改善所产生的聚合物薄膜的微生物阻隔性质。但是，关键在于当希望制剂在较长时间内稳定，以便今后使用时，也就是说当希望制剂以后再聚合时，抗微生物剂不会导致氰基丙烯酸酯单体制剂过早聚合。另外，当氰基丙烯酸酯单体制剂施用于例如创伤相接近的边缘时，抗微生物剂决不能妨碍聚合。另外，抗微生物剂对于氰基丙烯酸酯单体制剂的机械强度决不能产生任何有害影响。最后，抗微生物剂必须能够从聚合物膜中以足够的量释放，达到该药物的有效量。
这方面，US 6214332号专利描述了氰基丙烯酸酯单体与各种抗微生物剂的相容性，这些抗微生物剂例如聚乙烯吡咯烷酮碘、硝酸银、六氯酚、汞溴红、四环素-HCl、四环素水合物和红霉素。该参考文献指出，固态聚乙烯吡咯烷酮碘制成的氰基丙烯酸酯单体制剂在室温下能稳定8周，能在30秒内聚合成聚合物膜，并产生抗微生物作用。
但是，许多常规的抗微生物剂不适合用于氰基丙烯酸酯单体制剂，因为它们不能满足上述标准中的一项或多项。例如，尽管季铵盐是普遍使用的抗微生物剂，但也已知季铵盐会引起氰基丙烯酸酯单体的聚合，如美国专利申请2003/0007948 A号以及US 5,928,611和6,767,552中所述。因此，当要求氰基丙烯酸酯单体制剂在较长时间内稳定时，就不希望在该制剂中使用季铵盐作为抗微生物剂。
使用二碘甲基对甲苯基砜作为抗微生物剂是理想的，因为它是一种广谱抗微生物剂。例如，US 6,216,699中已报道了Amical-48(可购自Dow)等二碘甲基对甲苯基砜的共混物，以及丙烯酸热熔性粘结剂聚合物用于具有抗微生物性质的外科切口用纱布中。已报道，这样的共混物对于几种生物体呈现出抑制区带，这些生物体包括金黄色葡萄球菌(S.aureus)、大肠杆菌(E.coli)、铜绿单胞菌(P.aeruginosa)、肺炎克雷伯氏菌(K.pneumoniae)、洋葱假单胞菌(P.cepacia)、阴沟肠杆菌(E.cloacae)、褪色沙雷氏菌(S.marcescens)、酿脓链球菌(S.pyogenes)、耐万古霉素粪肠球菌(E.faecalis-Vancomycin Resistant)、白色念珠菌(C.albicans)和枯草杆菌(B.subtilis)。但是，在成形的聚合物中使用二碘甲基对甲苯基砜，或者直接将其混入聚合物熔体，都不能确保二碘甲基对甲苯基砜适用于本文所述氰基丙烯酸酯单体制剂等预聚合组合物。
以例如抗微生物剂共混物的形式使用一种以上抗微生物剂，经常能理想地获得对于各种有机体的更广谱的抗微生物活性。例如，卤代羟基二苯醚，如通常被称作三氯生的2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚(Ciba Specialty Chemical Corporation生产，商品名为Irgasan DP300或Irgacare MP)，是一种广谱抗微生物剂，对于几种有机体具有抗微生物作用，这些有机体包括但不限于以下属：葡萄球菌(Staphylococcus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。
因此，希望有氰基丙烯酸酯单体、二碘甲基对甲苯基砜和卤代2-羟基二苯醚形成的稳定的制剂，其中的抗微生物剂当希望制剂在较长时间内稳定，以便今后使用时，也就是说当希望制剂以后再聚合时，不会导致氰基丙烯酸酯单体制剂过早聚合；当氰基丙烯酸酯单体制剂施用于例如创伤近边缘时，抗微生物剂不会妨碍聚合；并且抗微生物效果最多能持续72小时。
本发明概述
本发明涉及含有单体氰基丙烯酸酯、二碘甲基对甲苯基砜和卤代2-羟基二苯醚的可聚合的抗微生物制剂，该制剂可用于形成创伤闭合粘结剂。
本发明详细描述
本发明涉及含有单体氰基丙烯酸酯、二碘甲基对甲苯基砜和卤代羟基二苯醚的可聚合的抗微生物制剂，该制剂可形成聚合物膜，所述聚合物膜能够作为创伤闭合粘结剂，其中，将二碘甲基对甲苯基砜和卤代羟基二苯醚加入该制剂，可改善所述聚合物膜的微生物阻隔性质。
用于本发明的优选的式(1)单体是α-氰基丙烯酸酯。这些单体是本领域已知的，并具有以下结构式：
其中R2是氢，并且R3是烃基或取代的烃基；或者R3是具有式--R4--O--R5--O--R6的基团，其中R4是具有2-4个碳原子的1，2-亚烷基，R5是具有2-4个碳原子的亚烷基，且R6是具有1-6个碳原子的烷基；或者R3是具有以下结构式的基团
Figure A20058004504000052
其中R7是
Figure A20058004504000053
Figure A20058004504000054
或-C(CH3)2-
且R8是有机基团。
适合的烃基和取代的烃基的实例包括具有1-16个碳原子的直链或支链烷基；被酰氧基、卤代烷基、烷氧基、卤原子、氰基或卤代烷基取代的直链或支链C1-C16烷基；具有2到16个碳原子的直链或支链烯基；具有2到12个碳原子的直链或支链炔基；环烷基；芳烷基；烷基芳基和芳基。
有机基团R8可以被取代或未被取代，可以是直链、支链或环状，可以是饱和的、不饱和的或芳族的。这样的有机基团的实例包括C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C12环脂族基、芳基(例如苯基和取代的苯基)和芳烷基(例如苄基、甲苄基和苯乙基)。其它有机基团包括取代的烃基，例如卤素取代的烃基(例如氯代、氟代和溴代烃基)和氧取代的烃基(例如烷氧基取代的烃基)。优选的有机基团为具有1个至大约8个碳原子的烷基、烯基和炔基及其卤素取代的衍生物。特别优选具有4到6个碳原子的烷基。
式(I)的氰基丙烯酸酯单体中，R3优选为具有1-10个碳原子的烷基或具有式--AOR9的基团，其中A是具有2-8个碳原子的二价直链或支链亚烷基或氧基亚烷基，且R9是具有1-8个碳原子的直链或支链烷基。--AOR9所代表的基团的实例包括1-甲氧基-2-丙基、2-丁氧基乙基、异丙氧基乙基、2-甲氧基乙基和2-乙氧基乙基。
本发明所用的优选的α-氰基丙烯酸酯单体是氰基丙烯酸2-辛基酯、氰基丙烯酸十二烷基酯、氰基丙烯酸2-乙基己基酯、氰基丙烯酸丁酯、氰基丙烯酸甲酯、氰基丙烯酸3-甲氧基丁基酯、氰基丙烯酸2-丁氧基乙基酯、氰基丙烯酸2-异丙氧基乙基酯或氰基丙烯酸1-甲氧基-2-丙基酯。
式(I)的α-氰基丙烯酸酯可按本领域已知方法制备。可参考例如US 2,721,858和US 3,254,111，均以引用的方式并入本文。例如，可在无水有机溶剂中，在碱性催化剂存在下，使氰基乙酸烷基酯与甲醛反应，然后在聚合抑制剂存在下使无水的中间体聚合物热解，从而制备α-氰基丙烯酸酯。对于生物医学应用，优选制备低含水量且基本不含杂质的α-氰基丙烯酸酯单体。
可按Kimura等在US 4,364,876中公开的方法制备式(I)的α-氰基丙烯酸酯，其中R3是具有式--R4--O--R5--O--R6的基团，该专利以引用的方式并入本文。Kimura等人的方法中，通过以下方法制备α-氰基丙烯酸酯：通过使醇与氰基乙酸酯化或者通过氰基乙酸烷基酯与醇的酯交换产生氰基乙酸酯；在催化剂存在下使氰基乙酸酯与甲醛或多聚甲醛以0.5-1.5∶1的摩尔比，优选以0.8-1.2∶1的摩尔比缩合，得到缩合物；直接使该缩合反应混合物解聚或在除去缩合催化剂后使该缩合反应混合物解聚，得到氰基丙烯酸酯粗品；蒸馏该氰基丙烯酸酯粗品，得到高纯度的氰基丙烯酸酯。
可按Kronentha等人的专利US 3,995,641中所述方法制备式(I)的α-氰基丙烯酸酯，其中R3是具有以下结构式的基团
Figure A20058004504000071
该专利以引用的方式并入本文。Kronenthal等人的方法中，使α-氰基丙烯酸烷基酯与环1，3-二烯反应，生成Diels-Alder加合物，然后将该加合物用碱水解，再酸化成相应的α-氰基丙烯酸加合物，从而制成这样的α-氰基丙烯酸酯单体。优选用溴乙酸烷基酯将α-氰基丙烯酸加合物酯化，生成相应的α-氰基丙烯酸烷氧基羰基甲酯加合物。或者，可以使α-氰基丙烯酸加合物与亚硫酰氯反应，将α-氰基丙烯酸加合物转变成α-氰基丙烯酰卤加合物。然后使α-氰基丙烯酰卤加合物与羟基乙酸烷基酯或甲基取代的羟基乙酸烷基酯反应，分别生成相应的α-氰基丙烯酸烷氧基羰基甲酯加合物或α-氰基丙烯酸烷氧基羰基烷基酯加合物。最后，在稍不足量的马来酸酐存在情况下加热该加合物，除去环1，3-二烯阻断基团，将α-氰基丙烯酸烷氧基羰基甲酯加合物或α-氰基丙烯酸烷氧基羰基烷基酯加合物转变成相应的α-氰基丙烯酸烷氧基羰基烷基酯。
式(I)的单体的实例包括下式的氰基戊二烯酸酯和α-氰基丙烯酸酯：
Figure A20058004504000081
其中Z是--CH＝CH2或--C(CH3)＝CH2，且R3如以上定义。可在氯化锌等催化剂存在下使适当的2-氰基乙酸酯与丙烯醛反应，制备式(II)的单体，其中R3是具有1-10个碳原子的烷基，式(II)的单体如2-氰基戊-2，4-二烯酸酯。
根据本发明，氰基丙烯酸酯单体制剂中的组分包括但不限于自由基稳定剂、阴离子稳定剂、增塑剂、增稠剂等。细节描述于US5,981,621和6,433,096，其全文内容以引用的方式并入本文。
氰基丙烯酸酯单体制剂还可任选包括至少一种增塑剂，该增塑剂使由单体形成的聚合物膜具有柔性。增塑剂优选含少量水分或不含水分，并且不应显著影响单体的稳定性或聚合。这样的增塑剂可用于闭合或覆盖创伤、切口、擦伤、溃疡或用于希望粘结剂具有柔性的其它方面。
适当的增塑剂的实例包括枸橼酸三丁酯、乙酰枸橼酸三丁酯、癸二酸二甲酯、磷酸三乙酯、三(2-乙基己基)磷酸酯、三(对羟基甲苯基)磷酸酯、甘油三乙酸酯、甘油三丁酸酯、癸二酸二乙酯、己二酸二辛酯、肉豆蔻酸异丙酯、硬脂酸丁酯、月桂酸、偏苯三甲酸三辛酯、戊二酸十六烷酯及其混合物。优选的增塑剂为枸橼酸三丁酯和乙酰枸橼酸三丁酯。
增塑剂加入量为约0.5％重量至约25％重量，或约1％重量至约20％重量，约3％重量至约15％重量，约5％重量至约7％重量，可使聚合物膜相对于没有增塑剂的聚合物膜而言，延展性和韧性增加。
增稠剂可从已知的增稠剂中选择，包括但不限于聚(甲基丙烯酸2-乙基己基酯)、聚(丙烯酸2-乙基己基酯)和醋酸丁酸纤维素。适当的增稠剂包括例如聚氰基丙烯酸酯、聚草酸酯、乳酸-乙醇酸共聚物、聚己内酯、乳酸-己内酯共聚物、聚(己内酯+DL-丙交酯+乙交酯)、聚原酸酯、聚丙烯酸烷基酯、烷基丙烯酸酯和乙酸乙烯酯的共聚物、聚甲基丙烯酸烷基酯、和甲基丙烯酸烷基酯与丁二烯的共聚物。甲基丙烯酸烷基酯和丙烯酸烷基酯的实例为聚(甲基丙烯酸丁酯)和聚(丙烯酸丁酯)，还有各种丙烯酸酯单体和甲基丙烯酸酯单体的共聚物，例如聚(甲基丙烯酸丁酯-共聚-甲基丙烯酸甲酯)。生物可降解聚合物增稠剂对于一些应用是优选的，例如一些外科用途。优选增稠剂可在室温下(即20-25℃)溶于氰基丙烯酸酯单体制剂，以便将增稠剂加入氰基丙烯酸酯单体制剂而无需过分加热该氰基丙烯酸酯单体制剂，并且使该增稠剂与氰基丙烯酸酯单体制剂保持均匀混合。
加入氰基丙烯酸酯单体制剂的增稠剂的量根据增稠剂的分子量而定。增稠剂优选占氰基丙烯酸酯单体制剂的约0.5-25.0％重量。优选的实施方案中，增稠剂占氰基丙烯酸酯单体制剂的约1.0-10.0％，更优选1.0-5.0％。实施方案中，增稠剂具有高分子量，分子量优选至少100000，或至少500000，或至少1000000。选择与该单体相容的增稠剂(也就是对聚合、结合强度或稳定性没有不良影响)。本领域普通技术人员无需过多试验，用已知方法即可确定增稠剂的用量。
一些实施方案中，氰基丙烯酸酯单体制剂的粘度约为5-500厘泊，优选为30-400厘泊，粘度值用Brookfield粘度计在25℃测定。
氰基丙烯酸酯单体制剂也可任选包括至少一种阴离子蒸汽相稳定剂和至少一种阴离子液相稳定剂。这些稳定剂可抑制过早聚合。这样的稳定剂也可包括阴离子稳定剂和基团稳定剂的混合物。任何稳定剂的混合物都被包括，只要该混合物在与引发剂接触时不抑制单体聚合，并且与所选用的增稠剂相容即可。
适当的基团稳定剂的实例包括氢醌、氢醌一甲基醚、儿茶酚、焦酚酸、苯醌、2-羟基苯醌、对甲氧基苯酚、叔丁基儿茶酚、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯和叔丁基氢醌。
阴离子蒸汽相稳定剂可以选自已知的稳定剂，包括但不限于二氧化硫、三氟化硼和氟化氢。加入氰基丙烯酸酯单体制剂中的阴离子蒸汽相稳定剂的量根据所选择与之合用的液相稳定剂的种类、需要稳定的单体以及将用于该氰基丙烯酸酯单体制剂的包装材料而定。优选，各种阴离子蒸汽相稳定剂加入的量小于百万分之二百(200ppm)。优选实施方案中，各种阴离子蒸汽相稳定剂的量约1到200ppm，更优选约10到75ppm，甚至更优选约10到50ppm，最优选10到20ppm。本领域普通技术人员无需过多试验，用已知方法即可确定该用量。
一些实施方案中，蒸汽相除包含其它物质外，还包含二氧化硫作为阴离子稳定剂。一些实施方案中，蒸汽相除包含其它物质外，还包含三氟化硼或氟化氢作为稳定剂。一些实施方案中，优选使用二氧化硫和三氟化硼或氟化氢的组合。
一些实施方案中，所述液相阴离子稳定剂是很强的酸。本文所述很强的酸是指水中pKa在1.0以下的酸。适用的很强酸性的稳定剂包括但不限于很强的无机酸和/或含氧酸。这样很强酸的实例包括但不限于硫酸(pKa-3.0至-5.2)和高氯酸(pKa-5.0)。一些实施方案中，很强酸性的液相阴离子稳定剂的加入量使最终浓度为1至200ppm。优选很强酸性的液相阴离子稳定剂的浓度为约5至80ppm，更优选为10至40ppm。本领域普通技术人员无需过多试验，即可确定很强酸性的液相阴离子稳定剂的使用量。优选很强酸性的液相阴离子稳定剂是硫酸、高氯酸或氯磺酸。更优选，很强酸性的液相阴离子稳定剂是硫酸。
一些实施方案中，用二氧化硫作为蒸汽相阴离子稳定剂，并用硫酸作为液相阴离子稳定剂。优选使用至少一种蒸汽相稳定剂和至少一种液相阴离子稳定剂的组合。例如，可使用二氧化硫和硫酸的组合、二氧化硫和高氯酸的组合、二氧化硫和氯磺酸的组合、三氟化硼和硫酸的组合、三氟化硼和高氯酸的组合、三氟化硼和氯磺酸的组合、三氟化硼和甲磺酸的组合、氟化氢和硫酸的组合、氟化氢和高氯酸的组合、氟化氢和氯磺酸的组合以及氟化氢和甲磺酸的组合。也可使用三氟化硼、二氧化硫和硫酸的组合，以及其它组合。结合选用这两类阴离子稳定剂，使该稳定剂相容于所选的粘连性氰基丙烯酸酯单体制剂和各种其它的稳定剂，以及用于制造和包装该氰基丙烯酸酯单体制剂的包装材料和设备。换句话说，蒸汽相稳定剂、液相稳定剂和单体的组合应使在包装后得到稳定化了的、基本未聚合的粘连性氰基丙烯酸酯单体制剂。
氰基丙烯酸酯单体制剂也可任选包括抑制过早聚合的至少一种其它阴离子稳定剂。这些物质在这里称为第二阴离子活性物质，使它们与下文称为“基本”阴离子稳定剂的较强的或很强的液相阴离子稳定剂相区别。所述第二阴离子活性物质可包含于氰基丙烯酸酯单体制剂中，以调节其硬化速度。
所述第二种阴离子活性物质通常是pKa比基本阴离子稳定剂更高的酸，可以更准确地控制粘结剂的硬化速度和稳定性，以及硬化的粘结剂的分子量。可以包含任何基本阴离子稳定剂与第二活性物质的混合物，只要不损害氰基丙烯酸酯单体制剂的化学性质，并且该混合物不显著抑制所需的氰基丙烯酸酯单体制剂的聚合。另外，该混合物在医疗用氰基丙烯酸酯单体制剂中不应显示出不可接受的毒性。
适合的第二阴离子活性物质包括水中pKa电离常数为2到8，优选为2到6，最优选为2到5的那些阴离子活性物质。这样的适合的第二阴离子稳定剂的实例包括但不限于磷酸(pKa 2.2)、有机酸(如乙酸(pKa 4.8)、苯甲酸(pKa 4.2)、氯乙酸(pKa 2.9)、氰基乙酸)及其混合物。优选的第二阴离子稳定剂为有机酸，例如乙酸或苯甲酸。一些实施方案中，乙酸和/或苯甲酸的量为大约25-500ppm。乙酸的浓度一般为50-400ppm，优选为75-300ppm，更优选为100-200ppm。当使用更强的酸，例如磷酸时，浓度可为20-100ppm，优选30-80ppm，更优选40-60ppm。
如上所述，已报道二碘甲基对甲苯基砜对于几种有机体显示出抑制区，这些有机体包括金黄色葡萄球菌(S.aureus)、大肠杆菌(E.coli)、铜绿单胞菌(P.aeruginosa)、肺炎克雷伯氏菌(K.pneumoniae)、洋葱假单胞菌(P.cepacia)、阴沟肠杆菌(E.cloacae)、褪色沙雷氏菌(S.marcescens)、酿脓链球菌(S.pyogenes)、耐万古霉素粪肠球菌(E.faecalis-Vancomycin Resistant)、白色念珠菌(C.albicans)和枯草杆菌(B.subtilis)；而2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚具有抗以下几种微生物的作用：葡萄球菌(Staphylococcus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcusepidermidis)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、耐甲氧西林表皮葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌。
因此，这两种抗微生物剂的共混物比单用其中一种抗微生物剂产生更光谱的抗微生物活性。
另外，已表明，在氰基丙烯酸酯单体制剂中使用二碘甲基对甲苯基砜和卤代羟基二苯醚，与单用其中一种物质相比，可产生预料外的更好的抗微生物作用，并且对于氰基丙烯酸酯单体制剂的物理性质没有显著的有害作用。
二碘甲基对甲苯基砜(DIMPTS)在氰基丙烯酸酯单体中的溶解度至少可达15,000ppm(1.5％)，同时，卤代羟基二苯醚，例如2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚的溶解度至少可达15,000ppm(1.5％)。因此，本文制剂中二碘甲基对甲苯基砜的浓度为约500(0.05％)至约10,000ppm(1.00％)，优选约700(0.07％)至约7,000ppm(0.70％)；卤代羟基二苯醚的浓度为约500(0.05％)至约10,000ppm(1％)，优选约700(0.07％)至约7,000ppm(0.70％)；更优选二碘甲基对甲苯基砜的浓度约为2,800ppm(0.28％)且卤代羟基二苯醚的浓度约为2,800ppm(0.28％)。
氰基丙烯酸酯制剂可装入任何类型的适当容器中，所述容器由包括但不限于以下的材料制成：玻璃、塑料、金属包装和薄膜包装。适当的容器是指满足以下要求的容器：氰基丙烯酸酯单体制剂在其中可以分配和灭菌，并且该容器或氰基丙烯酸酯单体制剂的成分没有不可接受的损坏或降解。当用干热灭菌时，尤其优选玻璃，因为许多塑料在干热灭菌所用的温度下(一般至少为160℃)不稳定。容器类型的实例包括但不限于安瓿、管瓶、注射器、吸量管等。优选实施方案中，容器包括可密封的容器。
对于生物医学的应用，本发明氰基丙烯酸酯单体制剂可以灭菌。可用本领域技术人员已知的方法完成灭菌，优选的灭菌方法包括但不限于化学法、物理法和照射法。化学法的实例包括但不限于与环氧乙烷或过氧化氢接触。物理法的实例包括但不限于加热灭菌(干热或湿热)。照射灭菌法的实例包括但不限于γ射线照射、电子束照射和微波照射。优选的方法为干热灭菌和湿热灭菌以及电子束灭菌。氰基丙烯酸酯单体制剂被用于医疗用途的一些实施方案中，灭菌的氰基丙烯酸酯单体制剂必须在其可用期内对活组织显示低毒性。
使用期间，含有二碘甲基对甲苯基砜和卤代羟基二苯醚的氰基丙烯酸酯单体制剂可按以下步骤跨越邻接组织表面形成生物相容性的膜：(a)将至少两个组织表面结合在一起，形成邻接的组织表面，(b)跨越邻接的组织表面施用粘连性的生物相容的氰基丙烯酸酯单体制剂，和(c)让该氰基丙烯酸酯单体制剂在邻接的组织表面上聚合成生物相容性的膜。
当乳胶基体上的氰基丙烯酸酯单体制剂在切口上硬化成膜后，可用以下所述的破裂试验方法对膜与乳胶基体形成的结构的机械强度进行试验。聚合物膜的破裂强度优选为至少约5psi至20psi，更优选为至少约10psi至20psi。
实施例
通过以下非限定性的实施例进一步说明本发明。以下实施例证明，市售的含有足量的二碘甲基对甲苯基砜或2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚的稳定化的氰基丙烯酸2-辛基酯制剂(Ethicon，Inc.，Somerville，NJ销售，商品名为DERMABOND局部皮肤粘结剂)，或二碘甲基对甲苯基砜和2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚的共混制剂，在加热灭菌和/或热老化较长时间后稳定。灭菌后的或热老化后的单体制剂可在适当条件下聚合，产生在标准的抗微生物攻击中显示出抗微生物活性的聚合物膜。
实施例1
在9只酸洗后烘干的硼硅酸盐(USP-1)玻璃安瓿中装入不同浓度的二碘甲基对甲苯基砜(DIMPTS)的氰基丙烯酸2-辛基酯溶液。
将1.5028g DERMABOND局部皮肤粘结剂和0.0012g固体二碘甲基对甲苯基砜置于安瓿内。充分振摇安瓿，使二碘甲基对甲苯基砜溶于氰基丙烯酸2-辛基酯中。将所得溶液中的0.4966g置于安瓿#1内；将该溶液的0.4760g置于安瓿#2内；并将0.5302g溶液留在最初的安瓿，即安瓿#3内。
将1.5090g DERMABOND局部皮肤粘结剂和和0.0025g固体二碘甲基对甲苯基砜置于安瓿内。充分振摇安瓿，使二碘甲基对甲苯基砜溶于氰基丙烯酸2-辛基酯中。将所得溶液中的0.5103g置于安瓿#4内；将该溶液的0.4991g置于安瓿#5内；并将0.4996g溶液留在最初的安瓿，即安瓿#6内。
将1.5134g DERMABOND局部皮肤粘结剂和和0.0046g固体二碘甲基对甲苯基砜置于安瓿内。充分振摇安瓿，使二碘甲基对甲苯基砜溶于氰基丙烯酸2-辛基酯中。将所得溶液中的0.5100g置于安瓿#7内；将该溶液的0.4978g置于安瓿#8内；并将0.5056g溶液留在最初的安瓿，即安瓿#9内。
将安瓿#1、#4和#7于160℃下干热加热65分钟。
对安瓿#2、#5和#8以15kGy进行γ射线照射。
对安瓿#3、#6和#9以20kGy进行γ射线照射。
表I
 样品#  DIMPTS在2-OCA中的浓度(ppm)     灭菌方法        观察结果
    1     700  加热160℃/65分钟     无色安瓿
    2     700  γ射线照射/15kGy     玻璃安瓿呈浅棕色
    3     700  γ射线照射/20kGy     玻璃安瓿呈浅棕色
    4     1400  加热160℃/65分钟     无色安瓿
    5     1400  γ射线照射/15kGy     玻璃安瓿呈浅棕色
    6     1400  γ射线照射/20kGy     玻璃安瓿呈浅棕色
    7     2800  加热160℃/65分钟     无色安瓿
    8     2800  γ射线照射/15kGy     玻璃安瓿呈浅棕色
    9     2800  γ射线照射/20kGy     玻璃安瓿呈浅棕色
安瓿#1在160℃加热65分钟后，出现明显浑浊。18小时后再检查，安瓿#1中的内容物仍为浑浊溶液，粘度比先前稍微增加，但仍可以流动。84小时后再检查，安瓿#1中的内容物浑浊，并且很粘，可能已经固化。
安瓿#4在加热后基本透明，但变成了灰色，不同于DERMABOND局部皮肤粘结剂最初的紫色。安瓿#7加热后没有明显变化。
安瓿#2、#3、#5、#6、#8和#9显示出玻璃颜色的改变，这是γ照射对硼硅酸盐玻璃引起的典型变化。除了玻璃安瓿的颜色变化外，灭菌后那天，这些安瓿内的制剂没有出现明显的变色。实施例1和表I中所列样品的检验结果见实施例2和表II(B)。
实施例2
检验本文所述这些制剂(含有二碘甲基对甲苯基砜)对于以下微生物的抗微生物效果：金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)ATCC6538；表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)ATCC 51625(耐甲氧西林)；粪肠球菌(Enterococcus faecium)ATCC 700221(耐万古霉素)；大肠杆菌(Escherichia coli)ATCC 8739；铜绿色假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)ATCC 9027；和白色念珠菌(Candida albicans)ATCC10231。攻击生物体的培养物于35-37℃下在20ml无菌胰胨豆胨培养液(TSB)中培养16-24小时。
用胰胨豆胨琼脂(TSA)平板进行测定。用0.85％的盐溶液稀释。所有培养基在使用前蒸汽灭菌。将大约20ml熔化培养基倒入无菌的一次性培养皿(100×15mm)中，制备琼脂板。让该琼脂板在层流罩超净台下固化。
将过夜的培养物涡旋，制备1∶100的稀释液，得到最低浓度为104集落形成单位(CFU)/ml的稀释液。用无菌棉拭将稀释的接种液涂布在琼脂板表面上。小心均匀地覆盖整个琼脂表面。使琼脂板风干30分钟。
将20微升供试样品加至接种板中心。将2滴对照样品挤到单独的TSA板上。供试样品滴不进行手工涂布，而让其在板上聚合，生成薄膜。将板在35-37℃下培养24小时。检查板上由于活性物质从产品中扩散出来并进入琼脂培养基中从而形成的抑菌区带。测量抑菌区带从膜的边缘至清亮的抑菌区带末端边缘的距离，以毫米(mm)为单位。表II(B)中以抑菌区带方式描述组合物的抗微生物效果。
表II(A)中，纯DIMPTS的抗微生物性质的效果以最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)的方式描述。最低抑菌浓度是防止细菌在一段时间的培养后发生可见的生长的最低浓度。最低杀菌浓度是使最初的细菌接种物中细菌减少1000倍或减少更多所需的最低浓度。用试管稀释方法评价最低抑菌浓度和最低杀菌浓度。
表II(A)DIMPTS最低抑菌浓度和最低杀菌浓度的初步评价(MIC/MBC)
    有机体     DIMPTS(ppm)
    MIC     MBC
    金黄色葡萄球菌6538     100     ＜250
    大肠杆菌8739     100     ＜250
    铜绿色假单胞菌9027     ＞100     NA
    粪肠球菌700221     50     NA
    金黄色葡萄球菌33591     12.5     ＜250
    表皮葡萄球菌51625     25     ＜100
    无乳链球菌624     50     125-250
    枯草杆菌902173     50     50-100
    白色念珠菌10231     5     10-100
表II(B)报道了对于表I中所列的样品，由NMR确定的氰基丙烯酸酯单体制剂的稳定性数据(摩尔％单体)和由抑菌区带数据确定的抗微生物效果。抑菌区带试验是常用的微生物学试验，用以评价可扩散物质对于所关注的微生物菌株的抗微生物效果。随着该物质由培养皿扩散，浓度呈对数性下降。根据无生长发生的区域，即抑菌区带的出现和大小，判断有机体对于该物质的敏感度。该物质周围没有微生物生长的区域表示抑菌区带，也就是抗微生物物质的浓度对于特定的攻击有机体而言大于最低抑菌浓度(MIC)。该物质周围清亮的区域表明攻击有机体被可扩散的物质杀死或抑制。
表II(B)
攻击生物体 稳定性(加热&γ射线)和TSA板上平均区带直径(mm)样品描述
有机体类型 DERMABOND对照 700ppm加热 1400ppm加热 2800ppm，加热 700ppm，15kGy 1400ppm，15kGy 2800ppm，15kGy 700ppm，20kGy 1400ppm，20kGy 2800ppm，20kGy
观察结果；稳定性(％单体) 正常粘度；紫色；清亮；95.3％ 正常粘度紫色；清亮；85.3％ 正常粘度；紫色；清亮；90.9％ 正常粘度；紫色；清亮；93.1％ 正常粘度；紫色；清亮；*** 正常粘度；紫色；清亮；76.0％ 正常粘度；紫色；清亮；82.3％ 正常粘度；紫色；清亮；48.3％ 正常粘度；紫色；清亮；76.6％ 正常粘度；紫色；清亮；80.4％
金黄色葡萄球菌表皮葡萄球菌MRSE粪肠球菌VRE大肠杆菌铜绿色假单胞菌白色念珠菌 革兰氏阳性革兰氏阳性革兰氏阳性革兰氏阴性革兰氏阴性酵母 27**000 454*002 554*001 45*4*005 79*5102 676104 586*105 7861.502 78*7104 69*4*1.509
注意：
                              
*清亮区带内可见1或2个克隆
**样品周围约2mm处生长减慢
***样品泄漏，未做测试
含有二碘甲基对甲苯基砜的制剂与对照相比，抗金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪肠球菌和白色念珠菌的活性显著增加。随着二碘甲基对甲苯基砜浓度的增加，抗白色念珠菌的活性显著增加。照射灭菌的含二碘甲基对甲苯基砜的制剂样品与对照相比，抗大肠杆菌的活性增加。加热灭菌的含有更高浓度二碘甲基对甲苯基砜的制剂没有显示出抗大肠杆菌活性。含有二碘甲基对甲苯基砜的制剂，当用铜绿色假单细胞菌攻击时，在供试样品膜周围没有显示出抑菌区带。但是，在供试样品膜区域下没有发现铜绿色假单细胞菌的生长。
实施例3
表III列出了以实施例1和表I样品类似方式制备并暴露于几种条件下的其它样品(10至15)。所列出的粘度由Brookfield粘度计(#DV2 Plus型；#40转轴，转速为100 RPM，25℃下测定)测定。单体百分比在CDCl3溶液中用NMR(400mHz)测定。
表III
样品# DERMABOND局部皮肤粘结剂中DIMPTS的浓度(ppm)   灭菌方法(加热或γ射线照射) 观察结果 摩尔％单体(NMR测定)(n＝1) 粘度(CPS)(n＝1)
对照A 初始管瓶中的DERMABOND局部皮肤粘结剂   无 紫色液体/低粘度 95.5 6.8
对照B 初始管瓶中的DERMABOND局部皮肤粘结剂+无DIMPTS   160℃加热65分钟 玻璃无变化，黄色液体，低粘度 78.1％
对照C 初始管瓶中的DERMABOND局部皮肤粘结剂   20kGy的γ射线照射 浅棕色玻璃，紫色液体，低粘度 91.0％
+无DIMPTS
    10 DERMABOND局部皮肤粘结剂中的DIMPTS(870ppm) 160℃加热65分钟 玻璃无变化，紫色液体，低粘度 88.4％
    11 DERMABOND局部皮肤粘结剂中的DIMPTS(870ppm) 20kGy的γ射线照射 浅棕色玻璃，紫色液体，低粘度 85.2％
    12 DERMABOND局部皮肤粘结剂中的DIMPTS(1350ppm) 160℃加热65分钟 玻璃无变化，黄色液体，低粘度 80.2％
    13 DERMABOND局部皮肤粘结剂中的DIMPTS(1350ppm) 20kGy的γ射线照射 浅棕色玻璃，紫色液体，低粘度 83.4％     20.4
    14 DERMABOND局部皮肤粘结剂中的DIMPTS(2832ppm) 160℃加热65分钟 玻璃无变化，紫色液体，低粘度 90.8％     9.6
    15 DERMABOND局部皮肤粘结剂中的DIMPTS(5477ppm) 160℃加热65分钟 玻璃无变化，紫色液体，低粘度 86.0％
表III说明，掺有二碘甲基对甲苯基砜(DIMPTS)的单体制剂的单体百分比和粘度与对照材料一致。
实施例4
在市售的DERMABOND局部皮肤粘结剂中加入2793ppmDIMPTS，制成氰基丙烯酸酯单体制剂样品，对该样品进行评价。在不同条件下评价NMR测得的单体百分比。在80℃制备出样品后；在样品被制备出，并经过160℃、65分钟的加热灭菌周期后(没有任何老化)；在样品被制备出，并经过80℃、6天的老化后(没有加热灭菌周期)；和在样品被制备出，并经过80℃、12天的老化后(没有加热灭菌周期)，对样品进行评价。对照品为市售的DERMABOND局部皮肤粘结剂。表IV显示了样品16至19的评价结果。
表IV
    样品#A：对照B：组合物 老化条件    灭菌方法     单体％(n＝3)
    对照(0ppm)     组合物(2793ppm)
    16A-B 80℃老化0天    无     97.7     98.0
    17A-B 80℃老化6天    无     92.3(n＝2)     91.5
    18A-B 80℃老化12天    无     76.1     75.9
    19A-B 无    160℃加热65分钟     96.6     95.7
表IV表明，在灭菌和经过不同条件后，含有2793ppm二碘甲基对甲苯基砜的单体制剂的稳定性与对照样品的稳定性相当。
实施例5
在市售的DERMABOND局部皮肤粘结剂中加入2834ppmDIMPTS，暴露于几种条件下，然后用氢醌和二氧化硫进行稳定化处理，制成氰基丙烯酸酯单体制剂样品，对该样品进行评价。进行稳定化处理，以便在下述的加热灭菌周期之后保持含2834ppm DIMPTS的DERMABOND局部皮肤粘结剂的粘度。
具体地说，将含有2834ppm DIMPTS和438ppm氢醌的DERMABOND局部皮肤粘结剂置于用1N硫酸洗3小时，用DI水冲洗3次，并在110℃下干燥过夜的烧瓶内。然后将DERMABOND局部皮肤粘结剂/DIMPTS/氢醌充满安瓿，并用250ppm的二氧化硫/氮气混合物覆盖10秒钟，立即密封。然后将所有安瓿于160℃下加热灭菌65分钟。
然后用与Mullen破裂所用方法类似的方法进行破裂试验。将胶乳膜切成10.9cm2的正方形碎片，每个正方形中央具有1.3cm长的切口。将具有正方形剪除块的涂有特氟隆的低碳钢模置于胶乳方块上，使所述切口位于剪除块的中央。用微量加液器将50微升氰基丙烯酸酯单体制剂施加于胶乳方块上。让氰基丙烯酸酯单体制剂湿固化一天。将样品置于试验装置中，破裂压力记录于表V中。
(1)对照品-A：将市售的DERMABOND局部皮肤粘结剂(不含DIMPTS，不含氢醌，不含二氧化硫，不进行另外的加热灭菌)涂布于5张胶乳膜上，厚度约为0.2mm。在没有任何引发剂的情况下使这些膜湿固化。
(2)对照品-B：将市售的DERMABOND局部皮肤粘结剂(不含DIMPTS，不含氢醌，不含二氧化硫，不进行另外的加热灭菌)涂布于5张胶乳膜上，厚度约为0.2mm。先用医用小毛巾将引发剂(5％三乙胺/柠檬酸乙酰基三丁酯溶液)涂覆于基体上。
(3)组合物-C：将市售的DERMABOND局部皮肤粘结剂(含2834ppm DIMPTS、438ppm氢醌、250ppm二氧化硫，并再进行加热灭菌)涂布于5张胶乳膜上，厚度约为0.2mm。在没有任何引发剂的情况下使这些膜湿固化。
(4)组合物-D：将市售的DERMABOND局部皮肤粘结剂(含2834ppm DIMPTS、438ppm氢醌、250ppm二氧化硫，并再进行加热灭菌)涂布于5张胶乳膜上，厚度约为0.2mm。先用医用小毛巾将引发剂(5％三乙胺/柠檬酸乙酰基三丁酯溶液)涂覆于基体上。
表V(A)和V(B)分别总结了所有样品(对照和组合物)的破裂试验结果和固化速度观察结果。
表V(A)破裂强度(psi)和湿激化固化的目视观察结果
样品20A和C 破裂强度(psi)(湿促进的)(n＝5)
对照A 13.5psi
组合物C 13.8psi
表V(B)破裂强度(psi)和胺促进的固化的目视观察
样品20B和D 固化的目视观察(胺促进的)
对照B 30-45秒
组合物D 30-45秒
表V(A)-(B)表明，在湿固化条件下或引发剂固化条件下，含2834ppm二碘甲基对甲苯基砜的单体制剂聚合成的聚合物膜与对照品形成的聚合物膜具有相似的机械强度。
实施例6A
本实施例证明，氰基丙烯酸酯单体制剂中二碘甲基对甲苯基砜和2,4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚的共混物与单用其中一种物质相比，具有出乎意料的更好的抗微生物活性。
用与实施例5中所述相同的方法制备单独使用一种抗微生物剂的比较样品E-H。样品列于以下表VI(A1)中：
表VI(A1)
样品号     E     F     G     H     I
DERMABOND局部皮肤粘结剂     1.96g     2.16g     5.03g     5.00g     5.00g
氢醌     438ppm     438ppm     0.0019g     0.0016g     0.0018g
 376ppm  318ppm  358ppm
1二氧化硫/N2  250ppm  250ppm  250ppm  250ppm  250ppm
二碘甲基对甲苯基砜  na  0.0061g2816ppm  na  0.0295g5863ppm  0.0137g2725ppm
 2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚  0.0053g2697ppm  na  0.0275g5435ppm  na  0.0131g2737ppm
注：
1：将DERMABOND局部皮肤粘结剂/DIMPTS/2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚/氢醌充满安瓿，并用250ppm的二氧化硫/氮气混合物覆盖10秒钟，立即密封。
样品E对应于用含有2697ppm 2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚的市售DERMABOND局部皮肤粘结剂制成的样品；
样品F对应于用含有2816ppm二碘甲基对甲苯基砜的市售DERMABOND局部皮肤粘结剂制成的样品；
样品G对应于用含有5435ppm 2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚的市售DERMABOND局部皮肤粘结剂制成的样品；
样品H对应于用含有5863ppm二碘甲基对甲苯基砜的市售DERMABOND局部皮肤粘结剂制成的样品；
发明样品I对应于用含有2737ppm 2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚和2725ppm二碘甲基对甲苯基砜的市售DERMABOND局部皮肤粘结剂制成的样品；
比较样品E-H的每一种和发明样品I均在160℃下加热灭菌65分钟。
Log10下降测定是用于评价抗微生物剂效果的标准的微生物学测定方法。定量的抗微生物测定的结果可由log下降值概括。用定量测定评价抗微生物剂的效果，对照载体的存活微生物平均数和供试载体的存活微生物平均数之间对数值的差异是抗微生物剂效果的量度。
杀菌百分数对应关系如下：
1-Log下降＝90％杀菌
2-Log下降＝99％杀菌
3-Log下降＝99.9％杀菌
4-Log下降＝99.99％杀菌
5-Log下降＝99.999％杀菌
6-Log下降＝99.9999％杀菌
接种物制备：
将适当生长培养基中的过夜培养物涡旋，制备最低浓度为105集落生成单位(CFU)/ml的稀释液。用稀释的接种物对组织培养平板中的各个孔接种。
向各个孔中加入无菌营养培养基以及标准接种物(0.1ml)。将仅含适当生长培养基和接种物的接种物对照品作为各组的阳性对照。
将比较样品E-H和发明样品I各0.5ml挤到无菌TSA板上。用无菌环将挤出的材料涂布在4cm×2cm的区域内。小心涂布内容物，获得均匀的薄膜厚度。让薄膜在板上聚合。一旦聚合后，将薄膜切成重80±2mg的供试品。将供试品加入含生长培养基和接种物的孔中。在0、24、48和72小时，从孔中取出等分试样进行标准平板计数。测试进行一式两份。
在24、48和72小时后评价用抗微生物制剂处理后被杀死的有机体的百分比，如表VI(A2)所示。
表VI(A2)
    样品号 以下时间被杀死的金黄色葡萄球菌的百分比
24小时 48小时     72小时
    比较样品E 99.632 99.9999     99.9999
    比较样品F  99.787  99.786  99.9999
    比较样品G  99.9985  99.9985  99.9985
    比较样品H  99.9985  99.9985  99.9985
    发明样品I  99.9999  99.9999  99.9999
如表VI(A2)所示，含有市售DERMABOND局部皮肤粘结剂和5435ppm 2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚的比较样品G在24小时内对于金黄色葡萄球菌显示出4-5的log下降值。类似的，含有市售DERMABOND局部皮肤粘结剂和5863ppm二碘甲基对甲苯基砜的比较样品H在24小时内对于金黄色葡萄球菌显示出4-5的log下降值。相比而言，含有市售DERMABOND局部皮肤粘结剂以及2725ppm二碘甲基对甲苯基砜与2737ppm 2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚共混物的发明样品I在24小时内对于金黄色葡萄球菌显示出等于6的log下降值，表明在抗微生物剂的浓度恒定的情况下，共混物的抗微生物活性出乎意料地优于单用一种物质的活性。还在48小时和72小时观察了抗微生物效果。
实施例6B
检验本文所述制剂(含二碘甲基对甲苯基砜与2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚的共混物)对于金黄色葡萄球菌ATCC 6538；无乳链球菌ATCC624和白色念珠菌ATCC 10231的抗微生物效果。攻击有机体的培养物于35-37℃下在20ml无菌胰胨豆胨培养液(TSB)中培养16-24小时。
用胰胨豆胨琼脂(TSA)平板进行测定。用0.85％的盐溶液稀释。所有培养基在使用前蒸汽灭菌。将大约20ml熔化培养基倒入无菌的一次性培养皿(100×15mm)中，制备琼脂板。让该琼脂板在层流罩超净台下固化。
将过夜的培养物涡旋，制备1∶100的稀释液，得到最低浓度为104集落生成单位(CFU)/ml的稀释液。用无菌棉拭将稀释的接种液涂布在琼脂板表面上。小心均匀地涂覆整个琼脂表面。使琼脂板风干30分钟。
将0.5ml制剂挤到无菌TSA板上。用无菌环将挤出的材料涂布在4cm×2cm的区域内。小心涂布内容物，获得均匀的薄膜厚度。让薄膜在板上聚合。一旦聚合后，通过无菌穿孔方式制成5mm的圆片(disc)，用于测定。
每天将圆片转移到新接种的板上，直到72小时。在每个时间点(即24、48和72小时)，将板在35-37℃下培养24小时，然后检查因活性物质从产品中扩散出来并进入琼脂培养基而产生的抑菌区带。以毫米(mm)为单位测量跨膜的抑菌区带，其中包括圆片的直径。
表VI(B)报道了表VI(A1)中所述样品(含二碘甲基对甲苯基砜与2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚的共混物)的由抑菌区带数据确定的抗微生物效果。
表VI(B)
抑菌区带数据(以毫米为单位的抑菌区带直径)
制剂  金黄色葡萄球菌ATCC 6538  无乳链球菌ATCC624  白色念珠菌ATCC10231
 24小时  48小时  72小时  24小时 48小时 72小时  24小时  48小时  72小时
比较样品E  18  19.5  19  7.25  6  5.5  0  0  0
比较样品F  7  3  2.75  7  5.75  5.5  14.5  12.5  12
比较样品H  8.25  6  5.5  7.25  5.75  5.5  16.75  15  15
发明样品I  18  19  19  7.5  5.5  5.5  16.5  14  3.5
实施例6C
对实施例6A所述的氰基丙烯酸酯单体制剂样品进行评价。在不同条件下评价NMR测得的单体百分比。在制备出样品后；在样品被制备出，并经过160℃、65分钟的加热灭菌周期后(没有任何老化)；在样品被制备出，并经过80℃、6天的老化后(没有加热灭菌周期)；和在样品被制备出，并经过80℃、13天的老化后(没有加热灭菌周期)，对样品进行评价。对照品(J)为市售的DERMABOND局部皮肤粘结剂。表IV(C)显示了对照品J、比较样品G和H以及发明样品I的结果。
1表VI(C)
老化条件 灭菌方法     比较样品J(对照)     比较样品G     比较样品H     发明样品I
于80℃老化0天 无     97.2％+/-0.2     97.2％+/-0.2     96.8％+/-0.2     96.9％+/-0.2
于80℃老化6天 无     92.3％+/-0.7     85.6％+/-3.3     93.1％+/-0.4     92.0％+/-0.3
于80℃老化13天 无     74.5％+/-1.9     56.0％+/-7.1     81.8％+/-13.4     69.4％+/-5.8
无 于160℃加热65分钟     95.1％+/-0.7     95.3％+/-0.3     95.6％+/-0.2     95.6％+/-0.1
注：
1NMR测得的单体百分比(N＝5)
表VI(C)表明了所有样品在灭菌周期之后的比较数据。

Claims (8)

1.一种用于形成创伤闭合粘结剂的可聚合的抗微生物制剂，所述制剂包括：
氰基丙烯酸酯单体、二碘甲基对甲苯基砜和卤代羟基二苯醚。
2.权利要求1的制剂，其中所述卤代羟基二苯醚是2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚。
3.权利要求1的制剂，其中所述二碘甲基对甲苯基砜的浓度为约500ppm至约15,000ppm，且所述2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚的浓度为约500ppm至约15,000ppm。
4.权利要求3的制剂，其中所述二碘甲基对甲苯基砜的浓度为约2500ppm至约3000ppm，且所述2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚的浓度为约1500ppm至约3000ppm。
5.权利要求1的制剂，所述制剂在经过160℃下65分钟的加热灭菌后或者经过剂量为15-20kGy的γ射线灭菌后，含有至少80％的氰基丙烯酸酯单体。
6.权利要求1的制剂，所述制剂在经过80℃下大约13天的加热老化后，含有至少60％的氰基丙烯酸酯单体。
7.权利要求1的制剂，其中所述氰基丙烯酸酯单体选自氰基丙烯酸2-辛基酯、氰基丙烯酸正辛基酯、氰基丙烯酸2-乙基己基酯、氰基丙烯酸丁基酯及其异构体。
8.一种用基本抑制微生物生长的聚合物膜使创伤的相接近的边缘闭合的方法，所述方法包括：
将含有氰基丙烯酸酯单体、二碘甲基对甲苯基砜和2，4，4’-三氯-2’-羟基二苯醚的制剂施用于创伤的相接近的边缘；
使该制剂聚合形成聚合物膜。
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