CN103601767B - 一种4,6-二羟基保护的葡萄吡喃己糖衍生物的脱保护方法 - Google Patents
一种4,6-二羟基保护的葡萄吡喃己糖衍生物的脱保护方法 Download PDFInfo
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Abstract
一种4,6-二羟基保护的葡萄吡喃己糖衍生物的脱保护方法，属于有机化学糖化学领域。这种阳离子交换树脂脱保护方法，在夹套反应釜中加入醇/氯代烃的混合溶剂、4,6-二羟基保护葡萄吡喃己糖衍生物、阳离子交换树脂，用热浴加热反应釜并保温搅拌至反应达到平衡，过滤除去树脂，滤液返釜，热浴加热搅拌下负压脱溶至断馏，向釜残中加入有机溶剂与食盐水搅拌，再静置分出水层，油层返釜再用食盐水洗涤，油层加入干燥剂干燥，过滤，滤液返釜，热浴加热搅拌下负压脱溶至断馏，釜残进一步经过打浆溶剂打浆或柱层析提纯得到4,6-位脱保护的葡萄吡喃己糖衍生物。该方法应具有收率高、副产物少、官能团容忍性好、后处理简单，以及脱保护试剂可以重复利用等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种4,6-二羟基保护的葡萄吡喃己糖衍生物的脱保护方法，属于有机化学糖化学领域。
背景技术
4,6-二羟基保护的葡萄吡喃己糖衍生物中最常见的保护基为异亚丙基及苯亚甲基，它们对强碱性条件稳定，但对酸很敏感，是一类重要的单糖及医药中间体。4,6-羟基保护的葡萄吡喃己糖衍生物可在酸的水溶液条件下脱保护，例如，乙酸（参见：J.Med.Chem.,2008,51,6665-6681;Eur.J.Org.Chem.,2011,1652-1663;）、三氟乙酸水溶液（参见：J.Med.Chem.,1997,40,3234-3247;Carbohy.Res.,2004,339,349-359;）或者盐酸（参见：J.Org.Chem.,1998，63,8723-8728;Carbohy.Res.,2000,329,49-55;），还可以在对甲基苯磺酸（参见：J.Org.Chem.,1995,60,2537-2548;Eur.J.Org.Chem.,2000,3541-3554;）或者樟脑磺酸（参见：US2005065114,2005;）的醇溶液中脱保护。除了上述强酸体系外，还有钯碳/氢气（参见：Liebigs Ann.Chem.,1993,255-260;WO2005054264,2005;）、碘（参见：J.Am.Chem.Soc.,2000,122,7396-7397;US7288273,2007;）等脱保护体系。然而，这些体系普遍存在收率低、副产物多或者使用贵金属催化剂以及官能团容忍性差等缺点。此外，酸性条件下的脱保护反应往往为可逆反应，其酸性脱保护试剂通常需要碱液中和才能进行后处理分离操作，无论是酸性脱保护试剂的残留或者碱液的过量都会对脱保护反应结果造成不利影响，尤其在放大生产过程会造成难以预计的危害。
因此，在4,6-二羟基保护的葡萄吡喃己糖衍生物脱保护反应过程中，筛选出高效的脱保护试剂，具有收率高、副产物少、官能团容忍性好而且容易除去的特点是一项非常有意义的研究工作。
发明内容
为了克服现有技术中存在的问题，本发明利用阳离子交换树脂作为脱保护试剂，提供一种4,6-二羟基保护的葡萄吡喃己糖衍生物的阳离子交换树脂脱保护方法，该方法应具有收率高、副产物少、官能团容忍性好、后处理简单，以及脱保护试剂可以重复利用等优点。
本发明采用的技术方案是：一种4,6-二羟基保护的葡萄吡喃己糖衍生物的阳离子交换树脂脱保护方法，以4,6-二羟基保护葡萄吡喃己糖衍生物为原料，醇/氯代烃混合物作为溶剂，阳离子交换树脂作为脱保护试剂，反应达到平衡后，直接过滤除去脱保护试剂得到4,6-位脱保护的葡萄吡喃己糖衍生物，脱保护反应路线下：
所述脱保护反应的操作过程为：在夹套反应釜中加入质量比为50:5-50:15的醇/氯代烃的混合溶剂、质量比为10:1-1:10的4,6-二羟基保护葡萄吡喃己糖衍生物/阳离子交换树脂，用热浴加热反应釜使内温升至60-80℃并保温搅拌至反应达到平衡，然后冷却至10-50℃，过滤除去树脂，滤液返釜，热浴加热至20-40℃，搅拌下负压脱溶至断馏，向釜残中加入有机溶剂与质量百分浓度为5-10%的食盐水搅拌，再静置分出水层，油层返釜再用所述食盐水洗涤2-4次，油层加入干燥剂干燥，过滤，滤液返釜，热浴加热至20-40℃，搅拌下负压脱溶至断馏，釜残进一步经过打浆溶剂打浆或柱层析提纯得到4,6-位脱保护的葡萄吡喃己糖衍生物。
所述混合溶剂中的醇包括甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙二醇、丙二醇或丁二醇，所述混合溶剂中的氯代烃包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷或四氯化碳。
所述4,6-二羟基保护葡萄吡喃己糖衍生物的结构中X是氧、硫；R1-R3是氢、烷基、芳基、苯甲酰基、苄基，R1-R3为相同或不同；R4、R5是氢、甲基、苯基，或同时是甲基，但不能同时为氢、苯基，或其中一个为甲基，另一个为苯基。
所述阳离子交换树脂为强酸型，其活性基团为磺酸基，即-SO3H或者-SO3Na，包括IR-120、50、国产强酸732或者其它活性基团为磺酸基的强酸型树脂。
所述有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳，乙酸乙酯，优选二氯甲烷、乙酸乙酯。
所述打浆溶剂包括乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、石油醚或饱和烷烃，或者所述打浆溶剂中的一种与甲醇、乙酸乙酯按照质量比为15:1-10:1配置的混合溶剂。
所述柱层析所用固定相为硅胶，洗脱液包括石油醚或者饱和烷烃及石油醚或者饱和烷烃与乙酸乙酯或者甲醇按照质量比为10:1-4:1配置的混合溶剂。
所述干燥剂包括无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水氯化钙、无水硫酸钙、分子筛。
所述负压为-0.5--0.9Mpa。
本发明的有益效果是：这种4,6-二羟基保护的葡萄吡喃己糖衍生物的阳离子交换树脂脱保护方法，在夹套反应釜中加入醇/氯代烃的混合溶剂、4,6-二羟基保护葡萄吡喃己糖衍生物、阳离子交换树脂，用热浴加热反应釜并保温搅拌至反应达到平衡，过滤除去树脂，滤液返釜，热浴加热搅拌下负压脱溶至断馏，向釜残中加入有机溶剂与食盐水搅拌，再静置分出水层，油层返釜再用食盐水洗涤，油层加入干燥剂干燥，过滤，滤液返釜，热浴加热搅拌下负压脱溶至断馏，釜残进一步经过打浆溶剂打浆或柱层析提纯得到4,6-位脱保护的葡萄吡喃己糖衍生物。该方法应具有收率高、副产物少、官能团容忍性好、后处理简单，以及脱保护试剂可以重复利用等优点。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
250mL玻璃夹套釜中加入甲醇50.0g，二氯乙烷5.0g，化合物A5.0g（8.8mmol），活化后阳离子交换树脂（IR-120）20.0g。向夹套中通入热浴使反应釜内温达到66℃，并保温搅拌29h，随后冷至室温，过滤除去树脂，滤液返釜，35℃热浴加热负压脱溶至断馏，冷至室温，向釜残中加入二氯甲烷30.0g，10%氯化钠水溶液20.0g，搅拌5分钟，静置5分钟分层，分出上层水层，下层油层返釜，再用10%氯化钠水溶液20.0g洗涤2次，分出油层加入无水硫酸镁1.5g干燥1.5小时后过滤，滤液35℃热浴加热负压脱溶得到淡黄色透明油膏，加入异丙醚5.0g搅拌10分钟后析出白色固体，过滤得到化合物B，白色粉末3.6g，收率：86%。
实施例2
250mL玻璃夹套釜中加入乙醇50.0g，二氯乙烷5.0g，化合物A5.0g（8.8mmol），活化后阳离子交换树脂（IR-120）20.0g。向夹套中通入热浴使反应釜内温达到76℃，并保温搅拌25h，随后冷至室温，过滤除去树脂，滤液返釜，35℃热浴加热负压脱溶至断馏，冷至室温，然后向釜残中加入二氯甲烷30.0g，10%氯化钠水溶液20.0g，搅拌5分钟，静置5分钟分层，分出下层油层返釜，再用10%氯化钠水溶液20.0g洗涤2次，分出油层加入无水硫酸镁1.5g干燥1.5小时后过滤，滤液35℃热浴加热负压脱溶得到淡黄色透明油膏，加入异丙醚5.0g搅拌10分钟后析出白色固体，过滤得到化合物B，白色粉末3.8g，收率：90%。
实施例3
250mL玻璃夹套釜中加入乙醇50.0g，二氯乙烷5.0g，化合物A5.0g（8.8mmol），活化后阳离子交换树脂（IR-120）20.0g。向夹套中通入热浴使反应釜内温达到76℃，并保温搅拌25h，随后冷至室温，过滤除去树脂，滤液返釜，35℃热浴加热负压脱溶至断馏，冷至室温，然后向釜残中加入二氯甲烷30.0g，10%氯化钠水溶液20.0g，搅拌5分钟，静置5分钟分层，分出下层油层返釜，再用10%氯化钠水溶液20.0g洗涤2次，分出油层加入无水硫酸镁1.5g干燥1.5小时后过滤，滤液35℃热浴加热负压脱溶得到淡黄色透明油膏，加入二氯甲烷2.0g溶清，上样至硅胶柱顶部，再依次用石油醚、石油醚/乙酸乙酯=1/6、1/4（质量比）洗脱，化合物B部分洗脱液浓缩后得到白色粉末4.0g，收率：95%。
实施例4
250mL玻璃夹套釜中加入乙醇50.0g，二氯乙烷5.0g，化合物A5.0g（8.8mmol），活化后阳离子交换树脂（实施例3中回收树脂，重新活化后使用）。向夹套中通入热浴使反应釜内温达到76℃，并保温搅拌27h，随后冷至室温，过滤除去树脂，滤液返釜，35℃热浴加热负压脱溶至断馏，冷至室温，然后向釜残中加入二氯甲烷30.0g，10%氯化钠水溶液20.0g，搅拌5分钟，静置5分钟分层，分出下层油层返釜，再用10%氯化钠水溶液20g洗涤2次，分出油层加入无水硫酸镁1.5g干燥1.5小时后过滤，滤液35℃热浴加热负压脱溶得到淡黄色透明油膏，加入异丙醚5.0g搅拌10分钟后析出白色固体，过滤得到化合物B，白色粉末3.4g，收率：81%。
Claims (6)
1.一种4,6-二羟基保护的葡萄吡喃己糖衍生物的阳离子交换树脂脱保护方法，其特征在于：以4,6-二羟基保护葡萄吡喃己糖衍生物为原料，醇/氯代烃混合物作为溶剂，阳离子交换树脂作为脱保护试剂，反应达到平衡后，直接过滤除去脱保护试剂得到4,6-位脱保护的葡萄吡喃己糖衍生物的方法，脱保护反应路线如下：
；
4,6-二羟基保护葡萄吡喃己糖衍生物的结构中X是氧、硫；R1-R3是氢、烷基、芳基、苯甲酰基，R1-R3为相同或不同，且R1-R3不同时为氢；R4、R5是氢、甲基、苯基，或同时是甲基，但不能同时为氢、苯基，或其中一个为甲基，另一个为苯基；
所述脱保护反应的操作过程为：在夹套反应釜中加入质量比为50:5-50:15的醇/氯代烃的混合溶剂、质量比为10:1-1:10的4,6-二羟基保护葡萄吡喃己糖衍生物/阳离子交换树脂，用热浴加热反应釜使内温升至60-80℃并保温搅拌至反应达到平衡， 然后冷却至10-50℃，过滤除去树脂，滤液返釜，热浴加热至20-40℃，搅拌下负压脱溶至断馏，向釜残中加入二氯甲烷与质量百分浓度为5-10%的食盐水搅拌，再静置分出水层，油层返釜再用所述食盐水洗涤2-4次，油层加入干燥剂干燥，过滤，滤液返釜，热浴加热至20-40℃，搅拌下负压脱溶至断馏，釜残进一步经过打浆溶剂打浆或柱层析提纯得到4,6-位脱保护的葡萄吡喃己糖衍生物。
2.根据权利要求书1中所述的一种4,6-二羟基保护的葡萄吡喃己糖衍生物的阳离子交换树脂脱保护方法， 其特征在于： 所述混合溶剂包括甲醇/二氯乙烷、乙醇/二氯乙烷。
3.根据权利要求书1中所述的一种4,6-二羟基保护的葡萄吡喃己糖衍生物的阳离子交换树脂脱保护方法，其特征在于：所述阳离子交换树脂包括Amberlite® IR-120、Dowex® 50、国产强酸732。
4.根据权利要求书1中所述的一种4,6-二羟基保护的葡萄吡喃己糖衍生物的阳离子交换树脂脱保护方法，其特征在于：所述打浆溶剂包括乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、石油醚，或者乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、石油醚中的一种与甲醇或乙酸乙酯按照质量比为15:1-10:1配置的混合溶剂。
5.根据权利要求书1中所述的一种4,6-二羟基保护的葡萄吡喃己糖衍生物的阳离子交换树脂脱保护方法，其特征在于：所述柱层析所用固定相为硅胶，洗脱液为石油醚与乙酸乙酯或者甲醇按照质量比为10:1-4:1配置的混合溶剂。
6.根据权利要求书1中所述的一种4,6-二羟基保护的葡萄吡喃己糖衍生物的阳离子交换树脂脱保护方法，其特征在于：所述干燥剂包括无水硫酸钠、无水硫酸镁、无水氯化钙、无水硫酸钙、分子筛。
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