CN103601746A - 一种合成手性双蒎烷二醇二硼酸酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种手性双蒎烷二醇二硼酸酯的制备方法，二甲胺与三氯化硼发生取代反应制备二（二甲基氨基）氯硼烷，再在金属钠作用下，使二（二甲基氨基）氯硼烷自身偶联得到四（二甲基氨基）二硼烷，最后与手性蒎烷二醇成酯得到手性双蒎烷二醇二硼酸酯。各步产品均以溶液形式连投到下一步，操作简单易行。原料选用廉价的二甲胺、三氯化硼和手性蒎烷二醇，便于大量购买，反应条件温和，转化率、反应收率和产品纯度均很高。本发明的合成方法可放大至百公斤级，为大规模生产手性双蒎烷二醇二硼酸酯提供了切实可行的合成条件。
Description
技术领域：
本发明属于有机化合物合成领域，涉及一种手性双蒎烷二醇二硼酸酯的制备方法。
背景技术：
芳基硼酸酯类化合物与卤代芳烃在金属钯催化剂及配体作用下进行的Suzuki偶联反应已广泛应用于众多天然产物、有机材料的合成中。由于硼酸酯类化合物的稳定性优于其相应的硼酸类化合物，所以在Suzuki偶联反应硼酸酯类化合物更受青睐。联硼酸酯类化合物广泛应用在芳基硼酸酯的制备中，而频哪醇酯以外的新型的硼酸酯类的合成也日益成为硼酸类化合物合成的热点，所以开发新型的硼酸酯类的工业化方法具有更广泛的应用前景和实用价值。
发明内容：
本发明提供了一种手性双蒎烷二醇二硼酸酯的制备方法，各步产品均以溶液形式连投到下一步，操作简单易行；原料选用廉价的二甲胺、三氯化硼和手性蒎烷二醇，便于大量购买，反应条件温和，转化率、反应收率和产品纯度均很高；本发明的合成方法可放大至百公斤级，为大规模生产手性双蒎烷二醇二硼酸酯提供了切实可行的合成条件。
本发明为实现上述目的所采用的技术方案是：一种合成手性双蒎烷二醇二硼酸酯的方法，包括以下四个步骤：
(1) 三(二甲基氨基)硼烷的制备：向反应器中加入主原料二甲胺的烃类溶液，于-20～0℃滴加三氯化硼的烃类溶液，滴毕，体系升温至5～25℃，保持温度，NMR检测反应结束，向体系中加入烃类溶剂，搅拌，离心，所得滤液为三(二甲基氨基)硼烷的烃类溶液，待投下一步；其中溶解主原料二甲胺的烃类溶剂的用量为每克主原料二甲胺2～14mL，溶解三氯化硼的烃类溶剂的用量为每克主原料二甲胺1～7mL，主原料二甲胺和三氯化硼的摩尔比为1.0：0.17～0.3，反应结束后加入的烃类溶剂的用量为每克主原料二甲胺1～5mL；
(2) 二(二甲基氨基)氯硼烷的制备：向反应器中加入已制得的三(二甲基氨基)硼烷的烃类溶液，于-20～0℃滴加三氯化硼的烃类溶液，滴毕，体系升温至5～25℃，保持温度，NMR检测反应结束，硅藻土过滤，所得滤液为二(二甲基氨基)氯硼烷的烃类溶液，待投下一步；其中溶解三氯化硼的烃类溶剂的用量为每克主原料三(二甲基氨基)硼烷1～9mL，主原料三(二甲基氨基)硼烷和三氯化硼的摩尔比为1.0：0.5～1.0，主原料三(二甲基氨基)硼烷与硅藻土的重量比为1：0.1～1；
(3) 四（二甲基氨基）二硼烷的制备：向反应器中加入烃类溶剂、金属钠，搅拌回流至金属钠完全融化，于85～105℃滴加已制得的二(二甲基氨基)氯硼烷的烃类溶液，滴毕，保持温度，NMR检测反应结束，体系降温至20～40℃，过滤，滤液浓缩至无馏分得四（二甲基氨基）二硼烷；其中烃类溶剂的用量为每克主原料二(二甲基氨基)氯硼烷1～10mL，主原料二(二甲基氨基)氯硼烷和金属钠的摩尔比为1.0：1.0～3.0；
(4) 手性双蒎烷二醇二硼酸酯的制备：向反应器中依次加入烃类溶剂、已制得的四（二甲基氨基）二硼烷，于10～30℃滴加烃类溶剂溶解的手性双蒎烷二醇，滴毕，体系升温至85～105℃，保持温度，NMR检测反应结束，体系降温至15～25℃，加水和烃类溶剂萃取，分液，所得有机相经饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩至无馏分得到手性双蒎烷二醇二硼酸酯。反应的烃类溶剂的用量为每克主原料四（二甲基氨基）二硼烷1～10mL，主原料四（二甲基氨基）二硼烷与手性双蒎烷二醇的摩尔比为1.0：1.5～3.0，水的用量为每克主原料四（二甲基氨基）二硼烷1～10mL，萃取用的烃类溶剂的用量为每克主原料四（二甲基氨基）二硼烷1～10mL，饱和食盐水的用量为每克主原料四（二甲基氨基）二硼烷1～10mL。
所述的步骤（1）中，溶解主原料二甲胺的烃类溶剂的用量为每克主原料二甲胺3～6mL，溶解三氯化硼的烃类溶剂的用量为每克主原料二甲胺3～6mL。
所述的步骤（2）中，溶解三氯化硼的烃类溶剂的用量为每克主原料三(二甲基氨基)硼烷4～6mL。
所述的步骤（3）中，烃类溶剂的用量为每克主原料二(二甲基氨基)氯硼烷4～6mL。
所述的步骤（4）中，反应的烃类溶剂的用量为每克主原料四（二甲基氨基）二硼烷3～6mL，水的用量为每克主原料四（二甲基氨基）二硼烷3～6mL，萃取的烃类溶剂的用量为每克主原料四（二甲基氨基）二硼烷3～6mL，饱和食盐水的用量为每克主原料四（二甲基氨基）二硼烷4～6mL。
所述的步骤（1）中，烃类溶剂为正庚烷、正己烷或环己烷，二甲胺的烃类溶液为二甲胺的正庚烷、正己烷或环己烷溶液，其浓度为10%～45%，三氯化硼的烃类溶液为三氯化硼的正庚烷、正己烷或环己烷溶液，其浓度为10%～45%。
所述的步骤（2）中，烃类溶剂为正庚烷、正己烷或环己烷，三氯化硼的烃类溶液为三氯化硼的正庚烷、正己烷或环己烷溶液，其浓度为10%～45%。
所述的步骤（3）中，烃类溶剂为正庚烷、正己烷或环己烷。
所述的步骤（4）中，烃类溶剂为甲苯或二甲苯。
所述的步骤（1）中，烃类溶剂为正庚烷，所说的二甲胺的烃类溶液为浓度25%的二甲胺的正庚烷溶液，所说的三氯化硼的烃类溶液为浓度25%的三氯化硼的正庚烷溶液，步骤(2)中所说的烃类溶剂为正庚烷，所说的三氯化硼的烃类溶液为浓度25%的三氯化硼的正庚烷溶液，步骤(3)中所说的烃类溶剂为正庚烷，步骤(4)中所说的烃类溶剂为甲苯。
本发明合成路线： 
本发明的优越性：
1、现有技术大都采用三溴化硼(BBr3)作为原料，本发明采用相对廉价的三氯化硼(BC13)作为原料，大大节约原料成本，为规模化生产奠定基础。
2、现有技术中采用三氯化硼(BC13)作为原料的，生产规模仅能放大到几十克，且操作极不安全，本发明对反应条件进行更改及优化后，适合放大生产，目前生产规模已经放大到3000L。
3、本发明反应从第一步到第三步使用同一溶剂，便于溶剂回收，节约成本。
4、本发明反应各步产品均以溶液形式连投到下一步，操作简单易行，各步反应收率及纯度都比较稳定，四步总收率可达到40～60% 。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，但本发明并不局限于具体实施例。
实施例1
合成手性双蒎烷二醇二硼酸酯的方法，包括以下四个步骤：
第一步 三(二甲基氨基)硼烷的制备
向500L反应器中加入主原料10%二甲胺的正己烷(14mL/g)溶液200kg (444. 4mol)，于-20±2℃滴加10%三氯化硼的正己烷(7mL/g)溶液104. 2kg (88. 9mol)，滴毕，体系升温至5±2℃，保温，NMR检测反应结束，向体系中加入正己烷26kg (2mL/g)，搅拌，离心，所得滤液为三(二甲基氨基)硼烷的正己烷溶液306kg (9. 5kg, 66. 6mol)，收率90%，待投下一步。
第二步 二(二甲基氨基)氯硼烷的制备
向500L反应釜中加入步骤一制得的三(二甲基氨基)硼烷的正己烷溶306kg (9. 5kg, 66. 6mol)，于-20±2℃滴加10%三氯化硼的正己烷(9mL/g)溶液62. 5kg (53. 3mol)，滴毕，体系升温至5±2℃，保温，NMR检测反应结束，体系过硅藻土0. 95kg (0. lg/g)，所得滤液为二(二甲基氨基)氯硼烷的正己烷溶液341. 7kg (10. 7kg, 79. 9mol)，收率80%，待投下一步。
第三步 四（二甲基氨基）二硼烷的制备
向500L反应器中加入正己烷7. lkg (1mL/g)、金属钠1. 8kg (79. 9mol)，搅拌回流至金属钠完全融化，于85±2℃，滴加步骤二制得的二(二甲基氨基)氯硼烷的正己烷溶液341. 7kg (10. 7kg, 79. 9mol)，滴毕，体系保持温度，NMR检测反应结束，体系降温至20±2℃，压滤，滤液合并浓缩至无馏分得四（二甲基氨基）二硼烷5. lkg (5. lkg, 25. 7mol)，收率65%。
第四步 手性双蒎烷二醇二硼酸酯的制备
向50L反应釜向中依次加入二甲苯4. 4kg (1mL/g)、步骤三制得的四（二甲基氨基）二硼烷5. lkg (5. lkg, 25. 7mol)，于10±2℃滴加手性双蒎烷二醇4. 6kg (38. 6mol)，体系升温至85±2℃，保持温度，NMR检测反应结束，体系降至15±2℃，加入纯净水5. lkg (1mL/g)和二甲苯5. lkg (1mL/g)萃取，所得有机相经饱和食盐水5. 8kg (1mL/g)洗涤，干燥，过滤后浓缩至无馏分得到手性双蒎烷二醇二硼酸酯5. 7kg，收率87%。
四步总收率为40.4%，产品GC纯度为99.8%。
实施例2
合成手性双蒎烷二醇二硼酸酯的方法，包括以下四个步骤：
第一步 三(二甲基氨基)硼烷的制备
向500L反应器中加入主原料25%二甲胺的正庚烷(4mL/g)溶液200kg (1111. 4mol)，于-5±2℃滴加25%三氯化硼的正庚烷(2mL/g)溶液88.6kg (188. 9mol)，滴毕，体系升温至15±2℃，保温，NMR检测反应结束，向体系中加入正庚烷34kg (1mL/g)，搅拌，离心，所得滤液为三(二甲基氨基)硼烷的正己烷溶液274kg (26.5kg, 185. 6mol)，收率100%，待投下一步。
第二步 二(二甲基氨基)氯硼烷的制备
向500L反应釜中加入步骤一制得的三(二甲基氨基)硼烷的正庚烷溶274kg (26.5kg, 185. 6mol)，于-5±2℃滴加25%三氯化硼的正庚烷(2mL/g)溶液43.4kg (92.6mol)，滴毕，体系升温至15±2℃，保温，NMR检测反应结束，体系过硅藻土13.3kg (0.5g/g)，所得滤液为二(二甲基氨基)氯硼烷的正庚烷溶液308. 7kg (33. 7kg, 250. 9mol)，收率90%，待投下一步。
第三步 四（二甲基氨基）二硼烷的制备
向500L反应器中加入正己烷68. lkg (3mL/g)、金属钠11. 8kg (500. 9mol)，搅拌回流至金属钠完全融化，于105±2℃，滴加步骤二制得的二(二甲基氨基)氯硼烷的正己烷溶液308. 7kg (33. 7kg, 250. 9mol)，滴毕，体系保持温度，NMR检测反应结束，体系降温至25±2℃，压滤，滤液合并浓缩至无馏分得四（二甲基氨基）二硼烷17. lkg (17. lkg, 87. 7mol)，收率70%。
第四步 手性双蒎烷二醇二硼酸酯的制备
向300L反应釜中依次加入甲苯60. 4kg (4mL/g)、步骤三制得的四（二甲基氨基）二硼烷17. lkg (17. lkg,87. 7mol)，于20±2℃滴加手性双蒎烷二醇23. 6kg (201. 6mol)，体系升温至105±2℃，保持温度，NMR检测反应结束，体系降至室温，加入纯净水51. 9kg (3mL/g)和甲苯45. lkg (3mL/g)萃取，所得有机相经饱和食盐水78. 2kg (41mL/g)洗涤，干燥，过滤后浓缩至无馏分得到手性双蒎烷二醇二硼酸酯20. 7kg，收率90%。
四步总收率为56.7%，产品GC纯度为99.5%。
实施例3
合成手性双蒎烷二醇二硼酸酯的方法，包括以下四个步骤：
第一步 三(二甲基氨基)硼烷的制备
向1000L反应器中加入主原料45%二甲胺的环己烷(2mL/g)溶液200kg (1666. 7mol)，于0±2℃滴加45%三氯化硼的环己烷(1mL/g)溶液106.6kg (500.0mol)，滴毕，体系升温至25±2℃，保温，NMR检测反应结束，向体系中加入环己烷273kg (5mL/g)，搅拌，离心，所得滤液为三(二甲基氨基)硼烷的正己烷溶液553.5kg (37.7kg, 263. 6mol)，收率95%，待投下一步。
第二步 二(二甲基氨基)氯硼烷的制备
向1000L反应釜中加入步骤一制得的三(二甲基氨基)硼烷的环己烷溶液553.5kg (37.7kg, 263. 6mol)，于0±2℃滴加45%三氯化硼的环己烷(1mL/g)溶液68.7kg (263.9mol)，滴毕，体系升温至25±2℃，保温，NMR检测反应结束，体系过硅藻土37.7kg (1g/g)，所得滤液为二(二甲基氨基)氯硼烷的正庚烷溶液602. 5kg (45.1kg, 336.5mol)，收率85%，待投下一步。
第三步 四（二甲基氨基）二硼烷的制备
向2000L反应器中加入环己烷351.8kg (10mL/g)、金属钠23. 8kg (1000. 9mol)，搅拌回流至金属钠完全融化，于95±2℃，滴加步骤二制得的二(二甲基氨基)氯硼烷的环己烷溶液602.5kg (45.1kg, 336.5mol)，滴毕，体系保持温度，NMR检测反应结束，体系降温至40±2℃，压滤，滤液合并浓缩至无馏分得四（二甲基氨基）二硼烷22.6kg (22.6kg,114.4mol)，收率68%。
第四步 手性双蒎烷二醇二硼酸酯的制备
向500L反应釜中依次加入二甲苯194. 4kg (10mL/g)、步骤三制得的四（二甲基氨基）二硼烷22.6kg (22.6kg,114.4mol)，于320±2℃滴加手性双蒎烷二醇40. 6kg (343.2mol)，体系升温至95±2℃，保持温度，NMR检测反应结束，体系降至室温，加入纯净水226kg (10mL/g)和二甲苯196.6kg (10mL/g)萃取，所得有机相经饱和食盐水255. 2kg (101mL/g)洗涤，干燥，过滤后浓缩至无馏分得到手性双蒎烷二醇二硼酸酯25.6kg，收率88%。
四步总收率为48.7%，产品GC纯度为99.5%。
Claims (10)
1.一种合成手性双蒎烷二醇二硼酸酯的方法，其特征是：
(1) 三(二甲基氨基)硼烷的制备：向反应器中加入主原料二甲胺的烃类溶液，于-20～0℃滴加三氯化硼的烃类溶液，滴毕，体系升温至5～25℃，保持温度，NMR检测反应结束，向体系中加入烃类溶剂，搅拌，离心，所得滤液为三(二甲基氨基)硼烷的烃类溶液，待投下一步；其中溶解主原料二甲胺的烃类溶剂的用量为每克主原料二甲胺2～14mL，溶解三氯化硼的烃类溶剂的用量为每克主原料二甲胺1～7mL，主原料二甲胺和三氯化硼的摩尔比为1.0：0.17～0.3，反应结束后加入的烃类溶剂的用量为每克主原料二甲胺1～5mL；
(2) 二(二甲基氨基)氯硼烷的制备：向反应器中加入已制得的三(二甲基氨基)硼烷的烃类溶液，于-20～0℃滴加三氯化硼的烃类溶液，滴毕，体系升温至5～25℃，保持温度，NMR检测反应结束，硅藻土过滤，所得滤液为二(二甲基氨基)氯硼烷的烃类溶液，待投下一步；其中溶解三氯化硼的烃类溶剂的用量为每克主原料三(二甲基氨基)硼烷1～9mL，主原料三(二甲基氨基)硼烷和三氯化硼的摩尔比为1.0：0.5～1.0，主原料三(二甲基氨基)硼烷与硅藻土的重量比为1：0.1～1；
(3) 四（二甲基氨基）二硼烷的制备：向反应器中加入烃类溶剂、金属钠，搅拌回流至金属钠完全融化，于85～105℃滴加已制得的二(二甲基氨基)氯硼烷的烃类溶液，滴毕，保持温度，NMR检测反应结束，体系降温至20～40℃，过滤，滤液浓缩至无馏分得四（二甲基氨基）二硼烷；其中烃类溶剂的用量为每克主原料二(二甲基氨基)氯硼烷1～10mL，主原料二(二甲基氨基)氯硼烷和金属钠的摩尔比为1.0：1.0～3.0；
(4) 手性双蒎烷二醇二硼酸酯的制备：向反应器中依次加入烃类溶剂、已制得的四（二甲基氨基）二硼烷，于10～30℃滴加烃类溶剂溶解的手性双蒎烷二醇，滴毕，体系升温至85～105℃，保持温度，NMR检测反应结束，体系降温至15～25℃，加水和烃类溶剂萃取，分液，所得有机相经饱和食盐水洗涤，干燥，过滤，浓缩至无馏分得到手性双蒎烷二醇二硼酸酯；
反应的烃类溶剂的用量为每克主原料四（二甲基氨基）二硼烷1～10mL，主原料四（二甲基氨基）二硼烷与手性双蒎烷二醇的摩尔比为1.0：1.5～3.0，水的用量为每克主原料四（二甲基氨基）二硼烷1～10mL，萃取用的烃类溶剂的用量为每克主原料四（二甲基氨基）二硼烷1～10mL，饱和食盐水的用量为每克主原料四（二甲基氨基）二硼烷1～10mL。
2.根据权利要求1所述的一种合成手性双蒎烷二醇二硼酸酯的方法，其特征是：所述的步骤（1）中，溶解主原料二甲胺的烃类溶剂的用量为每克主原料二甲胺3～6mL，溶解三氯化硼的烃类溶剂的用量为每克主原料二甲胺3～6mL。
3.根据权利要求1所述的一种合成手性双蒎烷二醇二硼酸酯的方法，其特征是：所述的步骤（2）中，溶解三氯化硼的烃类溶剂的用量为每克主原料三(二甲基氨基)硼烷4～6mL。
4.根据权利要求1所述的一种合成手性双蒎烷二醇二硼酸酯的方法，其特征是：所述的步骤（3）中，烃类溶剂的用量为每克主原料二(二甲基氨基)氯硼烷4～6mL。
5.根据权利要求1所述的一种合成手性双蒎烷二醇二硼酸酯的方法，其特征是：所述的步骤（4）中，反应的烃类溶剂的用量为每克主原料四（二甲基氨基）二硼烷3～6mL，水的用量为每克主原料四（二甲基氨基）二硼烷3～6mL，萃取的烃类溶剂的用量为每克主原料四（二甲基氨基）二硼烷3～6mL，饱和食盐水的用量为每克主原料四（二甲基氨基）二硼烷4～6mL。
6.根据权利要求1-5任一所述的一种合成手性双蒎烷二醇二硼酸酯的方法，其特征是：所述的步骤（1）中，烃类溶剂为正庚烷、正己烷或环己烷，二甲胺的烃类溶液为二甲胺的正庚烷、正己烷或环己烷溶液，其浓度为10%～45%，三氯化硼的烃类溶液为三氯化硼的正庚烷、正己烷或环己烷溶液，其浓度为10%～45%。
7.根据权利要求1-5任一所述的一种合成手性双蒎烷二醇二硼酸酯的方法，其特征是：所述的步骤（2）中，烃类溶剂为正庚烷、正己烷或环己烷，三氯化硼的烃类溶液为三氯化硼的正庚烷、正己烷或环己烷溶液，其浓度为10%～45%。
8.根据权利要求1-5任一所述的一种合成手性双蒎烷二醇二硼酸酯的方法，其特征是：所述的步骤（3）中，烃类溶剂为正庚烷、正己烷或环己烷。
9.根据权利要求1-5任一所述的一种合成手性双蒎烷二醇二硼酸酯的方法，其特征是：所述的步骤（4）中，烃类溶剂为甲苯或二甲苯。
10.根据权利要求1-5任一所述的一种合成手性双蒎烷二醇二硼酸酯的方法，其特征是：所述的步骤（1）中，烃类溶剂为正庚烷，所说的二甲胺的烃类溶液为浓度25%的二甲胺的正庚烷溶液，所说的三氯化硼的烃类溶液为浓度25%的三氯化硼的正庚烷溶液，步骤(2)中所说的烃类溶剂为正庚烷，所说的三氯化硼的烃类溶液为浓度25%的三氯化硼的正庚烷溶液，步骤(3)中所说的烃类溶剂为正庚烷，步骤(4)中所说的烃类溶剂为甲苯。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20140226 |