CN103619329B - 协同组合物及方法 - Google Patents

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Abstract

公开了一种用于口服给药的药物组合物，其包含治疗有效量的胡萝卜素和至少一种植物甾醇的协同组合，其中所述药物组合物中所述番茄红素与所述植物甾醇的比例的最大值为约5：1并且其中所述组合物产生协同抑制细胞生长和抗炎作用。

Description

协同组合物及方法
相关申请的交叉引用
本申请是申请号为13/081,643，2011年4月7日提交的美国专利的部分连续申请，
其公开的内容由此并入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及主要存在于番茄中的特定的类胡萝卜素。更具体地说，本发明涉及通常在包括番茄的各种食品中存在的特定的类胡萝卜素和植物甾醇的组合。更具体地，本发明涉及用于药物组合物中以及表现出协同特性的这些化合物的组合，特别是在抑制前列腺细胞生长方面。
发明背景
类胡萝卜素是一组特征为颜色包括且范围从黄色到红色的色素。通常类胡萝卜素生产于各种各样的植物材料，并且最常见与植物如番茄、胡萝卜和辣椒相关。
番茄红素和它的前体，八氢番茄红素和六氢番茄红素，通常存在于番茄中，番茄红素是与番茄有关的鲜红颜色的主要来源。八氢番茄红素是六氢番茄红素、番茄红素和其他类胡萝卜素的前体，在番茄中也以高浓度形式存在。番茄红素一般存在于人体血浆中。类胡萝卜素已知具有抗氧化性能，因此其具有许多有益的健康作用，包括减少心血管疾病和癌症的潜在风险以及减缓和/或逆转衰老对各种人体生理活动的退化影响。
植物甾醇(Phytosterols或plant sterols)是一类类固醇醇类，或者是植物中天然存在的植物化学物质，并且是动物产品中胆固醇的类似物。其结构类似于胆固醇，并且具有一些修饰。这些修饰涉及侧链和包括增加双键和/或甲基或乙基基团。最常见的膳食植物甾醇是β -谷甾醇，菜油甾醇和豆甾醇。西方饮食中含有80毫克β -谷甾醇/天 。在芬兰的饮食中，140-175毫克/天(参见Valsta et al, British Journal of Nutrition (2004),92, 671-678)，而素食者和日本的饮食中分别包含345和400毫克/天。植物甾醇最好的食物来源是粗植物油，种子，坚果和豆类。植物油的处理（如精炼和脱臭）降低植物甾醇的含量，但损失随油类型而不同。然而，精制油加氢对植物甾醇含量的影响不大。
植物甾醇和甾烷醇有效降低血清LDL胆固醇和动脉粥样硬化的危险（1）。另外，植物甾醇和甾烷醇对其他代谢过程的潜在影响仍有待阐明（2）。
植物甾醇并不能在体内内源性合成，因此它们是通过肠道吸收的方式仅来自饮食。哺乳动物组织中的血浆植物甾醇水平通常是非常低的，其主要是由于肠道吸收不良和相比胆固醇更快的肝脏排泄（3）。虽然植物甾醇和甾烷醇的吸收（0.02-3.5 ％）与胆固醇（35-70％）相比是低的，但其在血液中少量存在并可能影响某些生理功能。肠植物甾醇的吸收是有选择性的；在动物体内菜油甾醇比β-谷甾醇更好地吸收，而豆甾醇只是最低限度地吸收。在正常条件下，尽管日常膳食摄入量为160-360mg/天，只有0.3-1.7mg/dl的植物甾醇存在于人血清中。在健康成人体内总血浆植物甾醇浓度的范围从7μmol/L至24μmol/L，小于血浆总甾醇的浓度的1％（4）。其他研究人员已报道，β -谷甾醇和菜油甾醇是在血液中可检测到的仅有的两个植物甾醇（1，5）。
如下面表1中所示，番茄油树脂中最常见的植物甾醇是β -谷甾醇，菜油甾醇，和豆甾醇，于此，根据实施例2中所列的程序确定。
表1. 番茄油树脂植物甾醇水平
炎性过程形成了非特异性免疫系统的重要部分，其特征在于一组复杂的化学和细胞的变化，这些变化是在面对微生物剂和其他潜在有害环境因素时的宿主防御所必不可少的。巨噬细胞在对抗有毒物质的宿主防御中发挥重要的作用，并参与多种疾病过程，包括自身免疫性疾病、感染和炎性病症。炎性刺激(如LPS和IFN-γ)激活了巨噬细胞产生多种促炎细胞因子，如TNFa和IL-1β，以及其他炎性介质，包括PGE2和一氧化氮（NO），其分别由环氧合酶-2（COX- 2）和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）合成。所有这些对于宿主防御都是重要的，但其释放的增加可能促进炎性状态和诱发氧化应激相关的细胞损害。在许多情况下，炎症可能被不适当地触发，和/或可能会持续到一定程度之后成为对宿主有害。在这种情况下，可能有必要抑制或防止炎性过程的一个或多个方面的发展，特别是在非感染性炎性疾病的情况下。
已证明非常大量的不同化学介质能参与炎性过程的发展和控制。多个不同的实验室最近的研究已经揭露了一氧化氮（NO）是不同急性和慢性炎性病症的一个重要调节剂，包括，各种不同类型的关节炎，胃肠道疾病，中枢神经系统的炎性疾病状态，和某些形式的哮喘。因此，已经提出了抑制NO的产生可以提供一个有效治疗和/或控制这些炎性病症的治疗机制。此外，在本质上非主要炎症的某些条件或状态下抑制NO的合成也被证明是有效的。因此，例如，已发现患有2型糖尿病的个体在运动过程中，NO合成的抑制可以减少肢体组织对葡萄糖的摄取。
其他一些化合物，包括许多天然产物，也被证明能够抑制NO的产生。后者包括化合物如叶黄素(Rafi M.M. et al Mol Nutr Food Res. 2007 Mar;51(3):333-40; Choi,J.S. Nutrition.2006 Jun; 22 (6): 668-71)和番茄红素(Rafi, M.M. et al. J FoodSci. 2007 Jan;72(l):S069-74)。然而，已证明许多的天然产物NO抑制剂的疗效和潜能不是特别高。因此，需要对天然来源的NO产生抑制组分进行改进。
另一个非常重要的炎性介质是肿瘤坏死因子-α (TNF-α)，这是由多种类型的细胞产生的细胞因子，包括巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞。TNF-α在炎性过程的早期阶段中起关键作用并导致刺激了广泛促炎基因的产生和激活。因此，鉴于其主要的促炎作用，TNF-α显然是一个重要的潜在的抗炎剂治疗靶点。
活性氧（ROS）和花生四烯酸（AA）代谢产物不受控制的产生是心血管疾病和癌症的发病机制。在动脉粥样硬化斑块或肿瘤中被浸润的炎性细胞是ROS和类花生酸类物质的主要来源。因此，对β-谷甾醇(一种橄榄油中的植物甾醇) 对ROS水平如超氧阴离子(02(-))、过氧化氢（H2O2）和一氧化氮（*NO）的影响已经进行了研究（6）。对于由佛波醇酯（PMA）刺激的巨噬细胞（RAW 264.7细胞）导致的AA释放和类花生酸类物质产生也进行了研究。β-谷甾醇已证明可以减少由PMA诱导的02（-）和（H2O2）产生，预孵育后3-6小时发挥其作用。β-谷甾醇也减少了由PMA诱导的* NO的释放，其与诱导型一氧化氮合酶（iNOS）水平的受损相关（6）。
前列腺癌和良性前列腺增生（BPH）是与老龄化相关的影响前列腺的生理和损害男性的排尿功能的疾病状态。随着男性年龄的增长，他们的前列腺慢慢放大，导致（a）梗阻症状，例如减弱和/或间歇性尿流，排尿后膀胱残余尿感，排尿结束时延流或泄漏，和/或（b）刺激症状，例如尿急，排尿频率增多和尿失禁。梗阻性和刺激性的泌尿系统症状通常称为下尿路症状（LUTS）。目前的前列腺癌治疗，BPH和LUTS症状由药物治疗组成，并在极端的情况下需要大手术。两个主要使用的药物类别是α-受体阻断剂和5-α-还原酶抑制剂，其应终生服用以获得持久性疗效。进行手术的结果通常是积极的，但存在与这种手术操作相关的某些风险。
美国专利公开2005/ 0031557 （“ 557公开文本”）描述了一种口服组合物，该组合物含有β-胡萝卜素，叶黄素和番茄红素，包括作为潜在的添加成分的八氢番茄红素和六氢番茄红素用于防晒保护。该公开文本没有公开相对于叶黄素或任一下面的列表中的植物化学物质更偏好于特定量的八氢番茄红素或六氢番茄红素，所述植物化学物质由α-胡萝卜素、虾青素、α-隐黄质、β-隐黄素、玉米黄质、八氢番茄红素、六氢番茄红素、γ-胡萝卜素和神经膜孔蛋白组成。'557公开文本没有提供在组合物中包括该列表中的任何成员的原因。
流行病学和实验研究表明，在西方社会膳食植物甾醇可以防卫大多数的癌症，如结肠癌、乳腺癌和前列腺癌。植物甾醇提供这种保护作用的可能机制包括植物甾醇对膜结构、肿瘤和宿主组织的功能、调节肿瘤的生长和细胞凋亡的信号转导通路（8）和宿主的免疫功能（9）的影响。此外，由宿主产生的胆固醇代谢，β-谷甾醇补充，减少肿瘤细胞膜中的胆固醇和其他脂质（10）。另外，下面的表2中汇总了几种体外研究结果或植物甾醇对人类癌细胞系的影响：
表2：各种癌细胞系的体外研究
进行进一步的研究以确定两种常见的植物化学物质(白藜芦醇和β-谷甾醇)抑制人类前列腺癌的生长的可能的机制（14）。在这些研究中，在人类前列腺癌细胞（PC-3细胞）中单独或组合添加了50 μΜ白藜芦醇或16 μΜ β-谷甾醇，最多至5天（14）。这两种化合物的组合表现出比单独任一化合物更大的生长抑制作用。根据这些数据得出的结论是，这些植物化学物质可能通过在细胞周期中的不同时期刺激细胞凋亡和捕获细胞诱发了肿瘤生长的抑制，该机制可能涉及对于ROS和前列腺素产生的改变（14）。
进一步的报告还表明，植物甾醇和ω- 3脂肪酸（n-3）的组合进一步降低心血管疾病的危险因素（15）。
植物甾醇和甾烷醇被认定可降低烃类胡萝卜素的血浆浓度，但不包含氧化的类胡萝卜素和生育酚（3，16）。在一份报告中，通过对26名男子和27名女子进行喂食控制，体重维持，等热量饮食来确定沙拉酱中的植物甾醇酯（PSE）修饰血浆脂质和类胡萝卜素的能力（17）。消费3.6克PSE导致LDL胆固醇（9.7％）和甘油三酯（7.3％）的减少，但没有观察到改变HDL胆固醇。伴随PSE的消费总血浆类胡萝卜素下降了9.6％。具体来说，显著降低β-胡萝卜素、α-胡萝卜素和β-隐黄素。在所有膳食中血浆类胡萝卜素保持在正常范围内。在另一项研究中，数据表明植物游离甾醇和PSEs降低β-胡萝卜素和α-生育酚的生物利用度约50％和约20％（18）。
尽管有上述的报道研究，仍存在包含类胡萝卜素(例如，番茄红素)的药物组合物用于治疗用途的需要。
发明概述
根据本发明，发现了一种用于口服给药的药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种类胡萝卜素，优选番茄红素、β-胡萝卜素、叶黄素或虾青素，最优选番茄红素和至少一种植物甾醇的协同组合，其中，药物组合物中所述类胡萝卜素如番茄红素与至少一种植物甾醇的比例的最大值为约5:1。优选地，该组合物还包括八氢番茄红素、六氢番茄红素和生育酚。在一个优选的实施方案中，番茄红素与至少一种植物甾醇的比例为约0.9:1至4.7:1。优选地，番茄红素与至少一种植物甾醇的比例为小于约4.0:1，更优选小于约3.5:1，最优选小于约3:1。
根据本发明的药物组合物的一个实施方案，该组合物包括含量为约2-10 wt.%的番茄红素与至少一种含量为1 -5wt.%的植物甾醇的组合。
根据本发明药物组合物的另一实施方案，番茄红素以约6-15 wt.%的量存在于番茄油树脂中，和至少一种植物甾醇以至少约1wt.%的量存在。优选地，所述药物组合物包括从约1.0至5wt.%，优选约1.5-3wt.%的八氢番茄红素和/或六氢番茄红素的组合。优选地，所述药物组合物包含番茄提取物（油树脂）。在一个优选的实施方案中，至少一种植物甾醇包括β-谷甾醇、菜油甾醇、β-octasterol、豆甾醇，以及它们的混合物。优选地，所述至少一种植物甾醇包括这些植物甾醇的混合物。
根据本发明的另一实施方案，发现了一种用于口服给药的药物组合物，其包含治疗有效量的番茄红素和至少一种植物甾醇的协同组合，其中该药物组合物中番茄红素与至少一种植物甾醇的比例的最大值为约5:1，其中，该组合产生了对前列腺细胞生长的协同抑制。在一个优选的实施方案中，番茄红素与至少一种植物甾醇的比例为约0.9:1至4.7:1。优选地，番茄红素与至少一种植物甾醇的比例小于约4.0:1，更优选小于约3.5:1，最优选小于约3：1。
根据本发明的药物组合物的一个实施方案，该组合物包括含量为约2-10 wt.%的番茄红素与至少一种含量为1 -5 wt.%的植物甾醇的组合。
根据本发明的药物组合物的另一实施方案，番茄红素以约6-15 wt.%的量存在于番茄油树脂中，和至少一种植物甾醇以至少约1wt.%的量存在。优选地，所述药物组合物包括从约1.0至5wt.%，优选约1.5-3wt.%的八氢番茄红素和/或六氢番茄红素的组合。优选地，所述药物组合物包含番茄提取物（油树脂）。在一个优选的实施方案中，至少一种植物甾醇包括β-谷甾醇、菜油甾醇、β-octasterol、豆甾醇，以及它们的混合物。优选地，所述至少一种植物甾醇包括这些植物甾醇的混合物。
根据本发明的另一实施方案，发现了一种用于口服给药的药物组合物，其包含治疗有效量的番茄油树脂，其包含含量为约6-15wt.%的番茄红素，含量为约1.0-5.0wt.%的八氢番茄红素和/或六氢番茄红素，含量为约1.5-4.0％wt.%的生育酚，含量为约0.2-1.0wt.%的β-胡萝卜素，含量为约50-90wt.%的总脂肪酸含量，和至少一种植物甾醇，其含量使得番茄红素与所述至少一种植物甾醇的比例小于约5:1。在一个优选的实施方案中，番茄红素与所述至少一种植物甾醇的比例产生前列腺细胞生长的协同抑制作用。优选地，番茄红素与所述至少一种植物甾醇的比例是约0.9:1-4.7:1，更优选小于约4:1，更优选小于约3:1，在一个优选的实施方案中为约0.05:1-2.1:1。在一个优选的实施方案中，至少一种植物甾醇包括β-谷甾醇、菜油甾醇、β-octasterol、豆甾醇，以及它们的混合物。
根据本发明的药物组合物的一个实施方案，至少一种植物甾醇在药物组合物中的浓度为约2.0至50.0 wt.％。
根据本发明的药物组合物的另一实施方案，所述组合物还包含γ-胡萝卜素，δ-胡萝卜素，和维生素E。
根据本发明的药物组合物的另一实施方案，番茄红素与至少一种植物甾醇的比例为约0.1:1-3:1。
根据本发明，发现了一种制备用于口服给药的药物组合物的方法，包括制备番茄提取物，所述番茄提取物包括油树脂，其包含含量为约6-15wt.%的番茄红素，含量为至少约0.01wt.%的磷脂，含量为约2 -6wt.%的单-和二-甘油酯的混合物，和含量为约1-1.5wt.%的至少一种植物甾醇，其中，番茄红素与至少一种磷脂的比例约为2:1，和加入足够的额外量的至少一种植物甾醇，以便降低番茄红素与至少一种植物甾醇的比例至小于约3：1，优选为约0.1至3:1 ，以产生前列腺细胞生长的协同抑制作用。
根据本发明的另一个实施方案，本发明的药物组合物中的番茄红素和植物甾醇组分优选是天然产生的和优选从番茄浆提取。可以适当提取番茄浆生产油树脂，其可转换成本发明的组合物，如通过向其中掺入额外量的植物甾醇，然后加工成微囊或干燥粉末材料。在各种实施方案中，这些组合物被适当地封装在软凝胶胶囊，或在“硬壳”胶囊中，或任选地配置成片剂，或者若需要则配置成药包等。
因此，根据本发明的一个实施方案，与已知的在表1中所记载的番茄油树脂相比较，现在可提供番茄油树脂，其现在包括如下植物甾醇水平（再次，按照本文实施例2中所规定的程序确定）：
表3. 本发明的番茄油树脂中的植物甾醇水平
根据本发明的另一实施方案，本发明的组合物中包括的番茄油树脂除了番茄红素和植物甾醇之外，可以含有八氢番茄红素和六氢番茄红素组分，以及β-胡萝卜素，γ-胡萝卜素和δ-胡萝卜素，生育酚和磷脂中的一个或多个。
附图简述
通过参照下面的详细描述，可能会更充分地理解本发明的主题，详细描述又参照附图，其中：
图1A是用β-谷甾醇（-o-）和β-谷甾醇与0.4μΜ番茄红素（-·-）的组合处理导致的基于LNCaP细胞的对照百分比的细胞生长抑制的图示；
图1B是用β-菜油甾醇和β-菜油甾醇（-o-）与0.4μΜ番茄红素（-·-）的组合处理导致的基于LNCaP细胞的对照百分比的细胞生长抑制的图示；
图1C是用β-octasterol（-o-）和β-octasterol与0.4 μΜ番茄红素（-·-）的组合处理导致的基于LNCaP细胞的对照百分比的细胞生长抑制的图示；
图1D是用β-豆甾醇（-o-）和β-豆甾醇与0.4μΜ番茄红素（-·-）的组合处理导致的基于LNCaP细胞的对照百分比的细胞生长抑制的图示；
图1E是用几个浓度的番茄红素处理导致的基于LNCaP细胞的对照百分比的细胞生长抑制的图示；
图2是在番茄红素和植物甾醇菜油甾醇的组合的存在下，在体外协同抑制人类雄激素依赖性前列腺癌的细胞增殖的图示。在这些实验中， LNCaP细胞在0.5 ％血清中预孵育24小时，然后通过1nM DHT刺激生长（通过测量掺入的胸苷定量）。用指示浓度的单独植物甾醇（0.4 μΜ）、单独番茄红素（0.4 μΜ）或植物甾醇和番茄红素的组合处理刺激后的细胞3天。所提到的数据是一式四份进行的2-3个独立实验的平均值± SE；
图3A是对于番茄红素/植物甾醇比例大于5.5的Lyc-O-Mato®产品，NO产生的抑制百分比的图示；
图3B是对于番茄红素/植物甾醇比例为 3.6和3.68 的Lyc-O-Mato®和植物甾醇的混合物，NO产生的抑制百分比的图示；
图3C是对于番茄红素/植物甾醇比例为1.17和1.58的Lyc-O-Mato®和植物甾醇的混合物，NO产生的抑制百分比的图示；
图4A是对于番茄红素/植物甾醇比例大于5.5的Lyc-O-Mato®产品，TNF-α产生的抑制百分比的图示；
图4B是对于番茄红素/植物甾醇比例为3.6和3.68的Lyc-O-Mato®和植物甾醇的混合物，TNF-α产生的抑制百分比的图示；
图4C是对于番茄红素/植物甾醇比例为1.17和1.58的Lyc-O-Mato®和植物甾醇的混合物，TNF-α产生的抑制百分比的图示；
图5A 是对于单独的植物甾醇，NO产生的抑制百分比的图示；
图5B 是对于具有不同番茄红素/植物甾醇比的Lyc-O-Mato®和植物甾醇的混合物，NO产生的抑制百分比的图示；
图6A是对于单独的植物甾醇，TNF-α产生的抑制百分比的图示；和
图6B是对于具有不同番茄红素/植物甾醇比的Lyc-O-Mato®和植物甾醇的混合物，TNF-α产生的抑制百分比的图示。
详细说明
虽然本说明书以权利要求书结束，其特别指出并清楚地要求本发明，认为从下面的描述中将更好地理解本发明。
术语如“约”，“一般”，“基本上”等可解释为修饰术语或值，使得其不是绝对的，但不记载在现有技术中。这样的术语将根据情况被定义，并且它们作为那些术语修饰的术语被本领域技术人员所理解。这至少包括用于测量值的给定技术预期的实验误差、技术误差和仪器误差的程度。
除非另有规定，本文所用的所有的百分数、份数和比例是以组合物总重量计。除非另有规定，属于所列成分的所有这种重量均是基于活性水平，因此不包括可包括在市售原料中的溶剂或副产物。除非另有指定，所有的测量条件均是在25℃和常压下。除非另有规定，所有温度均是摄氏度。
无论是否具体公开，本文所用的数值范围意图包括包含在该范围内的每一个数字和数字子集。另外，这些数值范围应理解为涉及该范围内的任何数字或数字的子集的权利要求提供支持。例如，公开1-10应解释为提供从2-8、3-7、5、6、1-9、3.6-4.6、3.5-9.9等的范围。本文引用的所有范围包括端点，包括引用两个值“之间”的范围的那些。
本发明的单数特征或限制的所有引用应包括相应的复数特性或限制，反之亦然，除非进行引用的上下文另有规定或相反的明确暗示。因此，除非另有说明，本文所使用的“一个(a或an)”包括复数，例如，“植物甾醇”是指一个以上的植物甾醇。
本文所用的方法或过程步骤的所有组合可以以任何顺序执行，除非进行引用组合的上下文另有规定或相反的明确暗示。
本发明的药物组合物和相应的方法可包括，由下列组成，或基本上由本文所描述的本发明的基本要素和限制，以及本文所描述的任何额外的或任选的成分、组分或限制或其中其他有用的部分组成。如本文所用，“包含”是指所引用的元素，或它们在结构或功能上的等效物，加上没有引用的任何其他一种或多种元素。术语“具有”和“包括”也解释为开放式，除非上下文另有所指。
本发明提供了药物组合物，该组合物包含来自各种不同的来源的胡萝卜素(如番茄红素)，包括合成的或其他天然来源的，如来自番茄，来自发酵或通过藻类或真菌，和用于治疗用途的一种或多种植物甾醇。如本文所预期的，番茄红素和其前体八氢番茄红素和六氢番茄红素可能存在于番茄果实产生的油树脂中。合适的番茄果实由非基因或基因工程植物产生，优选含有高浓度的番茄红素，如上面提到的，同时也包括植物甾醇。然而，在这些已知的组合物中植物甾醇的水平是低的，导致番茄红素和植物甾醇比为约5:1和更高。因此，为了从这些番茄油树脂中制备本发明的组合物，必须添加额外的植物甾醇，以降低番茄红素与植物甾醇的比例。接着制备本发明的组合物时，它们优选包裹在软凝胶胶囊中并且可以另外包括食用油，例如大豆油，南瓜籽油，葡萄籽油等。本文也可以考虑其他合适的递送方法，并且为本领域技术人员所熟悉。
已证明本发明的组合物具有很大的有益治疗效果。本文数据初步说明对于前列腺细胞生长的抑制具有重要的、意想不到的和协同的影响。因此，其用于癌症治疗是一个相当重要的应用。此外，也已证明这些组合物对于减少炎性疾病状态具有意想不到的和协同的影响。这一点当然扩展了组合物在整个领域的潜在用途。最后，这些组合物也应用于治疗各种心血管疾病状态，如LDL胆固醇氧化等。
虽然本发明的最优选的实施方案包括作为胡萝卜素的番茄红素以及植物甾醇，申请人已发现也可以使用其他的胡萝卜素，特别是与番茄红素有类似结构的那些。因此，除了番茄红素，这些包括β-胡萝卜素、叶黄素和虾青素。申请人由此发现，这些其他的胡萝卜素具有类似的协同作用，如上面所述的抗炎作用。因此，在本公开的其余部分，虽然重点在于番茄红素，仍理解这些其他的胡萝卜素，尤其包括β-胡萝卜素、叶黄素和虾青素，可以取代本文所强调的番茄红素。
番茄红素和植物甾醇成分优选由番茄果实处理为提取物而得。组分可通过从番茄浆中除去水而浓缩，从而产生浓稠浆，其含有较高浓度的植物甾醇，如番茄红素、八氢番茄红素和六氢番茄红素组分，以及β-胡萝卜素，γ-胡萝卜素，δ-胡萝卜素，维生素E和磷脂。可以进一步适当地处理浓稠浆成油树脂，然后可以处理以形成油树脂基乳剂。番茄油树脂提取物可以封装在软凝胶胶囊内，其包括大豆油或者南瓜籽油。番茄提取物可任选地配制成微囊，若需要可将其封装在药包中，或可替换地，分散在合适的载体（油树脂是一种液体并且不能被干燥）中，并加工成粉末，其可任选进行封装或压片。
一个优选的番茄红素的来源的非限制性实例包括：称为Lyc-O-Mato®的液体、油可分散形式的番茄油树脂产品，其由LycoRed Ltd. Bear Sheba, Israel提供，依据美国专利号5,837,311的从番茄浆回收富含番茄红素的油树脂的过程，其引入本文作为参考。
因此，通过常规的方法预处理番茄本身可以从番茄浆制备富含番茄红素的油树脂，对它们进行加热处理，将粉碎的番茄分离成血清和含有至少2000ppm，优选1600-4500ppm番茄红素的浆状物，优选水分含量不高于85％，将浆状物进行溶剂提取以提取含有番茄红素的油树脂，分离使用过的浆状物，并且从溶剂中分离番茄红素提取物以得到含有番茄红素的油树脂和其他油溶性的植物化学物质，并回收溶剂。在这种方法下，油树脂中含有从约6-15wt.%的番茄红素，约1.0至5 wt.%的八氢番茄红素和/或六氢番茄红素，约1.5-4wt.%的生育酚，约0.2至1 wt.%的β-胡萝卜素，约50-70wt.％的总脂肪酸，以及含量约1-1.5wt.%的至少一种植物甾醇，使得番茄红素与至少一种植物甾醇的比例为至少约4：1。本发明的药物组合物可以通过加入足够额外量的至少一种植物甾醇从这种油树脂制得，以便降低番茄红素与至少一种植物甾醇的比例至小于4:1，最优选小于3：1，以产生前列腺细胞生长的协同抑制作用。这些组合物还可以包含至少约0.01％，优选约9.0-4.5％的磷脂和至少约0.01％，优选为约2-6％的单和二甘油酯的混合物。
因此，根据已知的组合物，如Lyc-O-Mato®产品，含有6-15％的番茄红素和0.6-1.1％的植物甾醇，这些组合物中的番茄红素与植物甾醇的比例范围从5.5-25.0，如下所示：
番茄红素 6% 7% 8% 9% 10% 11% 12% 13% 14% 15%
植物甾醇 0.6% 0.6% 0.6% 0.6% 0.6% 0.6% 0.6% 0.6% 0.6% 0.6%
比例 10.0 11.7 13.3 15.0 16.7 18.3 20.0 21.7 23.3 25.0
植物甾醇 1.1% 1.1% 1.1% 1.1% 1.1% 1.1% 1.1% 1.1% 1.1% 1.1%
比例 5.5 6.4 7.3 8.2 9.1 10.0 10.9 11.8 12.7 13.6
另一方面，通过向这些相同的组合物中添加根据本发明的植物甾醇，由此含有6-15％的番茄红素和1.6-6.5％的植物甾醇，现在番茄红素与植物甾醇的比例范围为0.9-约4.7或小于约5.0，如下所示：
番茄红素 6% 7% 8% 9% 10% 11% 12% 13% 14% 15%
植物甾醇 3% 3% 3% 3% 3% 3% 3% 3.2% 3.2% 3.2%
比例 2.0 2.33 2.67 3.0 3.33 3.67 4.0 4.06 4.37 4.7
植物甾醇 6.5% 6.5% 6.5% 6.5% 6.5% 6.5% 6.5% 6.5% 6.5% 6.5%
比例 0.92 1.08 1.23 1.38 1.54 1.69 1.85 2.0 2.15 2.31
制备本发明的药物组合物的另一种方法采用了含植物甾醇的油和将番茄红素源添加到该植物甾醇组合物中。植物甾醇因此可为油性组合物的形式，该组合物含有约95％的植物甾醇。因此，在典型的植物甾醇油的植物甾醇中包括至多约10％菜子甾醇，15-30％菜油甾醇，15-30％豆甾醇，和至少约40％的β-谷甾醇。可以向这个植物甾醇油组合物中添加番茄红素或番茄红素源。番茄红素源可由上面所述的番茄油树脂，或通过发酵获得的纯番茄红素，或合成来源的番茄红素提供。在任何情况下，足够的番茄红素应该添加到植物甾醇油中，使整体的组合物优选包括约5-10％的番茄红素。因此，组合物剩余的90-95％包括植物甾醇油，其包括具体植物甾醇，含量一般是上面所讨论的。在这方面的整个组合物中，番茄红素与植物甾醇的比例通常大大低于上面所讨论的，例如大约0.05：1至约0.1：1。
同样地，用于口服给药的药物组合物，其包括如本文所描述的治疗有效量的番茄红素和至少一种植物甾醇的协同组合，以及用于口服给药的药物组合物，其包括：治疗有效量的含有油树脂的番茄提取物,其包括含量约6-15wt.%的番茄红素，含量至少约0.01wt.%的磷脂，含量约2-6wt.%的单和二甘油酯的混合物，和至少一种植物甾醇，其含量使得番茄红素与至少一种植物甾醇的比例小于约5:1，优选小于约4:1，更优选小于约3.5:1，例如小于约3:1，并且其中番茄红素与至少一种植物甾醇的比例产生前列腺细胞生长的协同抑制作用，特别如本文所预期的，可由本领域的技术人员熟悉的常规方法来制备。
本发明的协同药物组合物(包括所例举的结构式和本文所描述的比例)因此可以由本技术领域技术人员通过任何各种已知的或其它有效的制剂或制备方法制备。
这些方法最典型地涉及上述Lyc-O-Mato®的番茄提取物或油树脂的初始获得，随后加入所需添加的植物甾醇源，然后通过食用油稀释，得到所需浓度的番茄红素、八氢番茄红素、六氢番茄红素、叶黄素和植物甾醇。进一步地，如本文所用，“基本由下列组成”是指本发明的组合物除那些具体确定的组分之外还含有其它组分，但相对于本发明的目的其影响可以忽略不计或中立的。因此，众所周知，Lyc-O-Mato®番茄提取物除本发明的组合物中具体确定的组分以外可能包含许多组分，但所述番茄提取物基本上不含其他组分或组分的特定比例，影响本发明的目的。本文还预期，在进一步的处理之前、期间或之后，各种其他的溶液、混合物或其他材料可以添加到得到的所需的稀释的番茄提取物。例如，除了制成软凝胶胶囊，稀释的番茄提取物，可接着进一步稀释，进行热处理和包装以形成即食或浓缩液，或者可以是加热处理，其后加工和包装为可重构粉末，例如，用适当的载体喷雾干燥、干混或结块。
如本文所预期的，在本发明中使用的植物甾醇包括一种或多种植物甾醇，其选自β-谷甾醇、菜油甾醇、β- Octasterol，和豆甾醇，和它们的混合物。
用于本文所公开的药物组合物的磷脂，例如含量为至少约0.01wt.%，其包括例如磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、神经酰胺-磷酸胆碱（鞘磷脂）、神经酰胺磷酸乙醇胺、和神经酰胺磷酸甘油。
如本文所用的用于本文公开的组合物中的“单和二甘油酯的混合物”，包括，例如，1-棕榈酰-2-油酰-甘油、1-甾醇-1-油酰-甘油、和1-棕榈酰-2-硬脂酰-甘油。
虽然通过参考特定实施方案对本发明进行了描述，但是应当理解的是这些实施方案仅仅是说明本发明的原理和应用。因此，应当理解在不脱离由附属权利要求所限定的本发明的精神和范围的情况下，对于说明性实施方案可以进行许多修改和可以设计其他安排。
实施例
实施例1：植物甾醇和番茄红素的组合的抗癌作用
本研究的目的是确定单独各种植物甾醇或结合低浓度的番茄红素对人类前列腺癌细胞增殖的影响。
方法：
细胞培养和细胞增殖试验：LNCaP，人雄激素依赖性前列腺癌细胞，购自美国典型培养物保藏中心(American Type Culture Collection, Rockwell, MD)。细胞生长在含有0.6μg/ml胰岛素的RPMI 1640中。所有的培养基中补充L-谷氨酰胺(2 mM)，青霉素(100 U/ml)，链霉素(0.1 mg/ml)，制霉菌素（12.5 μg/mL），和10％FCS。在96-和6-多孔板（分别为4-7 ×103和1.7×105细胞/孔）中将细胞接种于含有3％ FCS或3％ DCC的无酚红培养基和10mM的HEPES的培养基中。一天后，培养基更换为用于额外一天孵育的0.5％ FCS或0％培养基。然后，培养基更换为含有所指示的浓度的微量营养素（植物甾醇，类胡萝卜素，磷脂，等等）的培养基，并继续孵育1-3天。为了保证该试剂在延长孵育期间连续地存在，每天用含有新鲜类胡萝卜素的培养基更换。将番茄红素溶解在四氢呋喃中，浓度为2mM，并储存于-20℃下。在实验之前立刻将保存溶液加入到细胞培养基中。2-丙醇和正-己烷:二氯甲烷萃取后，用分光光度法测定培养基中番茄红素的最终浓度，并且在96多孔板中进行[3H]胸苷掺入试验。用1.25-2.50 μCi/孔[3H]胸苷对于细胞进行孵育（比放射性为5 mCi/mmol，以μCi/孔）1至4小时。通过加入未标记胸苷（0.5 μmol）停止核苷酸的掺入。然后将细胞用胰蛋白酶消化，并使用细胞收集器（Inotech）在玻璃纤维过滤器上收集。由放射性图像分析仪(BAS1000, Fuji)检测放射性。
为防止类胡萝卜素降解所有的程序在微光下进行。
结果：如图1所示，在生理浓度（0-50μΜ）植物甾醇的存在下，孵育LNCaP前列腺癌细胞。单独进行测试时，β-谷甾醇以剂量依赖的方式抑制前列腺癌细胞的增殖（空心圆，图1A ），而其他受测试的植物甾醇，菜油甾醇，β-octasterol和豆甾醇（空心圆，分别为图1B-1D）在测试浓度下并无任何对细胞生长的抑制效果。然而，结合0.4μΜ浓度的番茄红素（在该浓度下体外单独没有抑制增殖（如图1E所示））时，受测试的所有四个植物甾醇表现出重要的前列腺细胞生长的体外协同抑制作用。此外，参照图1E，单独测试番茄红素时，获得其中所示的结果。
图1A-1E. 在0.5％的血清中将LNCaP细胞预孵育24小时，然后通过1 nM的DHT刺激生长（胸苷掺入法）。用指定浓度的植物甾醇单独或与0.4 μΜ番茄红素结合处理刺激后的细胞3天。所列数据为一式四份进行的2-3独立实验的平均值±SE。
实施例2：对植物甾醇和番茄红素组合的抗炎作用进行了研究。研究目标是确定植物甾醇和番茄红素对炎性疾病状态的影响。
方法：
巨噬细胞的分离和细胞培养-从6-8周龄的雄性ICR（印记控制区）小鼠(Harlan,Israel)腹腔收集腹膜巨噬细胞，在收获前4天给予小鼠腹膜内注射4mL的巯基乙酸盐培养基（4％）。腹膜巨噬细胞用PBS（磷酸盐缓冲液）洗涤三次，如果需要进行红细胞低渗裂解，得到纯度90-95％。使用FITC（异硫氰酸荧光素）结合大鼠抗小鼠F4/80 （MCA497F）(Serotec,Oxford, England)通过FACS（荧光激活细胞分部门）分析，通过流式细胞术在FACS(BectonDickinson, Mountain View, CA)上鉴定巨噬细胞。对于每个样品，分析10,000光散射门控活细胞。在96孔板（2×105细胞/孔）中，在含10％FCS，2mM的L-谷氨酰胺；100 U/ml青霉素；100 μg/ ml的链霉素(Beit-Haemek, Israel)的RPMI 1640培养基中培养腹膜巨噬细胞。将Lyc-0-Mato® ​​+植物甾醇混合物，番茄红素，植物甾醇和番茄红素与植物甾醇的组合（溶解在DMSO （二甲基亚砜）中，超声处理）加入到细胞中。1小时后，加入LPS（脂多糖） （1μg/ml），将巨噬细胞在37℃下和5 ％CO2气氛中培养24小时。向对照中加入适当体积的DMSO和/或乙醇，并相对其对照管计算每个测试管中的抑制百分比。
NO产生试验—通过用Griess试剂和亚硝酸钠作为标准测定亚硝酸盐的含量，对细胞培养上清液中NO水平进行测定。
TNF-α产生-通过ELISA试剂盒(Biolegend Inc., San Diego, CA)对细胞培养上清液中TNF-α浓度进行了量化。
统计分析。数据表示为平均值±SEM。使用学生双尾配对t检验确定组间比较是统计学显著的。
结果：
番茄红素+植物甾醇对NO产生和TNF-α产生的协同抑制（图3和4）。
对具有不同Lyc-0-Mato®/植物甾醇比的两组混合物进行了测试。
一组包括番茄红素/植物甾醇比为3.6和3.68的两种混合物，第二组包括番茄红素/植物甾醇比为1.17、1.3 和1.58的混合物。
将各组混合物的结果相结合。以NO产生（图3）和TNF-α产生（图4）的抑制%表示结果，并且是三个独立实验的平均值+SEM。
研究番茄红素、植物甾醇以及两者的混合物对NO产生和TNF-α产生的剂量反应效应，并分别在图3和图4中示出。
在所有研究的浓度（图5A和图6A）下，植物甾醇并​​不会导致NO产生或TNF-α产生的任何抑制，而Lyc-O-Mato®浓度导致剂量依赖性抑制NO产生，如图3A所示，和TNF-α产生，如图4A所示。在X轴上的番茄红素的浓度代表产生于每个试管中Lyc-O-Mato®含量的番茄红素的浓度。
在图3和图4表示两个混合物组的剂量依赖效应。
计算在各试验组中的番茄红素和植物甾醇的浓度并沿X轴表示。所示的植物甾醇的浓度为各组的不同混合物中的植物甾醇浓度的平均值。
如图3和图4所示，两组混合物均显著剂量依赖性抑制NO产生和TNF-α产生，在第二组中有更高的效果，其番茄红素/植物甾醇之比为1.17-1.58（图3C和图4C）。
这两种混合物引起显著的（P<0.001）协同抑制效果，这在2μΜ番茄红素中是最显著的。
在2μΜ，番茄红素/植物甾醇比为3.6和3.68的混合物较单独番茄红素引起高3.25倍的抑制作用（混合物和番茄红素分别抑制NO产生19.5+3.7和 6+2.1％）。然而番茄红素/植物甾醇比（1.17-1.58）的混合物导致高4倍的抑制作用（混合物和番茄红素分别抑制24.1+ 3和6+ 2.1％）。如图6所示，抑制TNF-α产生得到类似的效果。
含有较高比例（1.17-1.58）植物甾醇的混合物的抑制和协同效应有较好的抑制效应，表明增加该混合物中的植物甾醇含量增加了NO产生的抑制效果。
为了验证这个假设并进一步确认结果，对于不同比例的番茄红素+植物甾醇混合物的效果进行了研究。
番茄红素+植物甾醇协同抑制NO产生（图5）：
在加入LPS前1小时用2μΜ番茄红素和不同浓度的植物甾醇的不同组合对巨噬细胞在37 ℃下孵育16小时。然后测定NO产生，并计算和表示抑制%。结果是三个独立实验的平均值±SEM。
如图4B中所示，以两种方式表示不同的组合：（1）番茄红素和植物甾醇的浓度，和（2）番茄红素/植物甾醇比例。用番茄红素/植物甾醇组合孵育巨噬细胞导致抑制NO产生（图5B）和TNF-α产生（图6B），其随植物甾醇含量升高而逐渐增加。
不同的混合物中使用浓度的植物甾醇并没有抑制NO产生（图5A）或TNF-α产生（图6A），然而2μΜ番茄红素引起9.8++2.1％的NO抑制（图5B）和23.2++2.6％的TNF-α抑制（图6B）。
番茄红素/植物甾醇的不同组合引起了显著的（P <0.001）协同抑制NO产生和TNF-α产生，其随植物甾醇含量升高而逐渐增加。
结论：
虽然单独的植物甾醇并不导致NO产生或TNF-α产生的任何抑制，将其添加至番茄红素或Lyc-O-Mato®中之后产生显著的（P <0.001）协同抑制NO产生，增加混合物中的植物甾醇含量更有效。
虽然参考特定实施方案对本发明进行了描述，但应理解的是，这些实施方案仅仅是说明本发明的原理和应用。因此，应当理解在不脱离由所附权利要求所限定的本发明的精神和范围的情况下，可对说明性实施方案作出许多修改和可设计其他安排。

Claims (31)

1.一种用于口服给药的番茄油树脂的药物组合物，其包含治疗有效量的胡萝卜素和至少一种植物甾醇的组合，其中所述药物组合物中的所述胡萝卜素和所述植物甾醇的比例的最大值为5∶1，并且其中所述植物甾醇包括300-1200mg/100g番茄油树脂的β-谷甾醇、300-1300mg/100g番茄油树脂的菜油甾醇和500-1700mg/100g番茄油树脂的豆甾醇，其中，所述胡萝卜素选自番茄红素、β-胡萝卜素、叶黄素和虾青素。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中，所述胡萝卜素包括番茄红素。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其进一步包括八氢番茄红素、六氢番茄红素和至少一种生育酚。
4.如权利要求2所述的药物组合物，其中，所述番茄红素与所述至少一种植物甾醇的所述比例为0.9∶1-4.7∶1。
5.如权利要求2所述的药物组合物，其中，所述番茄红素与所述至少一种植物甾醇的所述比例小于4∶1。
6.如权利要求2所述的药物组合物，其中，所述番茄红素与所述至少一种植物甾醇的所述比例小于3∶1。
7.如权利要求2所述的药物组合物，其中，所述番茄红素与所述至少一种植物甾醇的所述比例为0.05∶1-0.1∶1。
8.如权利要求2所述的药物组合物，其包含所述番茄红素的量为2-10wt.％，并且所述至少一种植物甾醇的量为1-5wt.％。
9.如权利要求2所述的药物组合物，其中，所述番茄红素存在的量为6wt.％，并且所述至少一种植物甾醇存在的量为至少3wt.％。
10.如权利要求3所述的药物组合物，其包含1.0-5wt.％的八氢番茄红素和六氢番茄红素。
11.如权利要求2所述的药物组合物，其中，所述番茄红素源自番茄、真菌源或者是合成的。
12.一种用于口服给药的药物组合物，其包含治疗有效量的番茄红素和至少一种植物甾醇的组合，其中，所述药物组合物中所述番茄红素与所述植物甾醇的比例的最大值为5∶1，并且所述组合产生前列腺细胞生长的协同抑制，并且其中所述植物甾醇包括300-1200mg/100g番茄油树脂的β-谷甾醇、300-1300mg/100g番茄油树脂的菜油甾醇和500-1700mg/100g番茄油树脂的豆甾醇。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其中，所述番茄红素与所述至少一种植物甾醇的所述比例为0.9∶1-4.7∶1。
14.如权利要求12所述的药物组合物，其中，所述番茄红素与所述至少一种植物甾醇的所述比例小于4∶1。
15.如权利要求12所述的药物组合物，其中，所述番茄红素与所述至少一种植物甾醇的所述比例小于3∶1。
16.如权利要求12所述的药物组合物，其中，所述番茄红素与所述至少一种植物甾醇的所述比例为0.05∶1-0.1∶1。
17.如权利要求12所述的药物组合物，其包含所述番茄红素的量为2-10％，并且所述至少一种植物甾醇的量为1-5wt.％。
18.如权利要求12所述的药物组合物，其中，所述番茄红素存在的量为6wt.％，并且所述至少一种植物甾醇存在的量为至少3wt.％。
19.如权利要求17所述的药物组合物，其包含1.0-5wt.％的八氢番茄红素和六氢番茄红素。
20.一种用于口服给药的药物组合物，其包含治疗有效量的番茄油树脂，所述番茄油树脂包含含量为6-15wt.％的番茄红素，含量为1.0-5.0wt.％的八氢番茄红素和六氢番茄红素，含量为1.5-4.0wt.％的生育酚，含量为0.2-1.0wt.％的β-胡萝卜素，含量为50-90wt.％的脂肪酸，和至少一种植物甾醇，所述植物甾醇的含量使得所述番茄红素与所述至少一种植物甾醇的比例为小于5.1，并且其中所述植物甾醇包括300-1200mg/100g番茄油树脂的β-谷甾醇、300-1300mg/100g番茄油树脂的菜油甾醇和500-1700mg/100g番茄油树脂的豆甾醇。
21.如权利要求20所述的药物组合物，其中，所述番茄红素与所述至少一种植物甾醇的所述比例产生前列腺细胞生长的协同抑制。
22.如权利要求20所述的药物组合物，其中，所述番茄红素与所述至少一种植物甾醇的所述比例为0.9∶1-4.7∶1。
23.如权利要求20所述的药物组合物，其中，所述番茄红素与所述至少一种植物甾醇的所述比例为小于4∶1。
24.如权利要求20所述的药物组合物，其中，所述番茄红素与所述至少一种植物甾醇的所述比例为小于3∶1。
25.如权利要求20所述的药物组合物，其中，所述番茄红素与所述至少一种植物甾醇的所述比例为0.05∶1-0.1∶1。
26.如权利要求20所述的药物组合物，其中，所述至少一种植物甾醇在所述药物组合物中的浓度为2.0-50.0wt.％。
27.如权利要求20所述的药物组合物，其另外包含γ-胡萝卜素、δ-胡萝卜素和维生素E。
28.如权利要求20所述的药物组合物，其中，所述番茄红素与所述至少一种植物甾醇的所述比例为0.1∶1-3∶1。
29.一种制备用于口服给药的药物组合物的方法，其包括：制备番茄油树脂，所述番茄油树脂包括含量为6-15wt.％的番茄红素、含量为至少0.01wt.％的磷脂、含量为2-6wt.％的单和二甘油酯的混合物，和含量为1-1.5wt.％的至少一种植物甾醇，其中所述番茄红素与所述至少一种植物甾醇的比例为至少5.5∶1，并加入足够额外量的所述至少一种植物甾醇，以降低所述番茄红素与所述至少一种植物甾醇的比例至小于5∶1，从而提供前列腺细胞生长的协同抑制，并且其中所述植物甾醇包括300-1200mg/100g番茄油树脂的β-谷甾醇、300-1300mg/100g番茄油树脂的菜油甾醇和500-1700mg/100g番茄油树脂的豆甾醇。
30.如权利要求29所述的方法，其中，添加足够额外量的所述至少一种植物甾醇，以降低所述番茄红素与所述至少一种植物甾醇的所述比例至小于4∶1。
31.如权利要求29所述的方法，其中，添加足够额外量的所述至少一种植物甾醇，以降低所述番茄红素与所述至少一种植物甾醇的所述比例至小于3∶1。
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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL141038A (en) * 2001-01-23 2006-10-05 Lycored Natural Prod Ind Ltd Use of carotenoids for the preparation of substances for the treatment of high blood pressure
EP2081652B1 (de) 2006-10-27 2016-12-14 Edelrid GmbH & Co. KG Sicherungseinrichtung
WO2014115140A1 (en) * 2013-01-22 2014-07-31 Lycored Ltd. Compositions comprising heat-treated clear tomato concentrate
EP3220934B1 (en) * 2014-11-25 2019-06-12 Lycored Ltd. Biologically-active tomato composition having reduced amount of lycopene
JP2016119898A (ja) 2014-12-16 2016-07-07 ライコード・リミテツド 着色剤特性が改善されたリコピン組成物
US9669006B2 (en) 2015-07-28 2017-06-06 U.S. Nutraceuticals, LLC Composition and method to treat and alleviate symptoms of hot flashes in a female subject
CN108771661A (zh) * 2018-05-29 2018-11-09 上海天龙生物科技有限公司 一种植物甾醇番茄红素软胶囊
JP6497827B1 (ja) * 2018-07-17 2019-04-10 株式会社 バイオミメティクスシンパシーズ エイコサノイド産生促進剤
AU2019305336B2 (en) * 2018-07-17 2024-08-15 Saisei Pharma Co., Ltd. Inflammatory cytokine production inhibitor
KR20210036369A (ko) 2018-07-23 2021-04-02 라이코드 리미티드 자외선으로부터 피부를 보호하기 위한 라이코펜 조성물 및 방법
US20230181490A1 (en) * 2020-05-07 2023-06-15 Lycored Ltd. Pro-lycopene rich composition and methods of using same
CN112057494B (zh) * 2020-09-04 2022-04-08 湖南中医药大学 獐牙菜的提取物在制备抑制谷胱甘肽s-转移酶活性的药物中的应用
CN112807403A (zh) * 2020-12-28 2021-05-18 完美（中国）有限公司 一种组合物在制备抑制前列腺癌的制品中的应用
CN112603982A (zh) * 2020-12-28 2021-04-06 完美（中国）有限公司 一种抑制前列腺增生的组合物
CN116327814A (zh) * 2022-09-08 2023-06-27 健合香港有限公司 一种降血脂、降胆固醇的组合物及其制备方法和用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001026668A1 (en) * 1999-10-14 2001-04-19 Unilever N.V. Compositions with anti-prostate cancer activity
US20080260771A1 (en) * 2006-09-12 2008-10-23 Olalde Rangel Jose A Prostate disorder(s) phyto-nutraceutical synergistic composition
EP1997487A1 (en) * 2005-12-14 2008-12-03 Dieta Mediterránea Aceites Y Vinagres, S.A. Product for use in the prevention and treatment of cardiovascular diseases, cancer and chronic inflammatory diseases

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5837311A (en) 1993-12-13 1998-11-17 Makhteshim Chemical Works Ltd. Industrial processing of tomatoes and product thereof
IL129442A0 (en) * 1999-04-14 2000-02-29 Lycored Natural Prod Ind Ltd Compounds useful in reducing the level of insulin like growth factor-1 (IGF-1) in blood
US20050031557A1 (en) 1999-09-08 2005-02-10 Christine Gaertner Oral administration of beta-carotene, lycopene and lutein for human skin protection
JP4658290B2 (ja) * 2000-06-26 2011-03-23 丸善製薬株式会社 線維芽細胞増殖作用剤、美容用飲食品および皮膚化粧料
IL151342A (en) 2002-08-19 2005-06-19 Lycored Natural Prod Ind Ltd Industrial process for working up tomatoes and products obtained therefrom
US20070082044A1 (en) * 2004-03-10 2007-04-12 Trustees Of Tufts College Synergistic effect of compositions comprising carotenoids selected from lutein, beta-carotene and lycopene
PL1732605T3 (pl) 2004-03-29 2019-09-30 Wyeth Llc Multiwitaminowe i mineralne suplementy odżywcze
US20060093592A1 (en) 2004-10-04 2006-05-04 Nutracea Synbiotics
CA2580867A1 (en) 2004-10-26 2006-05-04 Lycored Natural Products Industries Ltd. A method for fortifying food stuff with phytonutrients and food products obtained thereby
US20060116334A1 (en) 2004-12-01 2006-06-01 Curt Hendrix Folate based composition for treatment of the cardiovascular system
JP5089887B2 (ja) 2006-01-23 2012-12-05 日本精化株式会社 生理活性物質含有複合体
TW200738227A (en) 2006-04-03 2007-10-16 Panatoz Corp One kind of multi-carotenoids and its administration
US8394425B2 (en) 2007-04-05 2013-03-12 Pmc Formulas, Inc. Methods for promoting cellular health and treatment of cancer
US7794758B2 (en) * 2007-04-05 2010-09-14 Pmc Formulas, Inc. Compounds and methods for promoting cellular health and treatment of cancer
IL184575A0 (en) * 2007-07-12 2008-01-20 Lycored Ltd Synergistic combinations for treating hypertension
CA2836248A1 (en) 2010-10-14 2012-04-19 Cape Peninsula University Of Technology Food supplement including a spectrum of carotenoids, tocopherol, tocotrienol, and omega-3 fatty acids

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001026668A1 (en) * 1999-10-14 2001-04-19 Unilever N.V. Compositions with anti-prostate cancer activity
EP1997487A1 (en) * 2005-12-14 2008-12-03 Dieta Mediterránea Aceites Y Vinagres, S.A. Product for use in the prevention and treatment of cardiovascular diseases, cancer and chronic inflammatory diseases
US20080260771A1 (en) * 2006-09-12 2008-10-23 Olalde Rangel Jose A Prostate disorder(s) phyto-nutraceutical synergistic composition

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