KR20070087554A - 디요오도메틸-ｐ-톨릴설폰과 하이드록시디페닐 에테르를함유하는 시아노아크릴레이트 단량체 제형 - Google Patents

디요오도메틸-ｐ-톨릴설폰과 하이드록시디페닐 에테르를함유하는 시아노아크릴레이트 단량체 제형 Download PDF

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KR20070087554A
KR20070087554A KR1020077010004A KR20077010004A KR20070087554A KR 20070087554 A KR20070087554 A KR 20070087554A KR 1020077010004 A KR1020077010004 A KR 1020077010004A KR 20077010004 A KR20077010004 A KR 20077010004A KR 20070087554 A KR20070087554 A KR 20070087554A
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비노이 케이. 보돌로이
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Abstract

본원에는 시아노아크릴레이트 단량체, 디요오도메틸-p-톨릴설폰 및 할로겐화 하이드록실 디페닐 에테르를 함유하는 상처 밀봉 접착제의 제조를 위한 중합 가능한 항균 제형, 및 미생물의 성장을 사실상 억제하는 중합체성 막으로 상처의 접합된 가장자리를 밀봉하는 방법이 기재되어 있으며, 여기서, 중합체성 막은 중합 가능한 항균 제형을 사용함으로써 형성된다.
시아노아크릴레이트 단량체, 디요오도메틸-p-톨릴설폰, 할로겐화 하이드록실 디페닐 에테르, 항균 제형, 상처 밀봉, 미생물, 멸균, 중합체성 막

Description

디요오도메틸-ｐ-톨릴설폰과 하이드록시디페닐 에테르를 함유하는 시아노아크릴레이트 단량체 제형 {Cyanoacrylate monomer formulation containing diiodomethyl-p-tolylsulfone and hydroxydiphenyl ether}
중합 가능한 시아노아크릴레이트 단량체 제형은 각종 국소 사용에 대해 기재되었다. 특히, 이러한 제형은 상처 또는 절개부의 접합된 가장자리 위로 중합체성 막을 형성시킴으로써, 상처 밀봉시 수술 봉합 및 스테이플에 대한 대체 수단 또는 보조 수단으로서 사용되고 있다. 수득된 중합체성 막의 미생물 차단 특성을 향상시키기 위해, 항균제(antimicrobial agent)를 시아노아크릴레이트 단량체 제형 속에 혼입시킬 수 있다. 그러나, 시아노아크릴레이트 단량체 제형을 추후에 사용하기 위해, 즉 추후에 중합시키기 위해, 당해 제형이 장기간에 걸쳐 안정한 것이 바람직한 경우, 항균제가 당해 제형의 조기 중합을 유발시키지 않는 것이 중요하다. 또한, 시아노아크릴레이트 단량체 제형이, 예를 들면, 상처의 접합된 가장자리에 적용되는 경우, 항균제는 중합을 방해하지 않아야 한다. 또한, 항균제는 시아노아크릴레이트 단량체 제형의 기계적 강도에 유해한 영향을 주지 않아야 한다. 최종적으로, 항균제는 충분한 유효량으로 중합체성 막으로부터 방출될 수 있어야 한다.
이와 관련하여, 미국 특허공보 제6,214,332호에는 시아노아크릴레이트 단량 체와 각종 항균제(예를 들면, 폴리비닐피롤리돈-요오드, 질산은, 헥사클로로펜, 머브로민, 테트라사이클린-HCl, 테트라사이클린 수화물 및 에리트로마이신)와의 상용성이 기재되어 있다. 당해 문헌은 고체 형태의 폴리비닐피롤리돈-요오드가, 실온에서 저장되는 경우 8주 동안 안정하며 30초 이내에 중합되어 중합체성 막을 형성시켜 항균 효과를 나타내는 시아노아크릴레이트 단량체 제형을 생성시키는 것으로 교시하고 있다.
그러나, 다수의 통상적인 항균제는, 위에서 기술한 하나 이상의 기준을 만족시킬 수 없기 때문에, 시아노아크릴레이트 단량체 제형에 사용하기에 부적합하다. 예를 들면, 4급 암모늄염은 일반적으로 사용되는 항균제이지만, 미국 공개특허공보 제2003/0007948 A호, 미국 특허공보 제5,928,611호 및 제6,767,552호에 기재된 바와 같이, 4급 암모늄염은 시아노아크릴레이트 단량체의 중합을 개시시키는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 4급 암모늄염을 시아노아크릴레이트 단량체 제형에서 항균제로서 사용하는 것은, 제형이 장기간에 걸쳐 안정해야 하는 경우, 바람직하지 않다.
항균제로서 디요오도메틸-p-톨릴설폰을 사용하는 것이 바람직한데, 그 이유는, 광범위한 항균제이기 때문이다. 예를 들면, 미국 특허공보 제6,216,699호에는, 다우(Dow)에서 시판중인 아미칼-48(Amical-48)과 같은 디요오도메틸-p-톨릴설폰 및 아크릴 고온 용융 접착제 중합체의 블렌드가, 항균 특성을 갖는 수술 절개 드레이프(drape)에 사용하기 위한 것으로 보고되어 있다. 이러한 블렌드는 에스. 아우레우스(S. aureus), 이. 콜라이(E. coli), 피. 아에루기노사(P. aeruginosa), 케이. 뉴모니아에(K. pneumoniae), 피. 케파시아(P. cepacia), 이. 클로아카에(E. cloacae), 에스. 마르세센스(S. marcescens), 에스. 피오게네스(S. pyogenes), 이. 파에칼리스-반코마이신 레시스탄트(E. faecalis-Vancomycin Resistant), 씨. 알비칸스(C. albicans) 및 비. 서브틸리스(B. subtilis)를 포함하는 다수의 미생물에 대한 억제 영역을 가르키는 것으로 보고되어 있다. 그러나, 형성된 중합체에서 디요오도메틸-p-톨릴설폰을 사용하거나 중합체 용융물에서 직접 혼합하여 디요오도메틸-p-톨릴설폰을 사용하는 것이, 디요오도메틸-p-톨릴설폰이 예비중합체성 조성물, 예를 들면, 본원에 기재된 시아노아크릴레이트 단량체 제형과 함께 사용하기에 적합하다는 것을 보장하지는 않는다.
1종 이상의 항균제, 예를 들면, 항균제 블렌드를 사용하는 것은, 각종 미생물에 대한 광범위한 항균 활성을 달성하는 데 종종 바람직하다. 예를 들면, 할로겐화 하이드록시 디페닐 에테르, 예를 들면, 2,4,4'-트리클로로-2'-하이드록시디페닐 에테르 및 트리클로산(triclosan)(상품명 Irgasan DP300 또는 Irgacare MP로 시바 스페셜티 케미칼 코포레이션(Ciba Specialty Chemical Corporation)에서 제조)으로도 불리는 제제는 광범위한 항균제이며, 스타필로코쿠스(Staphylococcus) 속(genus), 스타필로코쿠스 에피더미디스(Staphylococcus epidermidis), 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus), 메티실린(methicillin) 내성의 스타필로코쿠스 에피더미디스 및 메티실린 내성의 스타필로코쿠스 아우레우스를 포함하지만 이에 한정되지 않는 각종 미생물에 대한 항균 효과를 갖는다.
따라서, 시아노아크릴레이트 단량체, 디요오도메틸-p-톨릴설폰 및 할로겐화 2-하이드록시 디페닐 에테르로 이루어진 안정한 제형을 갖는 것이 바람직하며, 이 경우, 항균제는, 시아노아크릴레이트 단량체 제형을 추후에 사용하기 위해, 즉 추후에 중합시키기 위해 당해 제형이 장기간에 걸쳐 안정한 것이 바람직한 경우, 당해 제형의 조기 중합을 유발하지 않으며; 시아노아크릴레이트 단량체 제형을, 예를 들면, 상처의 접합된 가장자리에 가하는 경우 항균제는 중합을 방해하지 않으며; 항균제는 최대 72시간 동안 항균 효능이 있다.
[발명의 요약]
본원 명세서에는 단량체성 시아노아크릴레이트, 디요오도메틸-p-톨릴설폰 및 할로겐화 2-하이드록시 디페닐 에테르를 포함하며, 상처 밀봉 접착제의 제조에 사용할 수 있는 중합 가능한 항균 제형에 대해 기재되어 있다.
본 발명은 시아노아크릴레이트 단량체, 디요오도메틸-p-톨릴설폰 및 할로겐화 하이드록시 비페닐 에테르를 포함하며, 상처 밀봉 접착제로서 작용할 수 있는 중합체성 막을 형성하는 중합 가능한 항균 제형에 관한 것으로, 중합체성 막의 미생물 차단 특성은 디요오도메틸-p-톨릴설폰 및 할로겐화 하이드록시 비페닐 에테르의 혼입에 의해 향상된다.
본 발명에 사용하기에 바람직한 화학식 I의 단량체는 알파-시아노아크릴레이트이다. 당해 단량체는 당해 기술분야에 공지되어 있으며, 화학식 I의 구조를 갖는다.
Figure 112007032949301-PCT00001
위의 화학식 I에서,
R2는 수소이고,
R3은 하이드로카빌 또는 치환된 하이드로카빌 그룹, 화학식 -R4-O-R5-O-R6의 그룹(여기서, R4는 탄소수 2 내지 4의 1,2-알킬렌 그룹이고, R5는 탄소수 2 내지 4의 알킬렌 그룹이고, R6은 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이다), 또는 화학식
Figure 112007032949301-PCT00002
의 그룹(여기서, R7은
Figure 112007032949301-PCT00003
,
Figure 112007032949301-PCT00004
또는
Figure 112007032949301-PCT00005
이고, R8은 유기 라디칼이다)이다.
적합한 하이드로카빌 및 치환된 하이드로카빌 그룹의 예로는 탄소수 1 내지 16의 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹; 아실옥시 그룹, 할로알킬 그룹, 알콕시 그룹, 할로겐 원자, 시아노 그룹 또는 할로알킬 그룹으로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-C16 알킬 그룹; 탄소수 2 내지 16의 직쇄 또는 측쇄 알케닐 그룹; 탄소수 2 내지 12의 직쇄 또는 측쇄 알키닐 그룹; 사이클로알킬 그룹; 아르알킬 그룹; 알킬아릴 그룹; 및 아릴 그룹이 포함된다.
유기 라디칼 R8은 치환되거나 치환되지 않을 수 있으며, 직쇄, 측쇄 또는 사이클릭, 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다. 유기 라디칼 R8의 예로는 C1-C8 알킬 라디칼, C2-C8 알케닐 라디칼, C2-C8 알키닐 라디칼, C3-C12 사이클로지방족 라디칼, 아릴 라디칼, 예를 들면, 페닐 및 치환된 페닐, 및 아르알킬 라디칼, 예를 들면, 벤질, 메틸벤질 및 페닐에틸이 포함된다. 다른 유기 라디칼로는 치환된 탄화수소 라디칼, 예를 들면, 할로-치환된 탄화수소 라디칼(예를 들면, 클로로, 플루오로 및 브로모-치환된 탄화수소) 및 옥시-치환된 탄화수소 라디칼(예를 들면, 알콕시 치환된 탄화수소)이 포함된다. 바람직한 유기 라디칼로는 탄소수 1 내지 약 8의 알킬, 알케닐 및 알키닐 라디칼, 및 할로-치환된 이들의 유도체가 있다. 탄소수 4 내지 6의 알킬 라디칼이 특히 바람직하다.
화학식 I의 시아노아크릴레이트 단량체에서, R3은 바람직하게는 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹 또는 화학식 -AOR9의 그룹(여기서, A는 탄소수 2 내지 8의 2가 직쇄 또는 측쇄 알킬렌 또는 옥시알킬렌 라디칼이고, R9는 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼)이다. 화학식 -AOR9의 그룹의 예로는 1-메톡시-2-프로필, 2-부톡시 에틸, 이소프로폭시 에틸, 2-메톡시 에틸 및 2-에톡시 에틸이 포함된다.
본 발명에서 사용되는 바람직한 알파-시아노아크릴레이트 단량체로는 2-옥틸 시아노아크릴레이트, 도데실 시아노아크릴레이트, 2-에틸헥실 시아노아크릴레이트, 부틸 시아노아크릴레이트, 메틸 시아노아크릴레이트, 3-메톡시부틸 시아노아크릴레이트, 2-부톡시에틸 시아노아크릴레이트, 2-이소프로폭시에틸 시아노아크릴레이트 또는 1-메톡시-2-프로필 시아노아크릴레이트가 있다.
화학식 I의 알파-시아노아크릴레이트는 당해 기술분야에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 미국 특허공보 제2,721,858호 및 제3,254,111호를 참고하며, 이들은 각각 본원에서 참조로 인용된다. 예를 들면, 알파 시아노아크릴레이트는, 비수성 유기 용매 중에서 염기성 촉매의 존재하에 알킬 시아노아크릴레이트를 포름알데히드와 반응시키고, 무수 중간 중합체를 중합 억제제의 존재하에 열분해(pyrolysis)시켜 제조할 수 있다. 함수량이 적고 불순물이 필수적으로 부재하도록 제조된 알파-시아노아크릴레이트 단량체는 생의학적 용도에 바람직하다.
화학식 I의 알파-시아노아크릴레이트(여기서, R3은 화학식 -R4-O-R5-O-R6의 그룹이다)는 본원에서 참조로 인용된 기무라(Kimura) 등의 미국 특허공보 제4,364,876호에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 당해 방법에서, 알파-시아노아크릴레이트는, 시아노아세트산을 알코올로 에스테르화시키거나 알킬 시아노아세테이트와 알코올을 에스테르교환반응시켜 시아노아세테이트를 제조하고; 촉매의 존재하에 당해 시아노아세테이트와 포름알데히드 또는 파라포름알데히드를 0.5 내지 1.5:1, 바람직하게는 0.8 내지 1.2:1의 몰 비로 축합시켜 축합물을 수득하고; 당해 축합 반응 혼합물을 직접 또는 축합 촉매의 제거 후에 해중합시켜 조악한 시아노아크릴레이트를 수득하고; 조악한 시아노아크릴레이트를 증류시켜 고순도 시아노아크릴레이트를 형성시킴으로써 제조한다.
화학식 I의 알파-시아노아크릴레이트(여기서, R3은 화학식
Figure 112007032949301-PCT00006
의 그룹이다)는 본원에서 참조로 인용된 크로넨탈(Kronenthal) 등의 미국 특허공보 제3,995,641호에 기재된 방법에 따라 제조할 수 있다. 당해 방법에서, 알파-시아노아크릴레이트 단량체는, 알파-시아노아크릴산의 알킬 에스테르를 사이클릭 1,3-디엔과 반응시켜 딜스-알더(Diels-Alder) 부가물을 제조하고, 이를 알칼리 가수분해시키고, 이를 산성화시켜 상응하는 알파-시아노아크릴산 부가물을 형성시킴으로써 제조한다. 알파-시아노아크릴산 부가물은 바람직하게는 알킬 브로모아세테이트에 의해 에스테르화되어, 상응하는 카브알콕시메틸 알파-시아노아크릴레이트 부가물이 수득된다. 그렇지 않으면, 알파-시아노아크릴레산 부가물은 티오닐 클로라이드와 반응하여 알파-시아노아크릴릴 할라이드 부가물로 전환시킬 수 있다. 이어서, 알파-시아노아크릴릴 할라이드 부가물은 알킬 하이드록시아세테이트 또는 메틸 치환된 알킬 하이드록시아세테이트와 반응하여, 상응하는 카브알콕시메틸 알파-시아노아크릴레이트 부가물 또는 카브알콕시 알킬 알파-시아노아크릴레이트 부가물이 각각 수득된다. 최종적으로, 사이클릭 1,3-디엔 블럭킹(blocking) 그룹을 제거하고, 카브알콕시 메틸 알파-시아노아크릴레이트 부가물 또는 카브알콕시 알킬 알파-시아노아크릴레이트 부가물을 약간 부족량의 말레산 무수물의 존재하에 가열하여, 당해 부가물을 상응하는 카브알콕시 알킬 알파-시아노아크릴레이트로 전환시킨다.
화학식 I의 단량체의 예로는 시아노펜타디에노에이트 및 화학식 II의 알파-시아노아크릴레이트가 포함된다.
Figure 112007032949301-PCT00007
위의 화학식 II에서,
Z는 -CH=CH2 또는 -C(CH3)=CH2이고,
R3은 위에서 정의한 바와 같다.
R3이 탄소수 1 내지 10의 알킬 그룹인 화학식 II의 단량체, 즉 2-시아노펜타-2,4-디엔산 에스테르는, 염화아연과 같은 촉매의 존재하에 적합한 2-시아노아세테이트를 아크롤레인과 반응시켜 제조할 수 있다.
본 발명에 따라, 시아노아크릴레이트 단량체 제형 중의 성분들로는 자유-라디칼 안정제, 음이온성 안정제, 가소제, 증점제 등이 비제한적으로 포함된다. 상세한 설명이 미국 특허공보 제5,981,621호 및 제6,433,096호에 기재되어 있으며, 이들 전문은 본원에서 참조로 인용된다.
또한, 시아노아크릴레이트 단량체 제형은 단량체로부터 형성된 중합체성 막에 가요성을 부여하는 하나 이상의 가소제를 임의로 포함할 수 있다. 가소제는 바람직하게는 수분을 거의 또는 전혀 함유하지 않으며, 단량체의 안정성 또는 중합에 상당한 영향을 주지 않아야 한다. 이러한 가소제는 상처, 절개부, 박리부, 종기, 또는 접착제의 가요성이 요구되는 다른 도포부의 밀봉 또는 피복에 유용하다.
적합한 가소제의 예로는 트리부틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 디메틸 세바케이트, 트리에틸 포스페이트, 트리(2-에틸헥실)포스페이트, 트리(p-크레실)포스페이트, 글리세릴 트리아세테이트, 글리세릴 트리부티레이트, 디에틸 세바케이트, 디옥틸 아디페이트, 이소프로필 미리스테이트, 부틸 스테아레이트, 라우르산, 트리옥틸 트리멜리테이트, 디옥틸 글루타레이트 및 이들의 혼합물이 포함된다. 바람직한 가소제는 트리부틸 시트레이트 및 아세틸 트리부틸 시트레이트이다.
가소제를 약 0.5 내지 약 25중량% 또는 약 1 내지 약 20중량% 또는 약 3 내지 약 15중량% 또는 약 5 내지 약 7중량%의 양으로 가함으로써, 중합체성 막의 신도(enlongation) 및 인성(toughness)이, 가소제가 부재한 중합체성 막보다 증가한다.
증점제는 공지된 증점제들로부터 선택할 수 있으며, 이는 폴리(2-에틸헥실 메타크릴레이트), 폴리(2-에틸헥실 아크릴레이트) 및 셀룰로스 아세테이트 부티레이트가 비제한적으로 포함된다. 적합한 증점제로는, 예를 들면, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리옥살레이트, 락트산-글리콜산 공중합체, 폴리카프로락톤, 락트산-카프로락톤 공중합체, 폴리(카프로락톤 + DL-락티드 + 글리콜라이드), 폴리오르토에스테르, 폴리알킬 아크릴레이트, 알킬아크릴레이트와 비닐 아세테이트의 공중합체, 폴리알킬 메타크릴레이트, 및 알킬 메타크릴레이트와 부타디엔의 공중합체가 포함된다. 알킬 메타크릴레이트 및 아크릴레이트의 예로는 폴리(부틸메타크릴레이트) 및 폴리(부틸아크릴레이트)가 있으며, 또한 각종 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 단량체의 공중합체, 예를 들면, 폴리(부틸메타크릴레이트-co-메탈메타크릴레이트)가 있다. 생분해성 중합체 증점제는 특정 용도, 예를 들면, 특정 수술 용도에 바람직하다. 바람직하게는, 증점제는 실온(즉, 20 내지 25℃)에서 시아노아크릴레이트 단량체 제형에 가용성이여서, 시아노아크릴레이트 단량체 제형을 과도하게 가열하지 않으면서 당해 증점제가 시아노아크릴레이트 단량체 제형에 첨가되어 시아노아크릴레이트 단량체 제형에 균일하게 배합된 상태로 존재할 수 있다.
시아노아크릴레이트 단량체 제형에 첨가된 증점제의 양은 증점제의 분자량에 따라 다르다. 증점제는 바람직하게는 시아노아크릴레이트 단량체 제형의 약 0.5 내지 25.0중량%를 구성한다. 바람직한 양태에서, 증점제는 시아노아크릴레이트 단량체 제형의 약 1.0 내지 10.0%, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 5.0%를 구성한다. 본 발명의 양태에서, 증점제는 고분자량이며, 분자량은 바람직하게는 100,000 이상, 또는 500,000 이상 또는 1,000,000 이상이다. 증점제는 단량체와 상용성이 되도록(즉, 중합, 결합 강도 또는 안정성에 불리하게 작용하지 않도록) 선택한다. 사용되는 증점제의 양은 당해 기술분야의 숙련가에 의해 공지된 기술을 사용하여 부적절한 실험을 하지 않고도 측정할 수 있다.
본 발명의 양태에서, 시아노아크릴레이트 단량체 제형은, 25℃에서 브룩필드(Brookfield) 점도계로 측정한 점도가 약 5 내지 500cP, 바람직하게는 30 내지 400cP이다.
또한 시아노아크릴레이트 단량체 제형은 하나 이상의 음이온성 기상 안정제 및 하나 이상의 음이온성 액상 안정제를 임의로 포함한다. 이들 안정제는 조기 중합을 억제한다. 또한, 안정제로는 음이온성 안정제 및 라디칼 안정제가 포함될 수 있다. 안정제의 혼합물은, 혼합물이 개시제와의 접촉시에 단량체의 중합을 억제하지 않고 선택된 증점제와 상용성인 경우에 한하여 포함된다.
적합한 라디칼 안정제의 예로는 하이드로퀴논, 하이드로퀴논 모노메틸 에테르, 카테콜, 피로갈롤, 벤조퀴논, 2-하이드록시벤조퀴논, p-메톡시 페놀, t-부틸 카테콜, 부틸화 하이드록시 아니솔, 부틸화 하이드록시 톨루엔 및 t-부틸 하이드로퀴논이 포함된다.
음이온성 기상 안정제는 공지된 안정제들로부터 선택할 수 있으며, 이산화황, 삼불화붕소와 불화수소가 비제한적으로 포함된다. 시아노아크릴레이트 단량체 제형에 첨가되는 음이온성 기상 안정제의 양은, 당해 안정제와 함께 선택된 액상 안정제(들)의 동일성, 안정화되는 단량체, 및 시아노아크릴레이트 단량체 제형에 사용되는 충전재에 좌우된다. 바람직하게는, 각각의 음이온성 기상 안정제를 가하여 200ppm 미만의 농도를 제공한다. 바람직한 양태에서, 각각의 음이온성 기상 안정제는 약 1 내지 200ppm, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 75ppm, 더욱 더 바람직하게는 약 10 내지 50ppm, 가장 바람직하게는 10 내지 20ppm 존재한다. 사용되는 양은 당해 기술분야의 숙련가에 의해 공지된 기술을 사용하여 과도하게 실험하지 않고도 측정할 수 있다.
본 발명의 양태에서, 다른 것들 중에서, 기상은 이산화황인 음이온성 안정제를 포함한다. 본 발명의 양태에서, 다른 것들 중에서, 기상은 삼불화붕소 또는 불 화수소인 안정제를 포함한다. 이산화황 및 삼불화붕소 또는 불화수소의 배합물이 몇 가지 양태에 바람직하다.
본 발명의 양태에서, 액상 음이온성 안정제는 매우 강산(very strong acid)이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 매우 강산은 1.0 미만의 수성 pKa를 갖는 산이다. 적합한 초강산성 안정제는 매우 강한 무기산 및/또는 산소화산(oxygenated acid)이 비제한적으로 포함된다. 이러한 초강산의 예로는 황산(pKa -3.0 내지 -5.2) 및 과염소산(pKa -5.0)이 비제한적으로 포함된다. 본 발명의 양태에서, 초강산 액상 음이온성 안정제를 가하여 1 내지 200ppm의 최종 농도를 제공한다. 바람직하게는, 초강산 액상 음이온성 안정제는 약 5 내지 80ppm, 더욱 바람직하게는 10 내지 40ppm의 농도로 존재한다. 사용되는 초강산 액상 음이온성 안정제의 양은 당해 기술분야의 숙련가에 의해 과도하게 실험하지 않고도 측정할 수 있다. 바람직하게는, 초강산 액상 음이온성 안정제는 황산, 과염소산 또는 클로로설폰산이다. 더욱 바람직하게는, 초강산 액상 음이온성 안정제는 황산이다.
본 발명의 양태에서, 이산화황은 기상 음이온성 안정제로서 사용되며, 황산은 액상 음이온성 안정제로서 사용된다. 하나 이상의 기상 안정제 및 하나 이상의 액상 음이온성 안정제의 배합물이 바람직하다. 예를 들면, 이산화황과 황산의 배합물, 이산화황과 과염소산의 배합물, 이산화황과 클로로설폰산의 배합물, 삼불화붕소와 황산의 배합물, 삼불화붕소와 과염소산의 배합물, 삼불화붕소와 클로로설폰산의 배합물, 삼불화붕소와 메탄설폰산의 배합물, 불화수소와 황산의 배합물, 불화수소와 과염소산의 배합물, 불화수소와 클로로설폰산의 배합물 및 불화수소와 메탄 설폰산의 배합물을 사용할 수 있다. 다른 배합물 중에서 삼불화붕소, 이산화황과 황산의 배합물도 사용할 수 있다. 두 가지 종류의 음이온성 안정제를 함께 선택하여, 안정제가 선택된 접착성 시아노아크릴레이트 단량체 제형 및 각각의 다른 안정제와 상용성이 되도록 할 뿐만 아니라 시아노아크릴레이트 단량체 제형의 제조 및 포장하는 데에 사용되는 포장재 및 장치와 상용성으로 되도록 한다. 즉, 기상 안정제(들), 액상 안정제(들) 및 단량체의 배합물은, 충전 후에 안정화되고 사실상 중합되지 않은 접착성 시아노아크릴레이트 단량체 제형이 존재하도록 되어야 한다.
또한, 시아노아크릴레이트 단량체 제형은 조기 중합을 억제하는 하나 이상의 다른 음이온성 안정제를 임의로 포함할 수 있다. 본원에서, 당해 안정제는, 본원의 아래에서 "1차" 음이온성 안정제로서 언급되는 강하거나 매우 강한 액상 음이온성 안정제와 대조되어, "2차" 음이온성 활성제로서 언급된다. 2차 음이온성 활성제는 시아노아크릴레이트 단량체 제형에 포함되어 이의 경화 속도를 조절할 수 있다.
2차 음이온성 활성제는 pKa가 일반적으로 1차 음이온성 안정제보다 높은 산이며, 이를 제공함으로써 접착제의 경화 속도 및 안정성 뿐만 아니라 경화된 접착제의 분자량을 더욱 정확하게 조절할 수 있다. 1차 음이온성 안정제와 2차 활성제의 혼합물은, 시아노아크릴레이트 단량체 제형의 화학적 특성이 손상되지 않고 혼합물이 시아노아크릴레이트 단량체 제형의 목적하는 중합을 상당히 억제하지 않는 경우에 한하여 포함된다. 또한, 당해 혼합물은, 의학용 시아노아크릴레이트 단량체 제형에서 허용되지 않는 수준의 독성을 나타내지 않아야 한다.
적합한 2차 음이온성 활성제는 2 내지 8, 바람직하게는 2 내지 6, 가장 바람직하게는 2 내지 5 범위의 수성 pKa 이온화 상수를 갖는 것을 포함한다. 이러한 적합한 2차 음이온성 안정제의 예로는 인산(pKa 2.2), 유기산, 예를 들면, 아세트산(pKa 4.8), 벤조산(pKa 4.2), 클로로아세트산(pKa 2.9), 시아노아세트산 및 이들의 혼합물이 비제한적으로 포함된다. 바람직하게는, 2차 음이온성 안정제는 유기산, 예를 들면, 아세트산 또는 벤조산이다. 본 발명의 양태에서, 아세트산 및/또는 벤조산의 양은 약 25 내지 500ppm이다. 아세트산의 농도는 통상적으로 50 내지 400ppm, 바람직하게는 75 내지 300ppm, 더욱 바람직하게는 100 내지 200ppm이다. 인산과 같은 더 강한 산을 사용하는 경우, 20 내지 100ppm, 바람직하게는 30 내지 80ppm, 더욱 바람직하게는 40 내지 60ppm의 농도를 사용할 수 있다.
위에 논의된 바와 같이, 디요오도메틸-p-톨릴설폰은 에스. 아우레우스, 이. 콜라이, 피. 아에루기노사, 케이. 뉴모니아에, 피. 케파시아, 이. 클로아카에, 에스. 마르세센스, 에스. 피오게네스, 이. 파에칼리스-반코마이신 레시스탄트, 씨. 알비칸스 및 비. 서브틸리스를 포함하여 다수의 미생물에 대한 억제 영역을 지시하는 것으로 보고되었으며, 한편 2,4,4'-트리클로로-2'-하이드록시디페닐 에테르는 스타필로코쿠스 속, 스타필로코쿠스 에피더미디스, 스타필로코쿠스 아우레우스, 메티실린 내성의 스타필로코쿠스 에피더미디스 및 메티실린 내성의 스타필로코쿠스 아우레우스에 대한 항균 효과를 갖는다. 따라서, 이들 2종 이상의 항균제의 블렌드는, 항균제가 단독으로 존재하는 경우보다 광범위한 항균 활성을 갖는다.
또한, 디요오도메틸-p-톨릴설폰 및 할로겐화 하이드록실 디페닐 에테르를 시 아노아크릴레이트 단량체 제형에서 사용함으로써, 시아노아크릴레이트 단량체 제형의 물리적 특성에 상당한 불리한 영향을 끼치지 않으면서도, 항균제만 존재하는 경우의 항균 활성에 비해 이례적으로 우수한 항균 활성을 나타낸다.
디요오도메틸-p-톨릴설폰(DIMPTS)는 시아노아크릴레이트 단량체에 적어도 15,000ppm(1.5%) 이하 용해되고, 할로겐화 하이드록실 디페닐 에테르, 예를 들면, 2,4,4'-트리클로로-2'-하이드록시디페닐 에테르는 시아노아크릴레이트 단량체에 적어도 15,000ppm(1.5%) 이하 용해된다. 따라서, 당해 제형은 디요오도메틸-p-톨릴설폰을 약 500(0.05%) 내지 약 10,000ppm(1.00%), 바람직하게는 약 700(0.07%) 내지 약 7,000ppm(0.70%)의 농도로 포함하고, 할로겐화 하이드록시 디페닐 에테르를 약 500(0.05%) 내지 약 10,000ppm(1%), 바람직하게는 약 700(0.07%) 내지 약 7,000ppm(0.70%)의 농도로 포함할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 디요오도메틸-p-톨릴설폰의 농도는 약 2,800ppm(0.28%)이고 할로겐화 하이드록실 디페닐 에테르의 농도는 약 2,800ppm(0.28%)이다.
시아노아크릴레이트 단량체 제형은 유리, 플라스틱, 금속 포장재 및 막-형성된 포장재를 포함하지만 이에 한정되지 않는 물질로부터 제조된 임의 형태의 적합한 용기에 포장될 수 있다. 시아노아크릴레이트 단량체 제형이 분배될 수 있으며, 용기 또는 시아노아크릴레이트 단량체 제형 성분의 허용되지 않는 손상 내지 분해 없이 당해 재형을 멸균시킬 수 있는 용기가 적합하다. 멸균이 건열로 수행되는 경우, 건열 멸균에 사용되는 온도(일반적으로 160℃ 이상)에서 다수의 플라스틱은 안정성이 부족하기 때문에, 유리가 특히 바람직하다. 용기의 종류의 예로는 앰플, 바이알, 주사기, 피펫 등이 비제한적으로 포함된다. 바람직한 양태에서, 용기는 밀봉성 용기를 포함한다.
생의학적으로 적용하기 위해, 본 발명에 따르는 시아노아크릴레이트 단량체 제형을 멸균시킬 수 있다. 멸균은 숙련가들에게 공지된 기술을 사용하여 수행할 수 있으며, 화학적, 물리적 및 방사선 조사 방법을 포함하지만 이에 한정되지 않는 방법에 의해 바람직하게 수행된다. 화학적 방법의 예로는 에틸렌 옥사이드 또는 과산화수소 증기에 노출시키는 방법이 비제한적으로 포함된다. 물리적 방법의 예로는 열(건열 또는 습열)에 의한 멸균이 비제한적으로 포함된다. 방사선 조사 방법의 예로는 감마선 조사, 전자선 조사 및 마이크로파 조사가 비제한적으로 포함된다. 바람직한 방법은 건열 멸균, 습열 멸균 및 전자선 멸균이다. 시아노아크릴레이트 단량체 제형이 의학적 용도로 사용되는 양태에서, 멸균된 시아노아크릴레이트 단량체 제형은 사용가능한 수명 동안 생체 조직에서 낮은 수준의 독성을 나타내야 한다.
사용하는 동안, 디요오도메틸-p-톨릴설폰 및 할로겐화 2-하이드록시 디페닐 에테르을 함유하는 시아노아크릴레이트 단량체 제형은, 둘 이상의 조직 표면을 함께 고정시켜, 서로 접하고 있는 조직 표면을 형성시키는 단계(a), 서로 접하고 있는 조직 표면에 걸쳐 접착성 생체적합성 시아노아크릴레이트 단량체 제형을 적용하는 단계(b) 및 시아노아크릴레이트 단량체 제형을 중합시켜, 서로 접하고 있는 조직 표면 위에 생체적합성 막을 형성시키는 단계(c)를 사용하여, 서로 접하고 있는조직 표면에 걸쳐 생체적합성 막을 형성할 수 있다.
시아노아크릴레이트 단량체 제형이 라텍스 기질 위의 절개부 위에 막으로 경화되는 경우, 막 및 라텍스 기질로부터 형성된 구성물의 기계적 강도는 아래에 기재된 바와 같이 파열 시험(burst test)법으로 시험할 수 있다. 중합체성 막은 파열 강도가 바람직하게는 약 5 내지 20psi 이상, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 20psi 이상의 범위이다.
본 발명은 다음의 비제한적인 실시예에 의해 추가로 예시된다. 본 실시예는 충분량의 디요오도메틸-p-톨릴설폰 또는 2,4,4'-트리클로로-2'-하이드록시디페닐 에테르, 또는 디요오도메틸-p-톨릴설폰과 2,4,4'-트리클로로-2'-하이드록시디페닐 에테르의 블렌드 제형을 함유하는 2-옥틸 시아노아크릴레이트[미국 뉴 저지주 섬머빌 소재의 에티컨, 인코포레이티드(Ethicon, Inc.)에서 제조하여 DERMABOND® 국소 피부 접착제(Topical Skin Adhesive)로 판매중임]의 시판중인 안정화된 제형이 열 안정화 후 및/또는 열 에이징 후에 장기간 동안 안정함을 입증한다. 멸균되거나 열 에이징된 단량체 제형은, 표준 항균 공격에서 항균 활성을 나타내는 중합체성 막을 제조하는 적합한 조건하에 중합시킬 수 있다.
실시예 1
산 세척된 오븐 건조 붕규산염(USP-1) 유리 앰플 9개에, 2-옥틸시아노아크릴레이트 중의 디요오도메틸-p-톨릴설폰(DIMPTS)을 여러 농도로 충전시켰다.
DERMABOND® 국소 피부 접착제 1.5028g 및 고체 디요오도메틸-p-톨릴설폰 0.0012g을 앰플에 넣었다. 앰플을 충분히 교반하여 디요오도메틸-p-톨릴설폰을 2- 옥틸시아노아크릴레이트에 용해시켰다. 수득된 용액 0.4966g을 앰플 #1에 넣고, 용액 0.4760g을 앰플 #2에 넣고, 본래 앰플, 앰플 #3은 0.5302g으로 남겼다.
DERMABOND® 국소 피부 접착제 1.5090g 및 고체 디요오도메틸-p-톨릴설폰 0.0025g을 앰플에 넣었다. 앰플을 충분히 교반하여 디요오도메틸-p-톨릴설폰을 2-옥틸시아노아크릴레이트에 용해시켰다. 수득된 용액 0.5103g을 앰플 #4에 넣고, 용액 0.4991g을 앰플 #5에 넣고, 본래 앰플, 앰플 #6은 0.4996g으로 남겼다.
DERMABOND® 국소 피부 접착제 1.5134g 및 고체 디요오도메틸-p-톨릴설폰 0.0046g을 앰플에 넣었다. 앰플을 충분히 교반하여 디요오도메틸-p-톨릴설폰을 2-옥틸시아노아크릴레이트에 용해시켰다. 수득된 용액 0.5100g을 앰플 #7에 넣고, 용액 0.4978g을 앰플 #8에 넣고, 본래 앰플, 앰플 #9는 0.5056g으로 남겼다.
앰플 #1, #4 및 #7을 160℃ 건열에 65분 동안 노출시켰다.
앰플 #2, #5 및 #8을 15kGy 감마 방사선에 노출시켰다.
앰플 #3, #6 및 #9를 20kGy 감마 방사선에 노출시켰다.
샘플 번호 2- OCA 중의 DIMPTS 의 농도 ( ppm ) 살균방법 비고
1 700 가열 (160℃, 65분) 무색 앰플
2 700 감마 방사선 (15kGy) 담갈색 유리 앰플
3 700 감마 방사선 (20kGy) 담갈색 유리 앰플
4 1400 가열 (160℃, 65분) 무색 앰플
5 1400 감마 방사선 (15kGy) 담갈색 유리 앰플
6 1400 감마 방사선 (20kGy) 담갈색 유리 앰플
7 2800 가열 (160℃, 65분) 무색 앰플
8 2800 감마 방사선 (15kGy) 담갈색 유리 앰플
9 2800 감마 방사선 (20kGy) 담갈색 유리 앰플
160℃에서 65분 동안 열 노출시킨 후, 앰플 #1은 명백히 혼탁하였다. 18시간 후 검사한 결과, 앰플 #1의 내용물은 여전히 혼탁한 용액이었으며, 이전보다 다소 더 점성이었지만 여전히 유동성이었다. 84시간 후 검사한 결과, 앰플 #1의 내용물은 혼탁하였고 훨씬 점성이었으며 고화되었을 가능성도 있다.
앰플 #4는 열 노출 후에 거의 투명하였지만, DERMABOND® 국소 피부 접착제의 본래의 색깔인 자주색 대신 회색으로 되었다. 앰플 #7은 열 노출 후에 명백한 변화는 없었다.
앰플 #2, #3, #5, #6, #8 및 #9는, 감마 방사선에 의해 붕규산염 유리에서 유도된 변화 중에서 대표적인 유리 색상 변화를 나타내었다. 유리 앰플에 대한 이러한 색상 변화에도 불구하고, 멸균시킨 다음날 이들 앰플에서 제형의 명백한 변색은 없었다. 실시예 1 및 표 1에 개략적으로 나태낸 샘플의 시험 결과는 실시예 2 및 표 IIb에 나타나 있다.
실시예 2
(디요오도메틸-p-톨릴설폰을 함유하는) 본원에 기재된 제형의 항균 효능을 스타필로코쿠스 아우레우스 ATCC 6538, 스타필로코쿠스 에피더미디스 ATCC 51625(메티실린 내성), 엔테로코쿠스 파에슘(Enterococcus faecium) ATCC 700221(반코마이신 내성), 에쉐리키아 콜라이(Escherichia coli) ATCC 8739, 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa) ATCC 9027 및 칸디다 알비칸스(Candida albicans) ATCC 10231에 대해 시험하였다. 공격 유기체의 배양물을 멸균 트립티카제 콩 브로쓰(TSB: trypticase soy broth) 20㎖ 중에서 16 내지 24시간 동안 35 내지 37℃에서 성장하였다.
트립티카제 콩 한천(TSA: trypticase soy agar) 플레이트를 검정에 사용하였다. 0.85% 식염수 용액을 희석에 사용하였다. 모든 배지를 사용 전에 증기 멸균시켰다. 용융된 배지 약 20㎖를 멸균 일회성 페트리 디시(100 ×15mm)에 부어, 한천 플레이트를 제조하였다. 한천 플레이트는 적층 유동 후드하에서 고체화시켰다.
배양물을 밤새 와동시키고, 1:100 희석액을 제조하여, 최소량의 104 콜로니-형성 단위(CFU)/㎖를 제조하였다. 멸균된 면봉을 사용하여, 희석된 접종물을 한천 플레이트 표면 위에 도포하였다. 전체 한천 표면을 균일하게 덮도록 주의하였다. 플레이트를 30분 동안 자연 건조시켰다.
시험 샘플 20㎕를 접종된 플레이트의 중심부에 가하였다. 두 방울의 대조 샘플을 별도의 TSA 플레이트 위에서 발현시켰다. 시험 샘플 방울을 손으로 도포하지 않았으며, 플레이트 위에서 중합시켜 박막을 형성시켰다. 플레이트를 35 내지 37℃에서 24시간 동안 항온배양하였다. 활성제가 생성물 바깥 및 한천 배지 속으로 확산되어 수득된 억제 영역에 대해, 플레이트를 검사하였다. 억제 영역은 박막의 가장자리로부터 투명한 영역이 종결되는 가장자리까지, 밀리미터(mm) 단위로 측정하였다. 조성물의 항균 효능은 억제 영역에 대하여 표 IIb에 기재되어 있다.
순수한 DIMPTS의 항균 특성의 유효성은 최소 억제 농도(MIC: minimum inhibitory concentration) 및 최소 살균 농도(MBC: minimum bactericidal concentration)에 대하여 표 IIa에 기재되어 있다. 최소 억제 농도는, 항온처리 기간 이후에 가시적인 성장의 발전을 방지하는 최저 농도이다. 최소 살균 농도는, 박테리아 접종원이 1000배 이상 감소하는 최저 농도이다. 최소 억제 농도 및 최소 살균 농도는 튜브 희석법(tube dilution procedure)법을 사용하여 평가하였다.
최소 억제 농도 및 최소 살균 농도(MIC/MBC)에 대한 DIMPTS의 예비 평가
유기체 DIMPTS ( ppm )
MIC MBC
스타필로코쿠스 아우레우스 6538 100 250 미만
에쉐리키아 콜라이 8739 100 250 미만
슈도모나스 아에루기노사 9027 100 초과 -
엔테로코쿠스 파에슘 700221 50 -
스타필로코쿠스 아우레우스 33591 12.5 250 미만
스타필로코쿠스 에피더미디스 51625 25 100 미만
스트렙토코쿠스 아갈락티에 624 50 125 내지 250
바실루스 서브틸리스 902173 50 50 내지 100
칸디다 알비칸스 10231 5 10 내지 100
표 IIb는, 표 1에 기재된 샘플에 대한, NMR에 의해 측정한 시아노아크릴레이트 단량체 제형의 안정성 데이터(mole% 단량체) 및 억제 데이터 영역에 의해 측정된 항균 효능을 보고한다. 억제 영역 시험은, 관심있는 미생물 세포주에 대한 확산성 제제(diffusible agent)의 항균 효과를 평가하기 위해 통상적으로 사용되는 미생물학적 시험이다. 당해 제제가 디스크(disk)로부터 확산됨에 따라, 농도는 로그형으로(logarithmically) 감소된다. 당해 제제에 대한 유기체의 민감성은, 성장이 발생하지 않는 영역, 즉 억제 영역의 외관 및 크기에 의해 판단한다. 물질 주변의 성장이 결여된 부위를 억제 영역이라고 하며, 항균제의 농도는 특정한 공격 유기체에 대한 최소 억제 농도(MIC)보다 크다. 당해 물질 주변의 투명한 부위는, 공격 미생물이 죽거나 확산성 제제에 의해 억제되었음을 가리킨다.
Figure 112007032949301-PCT00008
디요오도메틸-p-톨릴설폰을 함유하는 제형은, 대조군와 비교하였을 때, 스타필로코쿠스 아우레우스, 스타필로코쿠스 에피더미디스, 엔테로코쿠스 파에키움 및 칸디다 알비칸스에 대해 사실상 증가된 활성을 나타내었다. 칸디다 알비칸스에 대한 활성은 디요오도메틸-p-톨릴설폰의 농도가 증가함에 따라 사실상 증가하였다. 디요오도메틸-p-톨릴설폰을 함유하는 제형의 방사선 조사 멸균된 샘플은, 대조군과 비교하였을 때, 이. 콜라이에 대해 증가된 활성을 나타내었다. 디요오도메틸-p-톨릴설폰을 고농도로 함유하는 가열 멸균된 제형은 이. 콜라이에 대해 활성을 나타내지 않았다. 디요오도메틸-p-톨릴설폰을 함유하는 제형은, 슈도모나스 아에루기노사로 공격되는 경우, 시험 막 샘플 주변에 억제 영역을 나타내지 않았다. 그러나, 시험 막 샘플 부위 아래에서는 슈도모나스 아에루기노사의 성장이 관찰되지 않았다.
실시예 3
표 III은 실시예 1 및 표 I과 유사한 방식으로 제조되고 여러 조건에 노출된 추가의 샘플(10 내지 15개)에 관한 것이다. 기재된 점도는 브룩필드 점도계(모델 # DV2 Plus; 스핀들 #40, 25℃에서 속도 100rpm)로 측정한다. 단량체의 비율은 CDCl3 용액 중에서 NMR(400mHz)를 사용하여 측정하였다.
샘플 번호 DERMABOND® 국 소 피부 접착제 중의 DIMPTS 농도 ( ppm ) 살균방법 (가열 또는 감마 방사선) 육안 관찰 단량체의 mol % ( NMR 로 수득함) (n=1) 점도 ( CPS ) (n=1)
대조군 A 원래 바이알 중의 DERMABOND® 국소 피부 접착제 살균하지 않음 자주색 액체 저점도 95.5 6.8
대조군 B 원래 바이알 중의 DERMABOND® 국소 피부 접착제 + DIMPTS 없음 가열 (160℃, 65분) 변화없는 유리 황색 액체 저점도 78.1
대조군 C 원래 바이알 중의 DERMABOND® 국소 피부 접착제 + DIMPTS 없음 감마 (20kGy) 담갈색 유리 자주색 액체 저점도 91.0
10 DERMABOND® 국소 피부 접착제 중의 DIMPTS (870ppm) 가열 (160℃, 65분) 변화없는 유리 자주색 액체 저점도 88.4
11 DERMABOND® 국소 피부 접착제 중의 DIMPTS (870ppm) 감마 (20kGy) 담갈색 유리 자주색 액체 저점도 85.2
12 DERMABOND® 국소 피부 접착제 중의 DIMPTS (1350ppm) 가열 (160℃, 65분) 변화없는 유리 황색 액체 저점도 80.2
13 DERMABOND® 국소 피부 접착제 중의 DIMPTS (1350ppm) 감마 (20kGy) 담갈색 유리 자주색 액체 저점도 83.4 20.4
14 DERMABOND® 국소 피부 접착제 중의 DIMPTS (2832ppm) 가열 (160℃, 65분) 변화없는 유리 자주색 액체 저점도 90.8 9.6
15 DERMABOND® 국소 피부 접착제 중의 DIMPTS (5477ppm) 가열 (160℃, 65분) 변화없는 유리 자주색 액체 저점도 86.0
표 III은 디요오도메틸-p-톨릴설폰(DIMPTS)와 함께 혼입된 단량체 제형의 단량체 비율 및 점도가 대조군 물질과 일치함을 보여준다.
실시예 4
시판중인 DERMABOND® 국소 피부 접착제에 DIMPTS 2793ppm를 혼입시켜 제조한 시아노아크릴레이트 단량체 제형 샘플을 평가하였다. NMR로 측정한 단량체 비율을 여러 조건하에 평가하였다. 샘플을 80℃에서 제조한 후, 샘플을 제조하고 160℃에서 65분 동안 (에이징시키지 않으면서) 가열 멸균 주기로 멸균한 후, 샘플을 제조하고 6일 동안 80℃에서 (가열 멸균 주기의 부재하에) 에이징시킨 후, 및 샘플을 제조하고 12일 동안 80℃에서 (가열 멸균 주기의 부재하에) 에이징 시킨 후에 평가하였다. 대조군은 시판중인 DERMABOND® 국소 피부 접착제였다. 표 IV는 샘플 16 내지 19의 결과를 나타낸다.
샘플 번호 에이징 조건 멸균방법 단량체의 비율 (%) (n=3)
A: 대조순 B: 조성물 대조군 (0ppm) 조성물 (2793ppm)
16 A - B 80℃에서 0일 없음 97.7 98.0
17 A - B 80℃에서 6일 없음 92.3 (n=2) 91.5
18 A - B 80℃에서 12일 없음 76.1 75.9
19 A - B 없음 가열 (160℃, 65분) 96.6 95.7
표 IV는 디요오도메틸-p-톨릴설폰 2793ppm을 함유하는 단량체 제형이 멸균 후에 및 다양한 조건하에 대조 샘플에 대해 상당한 안정성을 나타냄을 나타낸다.
실시예 5
시판중인 DERMABOND® 국소 피부 접착제에 DIMPTS 2834ppm을 혼입시켜 제조한 시아노아크릴레이트 단량체 제형 샘플을, 하이드로퀴논 및 이산화황으로 안정화 처리한 후에 다수의 조건에 노출시키고, 평가하였다. 안정화 처리를 수행함으로써, 아래에 기재된 가열 멸균 주기 후에도, DIMPTS 2834ppm을 함유하는 DERMABOND® 국소 피부 접착제의 점도를 유지시켰다.
특히, 1N 황산으로 3시간 동안 세척하고 탈이온수로 3회 헹구고 밤새 110℃에서 건조시킨 플라스크에, DIMPTS 2834ppm 및 하이드로퀴논 438ppm 함유 DERMABOND® 국소 피부 접착제를 넣었다. 이어서, 앰플을 DERMABOND® 국소 피부 접착제/DIMPTS/하이드로퀴논으로 충전시키고, 질소 중의 이산화황 혼합물 250ppm로 10초 동안 피복시키고, 즉시 밀봉하였다. 이어서, 앰플을 모두 160℃에서 65분 동안 가열 멸균시켰다.
물렌 파열(Mullen burst) 시험에 사용되는 바와 유사한 방법을 사용하여, 파열 시험을 수행하였다. 각각의 사각형의 중심부에서 1.3cm의 절개 길이를 갖는 라텍스 막을 10.9㎠ 조각으로 절단하였다. 사각형 절단부를 갖는 테프론 도포된 저 탄소강(low carbon steel) 주형을, 컷아웃의 중심부에 절개부를 갖는 라텍스 사각형 위에 놓았다. 시아노아크릴레이트 단량체 제형 50㎕을 라텍스 사각형에 마이크로피펫을 사용하여 가하였다. 시아노아크릴레이트 단량체 제형을 1일 동안 수분에 의해 경화시켰다. 샘플을 시험 장치에 넣고, 파열 압력을 표 V에 기록하였다.
(1) 대조군 A: 시판중인 DERMABOND® 국소 피부 접착제(DIMPTS, 하이드로퀴논 및 이산화황이 부재하며, 추가로 가열 멸균시키지 않았음)를 5개의 라텍스 막에 약 0.2mm의 두께로 도포하였다. 이들 막을 개시제의 부재하에 수분 경화시켰다.
(2) 대조군 B: 시판중인 DERMABOND® 국소 피부 접착제(DIMPTS, 하이드로퀴논 및 이산화황이 부재하며, 추가로 가열 멸균시키지 않았음)를 5개의 라텍스 막에 약 0.2mm의 두께로 도포하였다. 기판을 타월렛(towelette)으로부터 적용된 개시제(아세틸 트리부틸 시트레이트 중의 트리에틸 아민의 5% 용액)로 먼저 도포하였다.
(3) 조성물 C: 시판중인 DERMABOND® 국소 피부 접착제(DIMPTS 2834ppm, 하이드로퀴논 438ppm 및 이산화황 250ppm이 존재하며, 추가로 가열 멸균시킴)를 5개의 라텍스 막에 약 0.2mm의 두께로 도포하였다. 이들 막을 개시제의 부재하에 수분 경화시켰다.
(4) 조성물 D: 시판중인 DERMABOND® 국소 피부 접착제(DIMPTS 2834ppm, 하이드로퀴논 438ppm 및 이산화황 250ppm이 존재하며, 추가로 가열 멸균시킴)를 5개의 라텍스 막에 약 0.2mm의 두께로 도포하였다. 기판을 타월렛으로부터 적용된 개시제(아세틸 트리부틸 시트레이트 중의 트리에틸 아민의 5% 용액)로 먼저 도포하였다.
모든 샘플(대조군 및 조성물)에 대한 파열 시험 및 경화 속도 관찰 결과는 각각 표 Va 및 표 Vb에 요약되어 있다.
수분 활성화된 경화물의 파열 강도(psi) 및 육안 관찰 결과
샘플 20A 및 C 파열 강도( psi ) (수분 활성화됨) (n=5)
대조군 A 13.5psi
조성물 C 13.8psi
아민 활성화된 경화물의 파열 강도(psi) 및 육안 관찰 결과
샘플 20B 및 D 경화물의 육안 관찰 (아민 활성화됨)
대조군 B 30 내지 45초
조성물 D 30 내지 45초
표 Va 및 표 Vb는 디요오도메틸-p-톨릴설폰 2834ppm을 함유하는 단량체 제형이 중합되어, 수분 또는 개시제 경화 조건하에, 대조군 샘플로부터 형성된 중합체성 막에 대해 상당한 기계적 강도를 나타내는 중합체성 막이 수득됨을 보여준다.
실시예 6A
본 실시예는, 각각의 제제들의 항균 활성에 비해, 시아노아크릴레이트 단량체 제형 중의 디요오도메틸-p-톨릴설폰과 2,4,4'-트리클로로-2'-하이드록시디페닐 에테르의 블렌드의 항균 활성이 이례적으로 우수함을 입증한다.
실시예 5에 기재한 바와 동일한 방법을 사용하여, 항균제만을 사용하는 비교군 샘플 E 내지 H를 제조하였다. 샘플들을 표 VIaa에 개략적으로 기재한다.
샘플 ID E F G H I
DERMABOND®국소 피부 접착제 1.96g 2.16g 5.03g 5.00g 5.00g
하이드로퀴논 438ppm 438ppm 0.0019g 376ppm 0.0016g 318ppm 0.0018g 358ppm
1이산화황/N2 250ppm 250ppm 250ppm 250ppm 250ppm
디요오도메틸-p-톨릴설폰 ㅡ 0.0061g 2816ppm ㅡ 0.0295g 5863ppm 0.0137g 2725ppm
2,4,4'-트리클로로-2'-하이드록시디페닐 에테르 0.0053g 2697ppm ㅡ 0.0275g 5435ppm ㅡ 0.0131g 2737ppm
1: DERMABOND®국소 피부 접착제/DIMPTS/2,4,4'-트리클로로-2'-하이드록시디페닐 에테르/하이드로퀴논으로 충전된 앰플을 질소 중의 이산화황 혼합물 250ppm로 10초 동안 도포하고, 즉시 밀봉하였다.
샘플 E는 2,4,4'-트리클로로-2'-하이드록시디페닐 에테르 2697ppm를 함유하는 시판중인 DERMABOND®국소 피부 접착제를 사용하여 제조한 샘플에 상응하고,
샘플 F는 디요오도메틸-p-톨릴설폰 2816ppm을 함유하는 시판중인 DERMABOND®국소 피부 접착제를 사용하여 제조한 샘플에 상응하고,
샘플 G는 2,4,4'-트리클로로-2'-하이드록시디페닐 에테르 5435ppm을 함유하는 시판중인 DERMABOND®국소 피부 접착제를 사용하여 제조한 샘플에 상응하고,
샘플 H는 디요오도메틸-p-톨릴설폰 5863ppm을 함유하는 시판중인 DERMABOND®국소 피부 접착제를 사용하여 제조한 샘플에 상응한다.
본 발명의 샘플 I은 2,4,4'-트리클로로-2'-하이드록시디페닐 에테르 2737ppm 및 디요오도메틸-p-톨릴설폰 2725ppm을 함유하는 시판중인 DERMABOND®국소 피부 접착제를 사용하여 제조한 샘플에 상응한다.
비교군 샘플 E 내지 H 및 본 발명의 샘플 I을 각각 160℃에서 65분 동안 가열 멸균시켰다.
Log10 감소 분석법(Log10 reduction assay)은 항균제의 효능을 평가하하는 데 사용되는 표준 미생물학적 분석이다. 정량 항균 분석의 결과는 로그 감소값(log reduction value)에 의해 요약될 수 있다. 정량 분석는 항균제의 효능의 평가에 사용되며, 대조군 캐리어 및 시험 캐리어에 대한 평균 생존 미생물들 사이의 로그 눈금(log scale)의 차이는 항균제의 효능의 측정에 사용된다.
사멸 백분율은 다음과 같다.
1-로그 감소 = 90% 사멸
2-로그 감소 = 99% 사멸
3-로그 감소 = 99.9% 사멸
4-로그 감소 = 99.99% 사멸
5-로그 감소 = 99.999% 사멸
6-로그 감소 = 99.9999% 사멸
접종원 제조:
적절한 성장 매질 중의 배양물을 밤새 와류시키고 희석물을 제조하여, 최소의 105 콜로니 형성 단위(CFU)/㎖를 수득하였다. 희석된 접종원을 사용하여, 조직 배양 플레이트의 각각의 웰을 접종하였다.
멸균 영양분 매질 및 표준 접종원(0.1㎖)을 각각의 웰에 가하였다. 적절한 성장 매질을 함유한 대조군 접종원 및 기타 성분이 부재한 접종원을 각각의 세트에서 양성 대조군으로서 사용하였다.
비교군 샘플 E 내지 H 및 본 발명의 샘플 I 각각 0.5㎖를 멸균 TSA 플레이트 위에서 발현시켰다. 4cm x 2cm 면적의 멸균 루프(sterile loop)를 사용하여, 당해 발현된 물질을 도포하였다. 성분들을 도포하기 위한 처리를 수행하여, 균일한 막 두께를 수득하였다. 플레이트 위에서 막을 중합시켰다. 중합이 완결되면, 이를 중량 80 ±2mg의 시험 제품으로 절단하였다. 성장 매질 및 접종원이 함유된 웰에, 시험 제품을 가하였다. 웰로부터 분취량을 제거함으로써, 표준 플레이트 카운트를 0시간, 24시간, 48시간 및 72시간 후에 수행하였다. 시험은 2회 실시하였다.
표 VIab에 나타낸 바와 같이, 항균 제형으로 처리한 후에 사멸된 유기체의 비율(%)을 24시간, 48시간 및 72시간 후에 평가하였다.
샘플 번호 스타필로코쿠스 아우레우스 의 사멸 비율 (%)
24시간 48시간 72시간
비교군 샘플 E 99.632 99.9999 99.9999
비교군 샘플 F 99.787 99.786 99.9999
비교군 샘플 G 99.9985 99.9985 99.9985
비교군 샘플 H 99.9985 99.9985 99.9985
본 발명의 샘플 I 99.9999 99.9999 99.9999
표 VIab에 나타낸 바와 같이, 시판중인 DERMABOND®국소 피부 접착제 및2,4,4'-트리클로로-2'-하이드록시디페닐 에테르 5435ppm을 함유하는 비교군 샘플 G는, 스타필로코쿠스 아우레우스 중에서 24시간 동안 4 내지 5 로그 감소를 보였다. 유사하게, 시판중인 DERMABOND®국소 피부 접착제 및 디요오도메틸-p-톨릴설폰 5863ppm을 함유하는 비교군 샘플 H는 스타필로코쿠스 아우레우스 중에서 24시간 동안 4 내지 5 로그 감소를 보였다. 반면, 디요오도메틸-p-톨릴설폰 2725ppm과 2,4,4'-트리클로로-2'-하이드록시디페닐 에테르 2737ppm의 블렌드 및 시판중인 DERMABOND®국소 피부 접착제를 함유하는 본 발명의 샘플 I는 스타필로코쿠스 아우레우스 중에서 24시간 동안 6 로그 감소를 보였으며, 이는, 항균제의 농도가 일정한 경우, 제제가 단독으로 존재할 때의 활성에 비해, 제제들의 블렌드의 항균 활성이 이례적으로 우수한 것으로 입증되었다. 항균 효과는 48시간 및 72시간 후에 관찰되었다.
실시예 6B
아래에 기술한, (디요오도메틸-p-톨릴설폰 및 2,4,4'-트리클로로-2'-하이드록시디페닐의 블렌드 제형을 함유하는) 제제의 항균 효능을 스타필로코쿠스 아우레우스 ATCC 6538, 스트렙토코쿠스 아갈락티아이(Streptococcus agalactiae) ATCC 624 및 칸디다 알비칸스 ATCC 10231에 대해 시험하였다. 16 내지 24시간 동안 35 내지 37℃에서, 공격 미생물의 배양물을 멸균 트립티카제 콩 브로쓰(TSB) 20㎖ 중에서 성장시켰다.
트립티카제 콩 한천(TSA) 플레이트를 분석에 사용하였다. 0.85% 식염수 용액을 희석에 사용하였다. 모든 매질은 사용 전에 스팀 멸균시켰다. 용융된 매질 약 20ml를 멸균 일회용 페트리 디시(100 x 15mm) 속에 넣어, 한천 플레이트를 제조하였다. 층류 후드(hood)하에서, 당해 한천 플레이트를 고형화시켰다.
배양물을 밤새 와류시키고 1:100 희석물을 제조하여, 최소의 104 콜로니 형성 단위(CFU)/㎖를 수득하였다. 멸균 면 스웝(swab)을 사용하여, 희석된 접종원을 한천 플레이트 표면 위에 도포하였다. 한천 표면 전체를 균질하게 도포하기 위한 처리를 수행하였다. 플레이트를 30분 동안 공기 건조시켰다.
제형 0.5㎖를 멸균 TSA 플레이트 위에서 발현시켰다. 4cm x 2cm 면적의 멸균 루프를 사용하여, 발현된 물질을 도포하였다. 성분들을 도포하기 위한 처리를 수행하여, 균일한 막 두께를 수득하였다. 플레이트 위에서 막을 중합시켰다. 중합이 완결되면, 5mm 디스크를 무균 천공(punching aseptically)하고 이를 분석에 사용하였다.
72시간 이하의 시간 동안, 새롭게 접종된 플레이트 위에 디스크를 매일 이동시켰다. 각각의 시간 지점(즉, 24시간, 48시간 및 72시간)에서, 35 내지 37℃에서 24시간 동안 플레이트를 배양시키고, 후속적으로, 활성 제제가 제품으로부터 한천 매질로 확산되는 것으로부터 비롯된 후속적으로 억제 영역을 시험하였다. 디스크의 직경을 포함하여, 억제 영역을 막을 가로질러 mm 단위로 측정하였다.
표 VI (B)는 (디요오도메틸-p-톨릴설폰 및 2,4,4'-트리클로로-2'-하이드록시디페닐의 블렌드 제형을 함유하는) 표 VIaa에 기재된 샘플의 억제 영역에 관한 데이터로 나타낸, 항균 효능이다.
억제 영역에 관한 데이터 (mm 단위로 측정한 영역 직경)
제형 스타필로코쿠스 아우레우스 ATCC 6538 스트렙토코쿠스 아갈락티아이 ATCC 624 칸디다 알비칸스 ATCC 10231
24시간 48시간 72시간 24시간 48시간 72시간 24시간 48시간 72시간
비교군 샘플 E 18 19.5 19 7.25 6 5.5 0 0 0
비교군 샘플 F 7 3 2.75 7 5.75 5.5 14.5 12.5 12
비교군 샘플 H 8.25 6 5.5 7.25 5.75 5.5 16.75 15 15
본 발명의 샘플 I 18 19 19 7.5 5.5 5.5 16.5 14 13.5
실시예 6C
실시예 6A에 기재된 시아노아크릴레이트 단량체 제형 샘플을 평가하였다. NMR에서 측정한 바와 같이 단량체의 비율(%)을 각종 조건하에 평가하였다. 샘플을 제조한 후에, 샘플을 제조하여 (임의의 에이징 없이) 160℃에서 65분 동안 가열 멸균 주기를 거친 후에, 샘플을 제조하여 (가열 멸균 주기 없이) 80℃에서 5일 동안 에이징시킨 후에, 및 샘플을 제조하여 (가열 멸균 주기 없이) 80℃에서 13일 동안 에이징시킨 후에 평가를 수행하였다. 대조군 샘플(J)은 시판중인 DERMABOND®국소 피부 접착제였다. 표 VIc는 대조군 샘플 J, 비교군 샘플 G, 배교군 샘플 H 및 본 발명의 샘플 I의 결과를 보여준다.
에이징 조건 멸균방법 대조군 샘플 J 비교군 샘플 G 비교군 샘플 H 본 발명의 샘플 I
80℃에서 0일 ㅡ 97.2% +/-0.2 97.2% +/- 0.2 96.8% +/- 0.2 96.9% +/- 0.2
80℃에서 6일 ㅡ 92.3% +/- 0.7 85.6% +/- 3.3 93.1% +/- 0.4 92.0% +/- 0.3
80℃에서 13일 ㅡ 74.5% +/- 1.9 56.0% +/- 7.1 81.8% +/- 13.4 69.4% +/- 5.8
ㅡ 가열 (160℃, 65min) 95.1% +/- 0.7 95.3% +/- 0.3 95.6% +/- 0.2 95.6% +/- 0.1
* (N = 5에서의) NMR로 측정된 단량체의 비율(%)이다.
표 VIc는 멸균 주기 후의 모든 샘플의 데이터를 보여준다.

Claims (8)

  1. 시아노아크릴레이트 단량체, 디요오도메틸-p-톨릴설폰 및 할로겐화 하이드록실 디페닐 에테르를 포함하는, 상처 밀봉 접착제 제조용의 중합 가능한 항균 제형.
  2. 제1항에 있어서, 할로겐화 하이드록실 디페닐 에테르가 2,4,4'-트리클로로-2'-하이드록시디페닐 에테르인, 상처 밀봉 접착제 제조용의 중합 가능한 항균 제형.
  3. 제1항에 있어서, 디요오도메틸-p-톨릴설폰의 농도가 약 500 내지 약 15,000ppm이고, 2,4,4'-트리클로로-2'-하이드록시디페닐 에테르의 농도가 약 500 내지 약 15000ppm인, 상처 밀봉 접착제 제조용의 중합 가능한 항균 제형.
  4. 제3항에 있어서, 디요오도메틸-p-톨릴설폰의 농도가 약 2,500 내지 약 3,000ppm이고, 2,4,4'-트리클로로-2'-하이드록시디페닐 에테르의 농도가 약 1500 내지 약 3000ppm인, 상처 밀봉 접착제 제조용의 중합 가능한 항균 제형.
  5. 제1항에 있어서, 160℃에서 65분 동안 가열 멸균시킨 후 또는 15 내지 20kGy의 조사량으로 감마 멸균시킨 후, 시아노아크릴레이트 단량체를 80% 이상 포함하는, 상처 밀봉 접착제 제조용의 중합 가능한 항균 제형.
  6. 제1항에 있어서, 80℃에서 약 13일 동안 가열 에이징시킨 후, 시아노아크릴레이트 단량체를 60% 이상 포함하는, 상처 밀봉 접착제 제조용의 중합 가능한 항균 제형.
  7. 제1항에 있어서, 시아노아크릴레이트 단량체가 2-옥틸 시아노아크릴레이트, n-옥틸 시아노아크릴레이트, 2-에틸 헥실 시아노아크릴레이트, 부틸 시아노아크릴레이트 및 이들의 이성체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 상처 밀봉 접착제 제조용의 중합 가능한 항균 제형.
  8. 시아노아크릴레이트 단량체, 디요오도메틸-p-톨릴설폰 및 2,4,4'-트리클로로-2'-하이드록시디페닐 에테르를 함유하는 제형을 상처의 접합된 가장자리에 적용하는 단계 및 당해 제형을 중합시켜 중합체성 막을 형성시키는 단계를 포함하여, 미생물의 성장을 사실상 억제하는 중합체성 막으로 상처의 접합된 가장자리를 밀봉시키는 방법.
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