CN103596948B - 用于治疗癌症的作为pi3-激酶抑制剂的苯并吡喃酮化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的苯并吡喃酮化合物或者其药学上可接受盐、它们的制备方法、含有它们的药物组合物、以及它们在治疗细胞增殖性疾病的药物制造中的应用，在式I中，R1、R2、R3、R4、R5、n和R6各自具有在以上说明书中所定义的任何含义。

Description

用于治疗癌症的作为PI3-激酶抑制剂的苯并吡喃酮化合物
本发明涉及某些新型苯并吡喃酮化合物或者其药学上可接受盐；这些化合物或其药学上可接受盐具有抗癌活性并因此可用于人体或动物体的治疗方法。本发明还涉及用于制造所述苯并吡喃酮化合物的方法、含有它们的药物组合物、以及它们在治疗方法中的应用，例如在预防或治疗温血动物(例如人)的癌症的药物制造中的应用，包括在癌症预防和治疗中的应用。
本发明还涉及苯并吡喃酮化合物，该化合物是磷酸肌醇(PI)3-激酶β的选择性抑制剂，并且例如可用于抗肿瘤治疗。此外，本发明还涉及本发明的苯并吡喃酮化合物在抗肿瘤治疗中的应用，该苯并吡喃酮化合物是磷酸肌醇(PI)3-激酶β的选择性抑制剂。PI3-激酶β抑制剂可以在肿瘤治疗中有效；该肿瘤缺乏基因PTEN(在染色体10上缺失的磷酸酶和张力蛋白同源物)并且这涉及到本发明的另一个特征。
本发明还涉及：苯并吡喃酮化合物，这些化合物是磷酸肌醇(PI)3-激酶δ的选择性抑制剂，并且例如可用于抗肿瘤治疗；以及苯并吡喃酮化合物，这些化合物是PI3-激酶β和PI3-激酶δ的选择性抑制剂。这种双重PI3-激酶β/δ抑制剂也可用于肿瘤的治疗。
在癌症的领域，近年来已发现细胞会由于其一部分的DNA转化成致癌基因而变成癌性的，致癌基因是活化时导致恶性肿瘤细胞形成的基因(Bradshaw，Mutagenesis，1986，1，91)。若干这种致癌基因引起是生长因子受体的肽的生成。随后，生长因子受体复合物的活化导致细胞增殖的增加。已知例如若干致癌基因对酪氨酸激酶进行编码，以及某些生长因子受体也是酪氨酸激酶(Yarden等人，Ann.Rev.Biochem.，1988，57，443；Larsen等人，Ann.ReportsinMed.Chem.，1989，第13章)。有待鉴定的第一组的酪氨酸激酶是来自这种病毒致癌基因，例如pp60v-Src酪氨酸激酶(或者称为v-Src)、以及正常细胞中的相应的酪氨酸激酶，例如pp60c-Src酪氨酸激酶(或者称为c-Src)。
受体酪氨酸激酶在启动细胞复制的生物化学信号的传递中起重要作用。它们是大的酶，这种酶跨越细胞膜并且具有生长因子例如表皮生长因子(EGF)的细胞外结合域和起激酶作用(使蛋白质中的酪氨酸氨基酸磷酸化因此影响细胞增殖)的细胞内部分。基于与不同受体酪氨酸激酶结合的生长因子家族，已知各种类别的受体酪氨酸激酶(Wilks，AdvancesinCancerResearch，1993，60，43-73)。分类包含I类受体酪氨酸激酶；I类受体酪氨酸激酶包括受体酪氨酸激酶的EGF家族，例如EGF、TGFα、Neu和erbB受体。
也已知的是，某些酪氨酸激酶属于非受体酪氨酸激酶的类别，其位于细胞内并且涉及生物化学信号(例如影响肿瘤细胞迁移、散布和侵袭因而影响转移性肿瘤生长的那些)的传递。已知各种类别的非受体酪氨酸激酶，包括Src家族，例如Src、Lyn、Fyn和Yes酪氨酸激酶。
此外，还已知某些激酶属于丝氨酸/苏氨酸激酶的类别，该类别的激酶位于细胞内且位于酪氨酸激酶活化的下游并且涉及生物化学信号(例如影响肿瘤细胞生长的那些)的传递有关。这种丝氨酸/苏氨酸信号转导通路包括Raf-MEK-ER级联、以及在PI3-激酶的下游例如PDK-1、AKT和mTOR(Blume-Jensen和Hunter，Nature，2001，411，355)。
还已知某些其它激酶属于脂类激酶的类别，该类别的激酶位于细胞内并且还涉及生物化学信号(例如影响肿瘤细胞的生长和侵袭的那些)的传递有关。已知各种类别的脂类激酶，包括前述的PI3-激酶家族，该家族可替换地称为磷脂酰肌醇-3-激酶家族。
现在了解地很好的是，致癌基因和肿瘤抑制基因的失调节有助于恶性肿瘤的形成，例如通过使细胞增殖或细胞存活率增加。现在也已知的是，由PI3-激酶家族所介导的信号转导通路在一些细胞过程(包括增殖和存活)中具有关键作用，并且这些通路的失调节是大范围人类癌症和其它疾病的致病因素(Katso等人，AnnualRev.CellDev.Biol，2001,17：615-617以及Foster等人，J.CellScience，2003，116：3037-3040)。
脂类激酶的PI3-激酶家族是使磷脂酰肌醇(PI)肌醇环的3位磷酸化一组酶。已知PI3-激酶的三个主要组是根据生理学底物特异性进行分类(Vanhaesebroeck等人，TrendsinBiol.Sci.，1997，22，267)。III类PI3-激酶仅使PI磷酸化。相反，II类PI3-激酶同时使PI和PI4-磷酸酯[在下文中缩写成PI(4)P]磷酸化。I类PI3-激酶使PI、PI(4)P和PI4,5-二磷酸酯[在下文中缩写成PI(4,5)P2]磷酸化，尽管仅PI(4,5)P2被认为是生理学细胞底物。PI(4,5)P2的磷酸化产生脂质第二信使PI3,4,5-三磷酸酯[在下文中缩写成PI(3,4,5)P3]。此超家族中关系更远的成员是IV类激酶，例如将蛋白质底物中的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化的mTOR和DNA-依赖性激酶。这些脂类激酶中被研究最多并且理解最透彻的是I类PI3-激酶。
I类PI3-激酶是由p110催化亚基和调节亚基所组成的异源二聚体，并且该家族根据调节伴侣和调节机制被进一步分成Ia类和Ib类酶。Ia类酶包括PI3-激酶β并且是由与5个不同调节亚基(p85α、p55α、p50α、ρ85β和ρ55γ)发生二聚的三个不同催化亚基(p110α、p110β和p110δ)所组成，其中所有催化亚基能够与所有调节亚基相互作用以形成多种异源二聚体。响应于通过调节亚基SH2结构域与活化的受体或接头蛋白例如IRS-1的特定的磷酸酪氨酸残基的相互作用对受体酪氨酸激酶的生长因子刺激，Ia类PI3-激酶通常被活化。p110α和p110β均组成性地在所有细胞类型中表达，然而p110δ表达更局限于白细胞群和一些上皮细胞。相反，单一的Ib类酶是由与p1Ol调节亚基相互作用的p110γ催化亚基所组成。此外，Ib类酶在对G蛋白偶联受体(GPCR)系统的响应中以及通过上述机制被活化。
现在有大量的证据表明Ia类PI3-激酶(包括PI3-激酶β)在种类广泛的人类癌症中直接或着间接地促进肿瘤发生(Vivanco和Sawyers，NatureReviewsCancer，2002，2，489-501)。例如，在一些肿瘤例如卵巢癌的肿瘤中p110a亚基被扩增(Shayesteh等人，NatureGenetics，1999，21：99-102)和宫颈癌的肿瘤(Ma等人，Oncogene，2000，19：2739-2744)。p110a催化部位内的活化突变与各种其它肿瘤有关，例如结直肠区域以及乳腺和肺的肿瘤(Samuels等人，Science，2004，304，554)。已在例如卵巢癌和结肠癌中确定了p85α中的肿瘤相关突变(Philp等人，CancerResearch，2001，61，7426-7429)。PI3激酶-δ在B-细胞功能中起关键作用，并且已显示是在一系列B细胞恶性肿瘤中存活信号转导的介质。这一系列B细胞恶性肿瘤包括但不限于：慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性成淋巴细胞白血病(ALL)、滤泡性淋巴瘤、弥散性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)和套细胞淋巴瘤(Ikeda等人，Blood，2010，116，1460-1468；Herman等人，Blood，2010，116，2078-2088；Lannutti等人，Blood，2011,117，591-594；Hoellenriegel等人，Blood，2011,118，3603-3612)。除了直接效果以外，认为Ia类PI3-激酶的活化促成在信号转导通路中的上游发生的肿瘤生成事件，例如通过受体酪氨酸激酶、GPCR系统或整联蛋白的配体依赖性或非配体依赖性活化(Vara等人，CancerTreatmentReviews，2004，30，193-204)。这种上游信号转导通路的例子包括在多种肿瘤中导致PI3-激酶介导的通路活化(Harari等人，Oncogene，2000，19，6102-6114)的受体酪氨酸激酶Erb2的过表达、以及致癌基因Ras的过表达(Kauffmann-Zeh等人，Nature，1997，385，544-548)。另外，Ia类PI3-激酶可直接地促进由各种下游信号转导事件所造成的肿瘤发生。例如，将PI(3,4,5)P3催化转化回PI(4,5)P2的PTEN肿瘤抑制磷酸酶的作用的失去通过PI3-激酶介导的PI(3,4,5)P3的产生的失调节而与非常大范围的肿瘤相关(Simpson和Parsons，Exp.CellRes.，2001,264，29-41)。此外，其它PI3-激酶介导的信号转导事件的作用的增大被认为促进多种癌症，例如通过对Akt的活化(Nicholson和Anderson，CelluarSignalling，2002，14，381-395)。
除了在介导肿瘤细胞中的增殖和存活信号转导中的作用外，还有很好的证据表明Ia类PI3-激酶也通过其在肿瘤相关基质细胞中的功能而促进肿瘤发生。例如，已知PI3-激酶信号转导响应于前血管生成因子例如VEGF而在介导内皮细胞中的血管生成事件中发挥了重要作用(Abid等人，Arterioscler.Thromb.Vase.BioL，2004，24，294-300)。因为I类PI3-激酶也与能动性和转移有关(Sawyer，ExpertOpinionInvestig.Drugs，2004，13，1-19)，所以PI3-激酶抑制剂应通过抑制肿瘤细胞侵袭和转移而提供治疗利益。
另外，I类PI3-激酶利用促成炎性细胞的前致肿瘤作用的PI3-激酶活性而在免疫细胞的调节中发挥重要作用(Coussens和Werb，Nature，2002，420，860-867)。
这些发现表明I类PI3-激酶的药理学抑制剂应具有用于治疗各种形式癌症疾病(包括固体肿瘤例如癌和肉瘤和白血病和淋巴恶性肿瘤)的治疗价值。特别地，I类PI3-激酶的抑制剂应具有用于治疗下列癌症的治疗价值，例如乳腺癌、直肠结肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和支气管肺泡癌)和前列腺癌，以及胆管癌，骨癌、膀胱癌、脑癌、头脖癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈癌和外阴癌、以及白血病(包括ALL、CLL和CML[慢性髓细胞源性白血病])、多发性骨髓瘤和淋巴瘤(包括非霍奇金淋巴瘤，例如弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBCL]、滤泡性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤)。
通常，研究者已利用前述的PI3-激酶抑制剂LY294002和渥曼青霉素(wortmannin)研究了PI3-激酶家族的生理学和病理学作用。尽管这些化合物的使用表明PI3-激酶在细胞事件中的作用，但这些化合物在PI3-激酶家族中没有充分的选择性，从而不能够解析各家族成员的单独作用。由于此原因，更强效且更具选择性的药用PI3-激酶抑制剂将会实现对PI3-激酶功能的更全面的了解并且提供有用的治疗剂。
除了肿瘤发生以外，有证据表明I类PI3-激酶也在其它疾病中起作用(Wymann等人，TrendsinPharmacologicalScience，2003，24，366-376)。Ia类PI3-激酶和单一的Ib类酶在免疫系统的细胞中具有重要作用(Koyasu，NatureImmunology，2003，4，313-319)，因此它们是炎性疾病和过敏性疾病的治疗靶。如前所述，对PI3-激酶的抑制也可通过抗炎作用或者直接通过影响心肌细胞而用于治疗心血管疾病(Prasad等人，TrendsinCardiovascularMedicin，2003，13，206-212)。对PI3-激酶的抑制也可用于治疗血栓形成。WO2004/016607提供了一种干扰在高剪切条件下所发生的血小板聚集和粘附的方法、以及一种用于抑制由剪切诱导的血小板活化的方法，其中这两种方法包括给药选择性PI3-激酶β抑制剂。WO2004/016607还提供了一种抗血栓形成方法，该方法包括给予有效量的选择性PI3-激酶β抑制剂。根据该方法，可以通过将对于剪切诱导的血小板活化重要的PI3-激酶β作为目标而在不影响正常止血的情况下获得对血栓形成的特定抑制。因此，所述抗血栓形成方法不涉及到由于正常止血的干扰所引起的副作用(例如出血时间的延长)。因此，预计I类PI3-激酶的抑制剂(包括PI3-激酶β的抑制剂)具有预防和治疗除癌症以外的种类广泛的疾病的价值。
现在已出人意料地发现本发明的化合物即苯并吡喃酮化合物发现具有强效的抗肿瘤活性，可用于抑制由恶性疾病引起的不受控制的细胞增殖。不希望暗示本发明中所公开的化合物仅凭借对单个生物过程的作用而具有药理学活性，认为这些化合物通过对I类PI3-激酶的抑制、特别是通过对Ia类PI3-激酶和/或Ib类PI3-激酶的抑制、更具体地通过对Ia类PI3-激酶的抑制(包括对PI3-激酶β的抑制)而提供抗肿瘤作用。
本发明化合物也可用于抑制由各种非恶性疾病所引起的不受控制的细胞增殖，上述疾病是例如炎性疾病(例如类风湿关节炎和炎性肠病)、纤维化疾病(例如肝硬化和肺纤维化)、肾小球肾炎、多发性硬化、银屑病、良性前列腺肥大(BPH)、皮肤的超敏反应、血管疾病(例如动脉粥样硬化和再狭窄)、过敏性哮喘、胰岛素依赖性糖尿病、糖尿病性视网膜病和糖尿病肾病。
通常，本发明化合物对于I类PI3-激酶、特别是对于Ia类PI3-激酶包括PI3-激酶β的具有强效抑制活性，同时对于酪氨酸激酶例如受体酪氨酸激酶例如EGF受体酪氨酸激酶和/或VEGF受体酪氨酸激酶、或者非受体酪氨酸激酶(例如Src)具有较弱的抑制活性。而且，本发明的某些化合物对于I类PI3-激酶特别是对于Ia类PI3-激酶包括PI3-激酶β比对于EGF受体酪氨酸激酶或VEGF受体酪氨酸激酶或Src非受体酪氨酸激酶具有明显更好的效能。这种化合物对于I类PI3-激酶具有充分的效能，因而它们可以足以抑制I类PI3-激酶，特别是抑制Ia类PI3-激酶(包括PI3-激酶β)的量使用，同时对于EGF受体酪氨酸激酶或VEGF受体酪氨酸激酶或Src非受体酪氨酸激酶显示很小的活性。
另外，本发明的特定化合物对于PI3-激酶β和PI3-激酶δ两者均显示强效抑制活性，同时对于酪氨酸激酶例如受体酪氨酸激酶(例如EGF受体酪氨酸激酶和/或VEGF受体酪氨酸激酶)或者对于非受体酪氨酸激酶(例如Src)具有较弱的抑制活性。而且，本发明的某些化合物对于PI3-激酶β和PI3-激酶δ比对于EGF受体酪氨酸激酶或VEGF受体酪氨酸激酶或Src非受体酪氨激酶具有明显更好的效力。这种化合物对于PI3-激酶β和PI3-激酶δ两者均具有充分的效力，因而它们可以足以抑制PI3-激酶β和PI3-激酶δ的量使用，同时对于EGF受体酪氨酸激酶或VEGF受体酪氨酸激酶或Src非受体酪氨酸激酶显示很小的活性。根据本发明的一个方面，提供式I的苯并吡喃酮衍生物或者其药学上可接受的盐：
其中：
R1是任选地被羟基取代的(1-4C)烷基；
R2是H或(1-4C)烷基；或者
R1和R2共同形成3至8元的含氮杂环系统，该杂环系统任选地含有1或2个选自氧、氮和硫的其它杂原子，其中环硫原子任选地被氧化以形成硫氧化物，所述环任选地被羟基取代；
R3和R5独立地是选自H、卤基、(1-3C)烷氧基和氰基；
R4是H或氟；
n为0或1，并且当n为1时，R6基是甲基；。
在本说明书中，通用术语“(1-4C)烷基”包括直链和支链的烷基(例如丙基、异丙基和叔丁基)、以及(3-4C)环烷基(例如环丙基和环丁基)、以及基团例如环丙基甲基。然而，引用单个烷基例如“丙基”仅特定地用于直链烷基，引用单个支链烷基例如“异丙基”仅特定地用于支链烷基，引用单个环烷基例如“环丙基”仅特定地用于3元环。
本领域技术人员将理解的是，本文中使用的术语“(1-4C)烷基”和“(1-3C)烷基”是指任何上面定义的分别具有1至4和1至3个碳原子的烷基。相同的惯例适用于本文中所使用的其它术语，例如“(1-3C)烷氧基”、“(1-lOC)烷氧基羰基”和“(1-1OC)链烷酰基”。
应理解的是，上述定义的某些式I的化合物由于具有一个或多个不对称碳原子因而可以光学活性形式或外消旋形式存在，本发明在其定义中包括任何的具有磷酸肌醇(PI)3-激酶抑制活性的这种光学活性形式或外消旋形式。可利用本领域众所周知的有机化学标准技术(例如从光学活性起始物合成或者对外消旋形态的拆分来合成)来实施光学活性形式的合成。类似地，可利用标准实验室技术来评估上述活性。
本文中所述化合物的一个具体对映异构体可能比该化合物的其它对映异构体更具有活性。例如，实施例1.03的标题化合物的(+)对映异构体(即实施例1.03a的化合物，其中(+)表示采用实施例1.03a中描述的条件所测量的旋光性)是具有较弱活性的对映异构体。为避免疑义，被考虑的手性中心是连接到苯并吡喃酮二环的中部吡咯烷环的2-位处的碳原子。
因此，在本发明的另一方面，提供式I的苯并吡喃酮衍生物或者其药学上可接受盐，其中位于连接到苯并吡喃酮二环的中部吡咯烷环的2-位处的手性中心处于(R)-立体化学构型。在本发明的另一个方面，提供式I的苯并吡喃酮衍生物或者其药学上可接受盐，其中在连接到苯并吡喃酮二环的中部吡咯烷环的2-位处的手性中心处于(S)-立体化学构型。
根据本发明的另一方面，提供式I的苯并吡喃酮衍生物或者其药学上可接受盐，其是对映异构体过量(%ee)≥95、≥98%或≥99%的单一对映异构体。在本发明此方面的一个实施方式中，连接到苯并吡喃酮二环的中部吡咯烷环的2-位处的手性中心处于(R)-立体化学构型。在本发明此方面的另一实施方式中，连接到苯并吡喃酮二环的中部吡咯烷环的2-位处的手性中心处于(S)-立体化学构型。
根据本发明的另一方面，提供一种药物组合物，该组合物包含式I的苯并吡喃酮衍生物或者其药学上可接受盐连同药学上可接受的稀释剂或载体，该衍生物是对映异构体过量(%ee)≥95、≥98%或≥99%的单一对映异构体。适宜地，该单一对映异构体以≥99%的对映异构体过量(%ee)存在。在本发明此方面的一个实施方式中，连接到苯并吡喃酮二环的中部吡咯烷环的2-位处的手性中心处于(R)-立体化学构型。在本发明此方面的另一实施方式中，连接到苯并吡喃酮二环的中部吡咯烷环的2位处的手性中心处于(S)-立体化学构型。
式I的一些化合物可呈现多晶型现象。应理解的是，本发明包括任何多晶型或者其混合物，该形式具有可用于抑制磷酸肌醇(PI)3-激酶活性的特性，如何通过下文中所述标准测试来测定多晶型抑制磷酸肌醇(PI)3-激酶活性的效力在本领域是众所周知的。
众所周知，可采用常规技术例如X射线粉末衍射(下文中称为XRPD)分析、差示扫描量热法(下文中称为DSC)、热重分析(下文中称为TGA)、漫反射红外傅立叶变换(DRIFT)光谱、近红外(NIR)光谱、溶液和/或固体状态核磁共振波谱，对结晶物质进行分析。可通过卡尔-费休(KarlFischer)分析法测定这种结晶物质的含水量。
作为一个例子，实施例1.03b的化合物呈现多晶型现象，并且已鉴定出三种晶型A、B和C。特定的晶型可显示有利特性，例如稳定性提高，这使得它们特别适合于药物开发。
因此，本发明的另一方面是晶型A的8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮。
根据本发明的另一方面，提供晶型，晶型A的8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮，该化合物具有在大约2-θ=4.8°处具有至少一个特定峰的X射线粉末衍射图。
根据本发明的另一方面，提供晶型，晶型A的8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮，该化合物具有在大约2-θ=8.1°处具有至少一个特定峰的X射线粉末衍射图。
根据本发明的另一方面，提供晶型，晶型A的8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮，该化合物具有在大约2-θ=4.8°和8.1°处具有至少两个特定峰的X射线粉末衍射图。
根据本发明的另一方面，提供晶型，晶型A的8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮，该化合物具有在大约2-θ=4.8、6.4、8.1、9.6、15.8、19.5、20.3、22.7、23.4、25.9°处具有特定峰的X射线粉末衍射图。
根据本发明的另一个方面，提供晶型，晶型A的8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮，该化合物具有与图1中所示X射线粉末衍射图大致相同的X射线粉末衍射图。
根据本发明的另一个方面，提供晶型，晶型A的8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮，该化合物具有在大约2-θ=4.8°±0.5°2-θ处具有至少一个特定峰的X射线粉末衍射图。
根据本发明的另一方面，提供晶型，晶型A的8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮，该化合物具有在大约2-θ=8.1°±0.5°2-θ处的至少一个特定峰的X射线粉末衍射图。
根据本发明的另一方面，提供晶型，晶型A的8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮，该化合物具有在大约2-θ=4.8°和8.1°处具有至少两个特定峰的X射线粉末衍射图，其中所述值可以是±0.5°2-θ。
根据本发明的另一方面，提供晶型，晶型A的8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮，该化合物具有在大约2-θ=4.8、6.4、8.1、9.6、15.8、19.5、20.3、22.7、23.4、25.9°处具有特定峰的X射线粉末衍射图，其中所述值可以是±0.5°2-θ。
根据本发明的另一方面，提供晶型，晶型A的8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮，该化合物具有在2-θ=4.8°处具有至少一个特定峰的X射线粉末衍射图。
根据本发明的另一方面，提供晶型，晶型A的8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮，该化合物具有在2-θ=8.1°处具有至少一个特定峰的X射线粉末衍射图。
根据本发明的另一方面，提供晶型，晶型A的8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮，该化合物具有在2-θ=4.8°和8.1°处具有至少两个特定峰的X射线粉末衍射图。
根据本发明的另一方面，提供晶型，晶型A的8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮，该化合物具有在2-θ=4.8、6.4、8.1、9.6、15.8、19.5、20.3、22.7、23.4、25.9°处具有特定峰的X射线粉末衍射图。
根据本发明的另一方面，提供晶型，晶型A的8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮，该化合物具有如图1中所示的X射线粉末衍射图。
本发明的另一方面是晶型B的8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮。
根据本发明的另一方面，提供晶型，晶型B的8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉基-苯并吡喃-4-酮，该化合物具有在大约2-θ=11.1°处具有至少一个特定峰的X射线粉末衍射图。
根据本发明的另一方面，提供晶型，晶型B的8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮，该化合物具有在大约2-θ=6.9°和11.1°处具有至少两个特定峰的X射线粉末衍射图。
根据本发明的另一方面，提供晶型，晶型B的8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮，该化合物具有在大约2-θ=6.9、9.4、9.8、11.1、12.7、13.1,13.7、17.8、18.7、19.7°处具有特定峰的X射线粉末衍射图。
根据本发明的另一方面，提供晶型，晶型B的8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮，该化合物具有与图2中所示X射线粉末衍射图大致相同的X射线粉末衍射图。
根据本发明的另一方面，提供晶型，晶型B的8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮，该化合物具有在大约2-θ=11.1°±0.5°2-θ处具有至少一个特定峰的X射线粉末衍射图。
根据本发明的另一方面，提供晶型，晶型B的8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮，该化合物具有在大约2-θ=6.9和11.1°处具有至少两个特定峰X射线粉末衍射图，其中所述值可以是±0.5°2-θ。
根据本发明的另一方面，提供晶型，晶型B的8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮，该化合物具有在大约2-θ=6.9、9.4、9.8、11.1,12.7、13.1,13.7、17.8、18.7、19.7°处具有特定峰的X射线粉末衍射图，其中所述值可以是±0.5°2-θ。
根据本发明的另一方面，提供晶型，晶型B的8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮，该化合物具有在2-θ=11.1°处具有至少一个特定峰的X射线粉末衍射图。
根据本发明的另一方面，提供晶型，晶型B的8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮，该化合物具有在2-θ=6.9°和11.1°处具有至少两个特定峰的X射线粉末衍射图。
根据本发明的另一方面，提供晶型，晶型B的8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮，该化合物具有在2-θ=6.9、9.4、9.8、11.1、12.7、13.1、13.7、17.8、18.7、19.7°处具有特定峰的X射线粉末衍射图。
根据本发明的另一方面，提供晶型，晶型B的8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮，该化合物具有如图2中所示的X射线粉末衍射图。
根据本发明的另一方面，提供晶型，晶型C的8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉基-苯并吡喃-4-酮。
根据本发明的另一方面，提供晶型，晶型C的8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮，该化合物具有在大约2-θ=5.9和12.2°处具有至少两个特定峰的X射线粉末衍射图。
根据本发明的另一方面，提供晶型，晶型C的8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮，该化合物具有在大约2-θ=5.9、12.2、11.8、13.5、15.2、15.4、17.1°处具有特定峰的X射线粉末衍射图。
根据本发明的另一方面，提供晶型，晶型C的8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮，该化合物具有与图4中所示X射线粉末衍射图大致相同的X射线粉末衍射图。
根据本发明的另一方面，提供一种晶型，晶型C的8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮，该化合物具有在大约2-θ=5.9和12.2°处具有至少两个特定峰的X射线粉末衍射图，其中所述值可以是±0.5°2-θ。
根据本发明的另一方面，提供晶型，晶型C的8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉基-苯并吡喃-4-酮，该化合物具有在大约2-θ=5.9、12.2、11.8、13.5、15.2、15.4、17.1°处具有特定峰的X射线粉末衍射图，其中所述值可以是±0.5°2-θ。
根据本发明的另一方面，提供晶型，晶型C的8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮，该化合物具有在2-θ=5.9°和12.2°处具有至少两个特定峰的X射线粉末衍射图。
根据本发明的另一方面，提供晶型，晶型C的8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮，该化合物具有在2-θ=5.9、12.2、11.8、13.5、15.2、15.4、17.1°处具有特定峰的X射线粉末衍射图。
根据本发明的另一方面，提供晶型，晶型C的8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮，该化合物具有如图4中所示的X射线粉末衍射图。
应理解的是，X射线粉末衍射图的2-θ值在不同的仪器和样品之间可有略微变化，因此这些引述的值不应被理解成是绝对值。
已知，根据测量条件(例如使用的设备或仪器)，获得X射线粉末衍射图具有一个或多个测量误差()。具体地，众所周知X射线粉末衍射图中的强度可根据测量条件而波动。因此，应理解的是，除非另有说明，上述本发明的晶型并不局限于提供与图1、图2和图4中所示的X射线粉末衍射图相同的X射线粉末衍射图的晶体，以及提供与图1、图2和图4中所示的大致相同的X射线粉末衍射图的任何晶体落在本发明的范围内。X射线粉末衍射领域的技术人员能够判断X射线粉末衍射图的实质特征。
X射线粉末衍射领域的技术人员也将认识到，峰的相对强度可以受到例如尺寸超过30微米的颗粒和不均匀纵横比(这些会影响样品的分析)的影响。本领域技术人员也将认识到，反射的位置可以受到将样品放置在衍射仪中的精确高度和衍射仪零点校准的影响。样品的表面平面性也可具有少量影响。因此，所给出的衍射图数据不应当作是绝对值(见Jenkins，R&Snyder，R.L.'IntroductiontoX-RayPowerDiffractometry'JohnWiley&Sons1996；Bunn，C.W.(1948)，ChemicalCrystallography，ClarendonPress，伦敦；Klug，H.P.&Alexander，L.E.(1974)，X-RayDiffractionProcedures)。
通常，X射线粉末衍射图中中的衍射角的测量误差约为±0.5°2-θ，当考虑X射线粉末衍射数据时应考虑这种程度的测量误差。此外，应理解的是，强度会根据实验条件和样品制备(优选的取向)而波动。
本发明的具体化合物是各实施例及其药学上可接受盐，它们各自提供本发明的另一个独立方面。
根据本发明的另一方面，提供一种式I的苯并吡喃酮衍生物，该衍生物可通过本文中公开的以下任何实施例获得。
本发明的另一特征是本文中定义的任何范围，条件是具体实施例，例如实施例1.00、1.01、1.03、1.03b、1.05、1.06、1.07、1.08、2.00、3.00、3.02、3.03等是单独地被放弃。
本发明的又一特征是本文中定义的任何范围，条件是一个具体的实施例，例如实施例1.00、1.01、1.03、1.03b、1.05、1.06、1.07、1.08、2.00、3.00、3.02、3.03等单独地被放弃。
因此，在本发明的另一方面，提供式I的苯并吡喃酮衍生物或者其药学上可接受盐：
其中：
R1是任选地被羟基取代的(1-4C)烷基；
R2是H或(1-4C)烷基；或者
R1和R2共同形成3至8元的含氮杂环系统，该含氮杂环系统任选地含有1或2个选自氧、氮和硫的其它杂原子，其中环硫原子任选地被氧化以形成硫氧化物，所述环任选地被羟基取代；
R3和R5独立地选自H、卤基、(1-3C)烷氧基和氰基；
R4是H或氟；
n为0或1，并且当n为1时R6基是甲基；
条件是式I的化合物不是8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮。
应理解的是，上述定义的某些式I的化合物可呈现互变异构现象。应理解的是，本发明包括在其定义内的任何这种互变异构形式或者其混合物，其具有磷酸肌醇(PI)3-激酶抑制活性并且不仅仅局限于结构式图中使用的和实施例中命名的任何一种互变异构形式。通常，任何这种互变异构形式中的仅一种在下文的实施例中被命名或者在下文的任何相关的结构式图中给出。
上面所提及的基团的合适值包括下面所给出的那些。
由式I的R1和R2基所形成的3至8元含氮杂环系统的合适值是例如含氮非芳香族饱和或部分饱和的3至8元环；该非芳香环任选地含有1或2个选自氧、氮和硫的其它杂原子，其中环硫原子任选地被氧化以形成S-氧化物。合适的例子包括：氮杂环庚烷基、氧杂氮杂环庚烷基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢-1,4-噻嗪基、1,1-二氧代四氢-1,4-噻嗪基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、二氢嘧啶基或四氢嘧啶基。在一个具体的化合物组中，杂环的具例子包括氮杂环丁烷基、吗啉基、1-氧代四氢-1,4-噻嗪基和哌啶基，特别是氮杂环丁烷-1-基、吗啉-4-基、1-氧代四氢-1,4-噻嗪-4-基、哌啶-1-基。
任何“R”基(R1至R6)的合适值包括例如：
对于卤基：氟、氯、溴和碘；
对于(1-4C)烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、和环丁基；
对于(1-3C)烷氧基：甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。
合适的式I的化合物的药学上可接受盐是例如式I化合物的酸加成盐，例如与无机或有机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、三氟乙酸或柠檬酸)所形成的酸加成盐；或者例如具有充分酸性的式I化合物的盐，例如碱金属或碱土金属盐(例如钙盐或镁盐)或者铵盐、或者与有机碱(例如甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三(2-羟乙基)胺)所形成的盐。另一种合适的式I化合物的药学上可接受盐是例如在式I化合物给药后在人体或动物体内形成的盐。
还应理解的是，合适的式I化合物的药学上可接受溶剂化物也构成本发明的一方面。合适的药学上可接受溶剂化物是例如水合物，诸如半水合物、一水合物、二水合物或三水合物、或者其替代量的水合物。
还应理解的是，式I化合物的合适的药学上可接受的前体药物也构成本发明的一方面。因此，本发明化合物可以前体药物的形式给药，前体药物是指在人体或动物体内分解而释放出本发明化合物的化合物。前体药物可用于改变本发明化合物的物理性质和/或药代动力学性质。当本发明化合物含有性质修饰基团可以连接的合适基团或取代基时，可以形成前体药物。前体药物的例子包括：可在式I化合物中的羟基处形成的体内可裂解酯衍生物、以及在式I化合物中的氨基处形成的体内可裂解的酰胺衍生物。
因此，本发明包括通过有机合成而获得以及在人体或动物体内通过其前体药物的裂解而获得的如上文中定义的式I化合物。因此，本发明包括：通过有机合成方法制备的式I化合物、以及在人体或动物体内通过前体化合物的代谢所产生的化合物；亦即，式I的化合物可以是合成方法制造的化合物或者以代谢方式产生的化合物。
式I化合物的合适的药学上可接受前体药物是基于合理医学判断为适合于给予人体或动物体而没有不良药理活性和过度毒性的前体药物。
例如，在以下文献中描述了各种形式的前体药物：
a)MethodsinEnzymology，Vol.42，第309-396页，由K.Widder等人编著(AcademicPress，1985)；
b)DesignofPro-drugs，由H.Bundgaard编辑(Elsevier，1985)；
c)ATextbookofDrugDesignandDevelopment，由Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章“DesignandApplicationof前体药物”，H.Bundgaard第113-191页(1991年)；
d)H.Bundgaard，AdvancedDrugDeliveryReviews，8，1-38(1992)；
e)H.Bundgaard等人，JournalofPharmaceuticalSciences，77，285(1988)；
f)N.Kakeya等人，Chem.Pharm.Bull，32，692(1984)；
g)T.Higuchi和V.Stella，“Pro-DrugsasNovelDeliverysystems”，A.C.S.SymposiumSeries，第14卷；以及
h)E.Roche(编者)，“BioreversibleCarriersinDrugDesign”，PergamonPress，1987。
合适的具有羟基的式I化合物的药学上可接受前体药物是，例如其体内可裂解酯或醚。含有羟基的式I化合物的体内可裂解酯或醚是例如在人体或动物体中被裂解而产生母体羟基化合物的药学上可接受酯或醚。合适的药学上可接受的用于羟基的酯形成基团包括无机酯，例如磷酸酯(包括膦酰胺环酯类)。其它合适的药学上可接受的用于羟基的酯形成基团包括：(1-10C)链烷酰基例如乙酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基、以及取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、(1-1OC)烷氧基羰基(例如乙氧羰基)、N,N-[二-(1-4C)烷基]氨甲酰基、2-二烷基氨基乙酰基和2-羰基乙酰基。苯基乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的例子包括：氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N,N-二烷基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基、和4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基甲基。合适的药学上可接受的用于羟基的醚形成基包括α-酰氧基烷基，诸如乙酰氧基甲基、和新戊酰氧基甲基。
合适的具有氨基的式I化合物的药学上可接受前体药物是例如其体内可裂解的酰胺衍生物。合适的药学上可接受的由氨基获得的酰胺类包括例如与(1-1OC)链烷酰基(例如乙酰基)、苯甲酰基、苯基乙酰基以及取代的苯甲酰基和苯基乙酰基所形成的酰胺。苯基乙酰基和苯甲酰基上的环取代基的例子包括：氨基甲基、N-烷基氨基甲基、N,N-二烷基氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基、和4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基甲基。
式I化合物的体内作用可以部分地由式I化合物给药后在人体或动物体内形成的一种或多种代谢物来施加。如上文中所述，式I化合物的体内效果也可以通过前体化合物(前体药物)的代谢来施加。
为避免疑义，应理解的是，在本说明书中，基团是由“在上文中定义的”或“上文中定义的”所限定时，所述基团包括第一次出现的和最广义的定义、以及该基团的各自和所有的具体的定义。
本发明的具体新型化合物包括例如式I的苯并吡喃酮化合物或者其药学上可接受盐，其中除非另有说明，R1、R2、R3、R4、R5、n和R6各自具有在上文中或者在下文中段落(a)至(u)中所定义的任何意义：
(a)R1是(1-4C)烷基；
(b)R1是甲基、乙基、或者2-羟基乙基；
(c)R1是甲基或乙基；
(d)R1是甲基；
(e)R2是(1-4C)的烷基；
(f)R2是甲基或乙基；
(g)R2是甲基；
(h)R1和R2共同形成4至6元的含氮杂环系统，该含氮杂环系统任选地含有1个选自氧、氮和硫的其它杂原子，其中环硫原子任选地被氧化以形成S-氧化物，所述环任选地被羟基取代；
(i)R1和R2共同形成含氮杂环系统，该含氮杂环系统是选自氮杂环丁烷基、吗啉基、1-氧代四氢-1,4-噻嗪基和哌啶基，所述环任选地被羟基取代；
(j)R1和R2共同形成含氮杂环系统，该含氮杂环系统是选自氮杂环丁烷-1-基、吗啉-4-基、1-氧代四氢-1,4-噻嗪-4-基、和哌啶-1-基，所述环任选地被羟基取代；
(k)R1和R2共同形成含氮杂环系统，该含氮杂环系统是选自氮杂环丁烷-1-基或吗啉-4-基；
(l)R3和R5是独立地选自H、氟、甲氧基和氰基；
(m)R3和R5是独立地选自H和氟；
(n)R3和R5是H；
(o)R3和R5是氟；
(p)R4是H；
(q)R3和R4是H并且R5是氟；
(r)R3和R5是氟并且R4是H；
(s)n为0；
(t)n为1；并且
(u)n为1并且R6是位于吗啉环2-位的甲基。
(v)R1和R2共同形成含氮杂环系统，该环是吗啉-4-基；
本发明化合物的一个具体的组是上述式I的苯并吡喃酮化合物或者其药学上了接受盐，其中：
R1是任选地被羟基取代的(1-4C)烷基；
R2是(1-4C)烷基；或者
R1和R2共同形成4至6元的含氮杂环系统，该含氮杂环系统任选地含有1个选自氧、氮和硫的其它杂原子，其中环硫原子任选地被氧化以形成S-氧化物，所述环任选地被羟基取代；
R3和R5独立地选自H或卤基，并且R4是H；
n为0或1，并且当n为1时R6基是甲基。
本发明化合物的另一具体组是上述式I的苯并吡喃酮化合物或者其药学上了接受盐，其中：
R1是任选地被羟基取代的(1-4C)烷基；
R2是(1-4C)的烷基；或者
R1和R2共同形成含氮杂环系统，该含氮杂环系统是选自氮杂环丁烷基、吗啉基、1-氧代四氢-1,4-噻嗪基和哌啶基，所述环任选地被羟基取代；
R3和R5独立地选自H或卤基，并且R4是H；
n为0或1，并且当n为1时R6基是甲基。
本发明化合物的另一具体组是上述式I的苯并吡喃酮化合物或者其药学上了接受盐，其中：
R1是甲基、乙基、或2-羟基乙基；
R2是甲基或乙基；或者
R1和R2共同形成含氮杂环系统，该含氮杂环系统是选自氮杂环丁烷基、吗啉基、1-氧代四氢-1,4-噻嗪基和哌啶基，所述环任选地被羟基取代；
R3和R5独立地选自H或卤基，并且R4是H；
n为0或1，并且当n为1时R6基是甲基。
本发明化合物的另一具体组是上述式I的苯并吡喃酮化合物或者其药学上可接受盐，其中：
R1是甲基或乙基；
R2是甲基或乙基；或者
R1和R2共同形成含氮杂环系统，该含氮杂环系统是选自氮杂环丁烷-1-基、吗啉-4-基、1-氧代四氢-1,4-噻嗪-4-基、哌啶-1-基，所述环任选地被羟基取代；
R3和R5独立地是选自H或氟，并且R4是H；
n为0或1，并且当n为1时R6基是甲基。
本发明化合物的另一具体组是上述式I的苯并吡喃酮化合物或者其药学上可接受盐，其中：
R1和R2合适地是如上述段落(a)至(k)中任一段落中所定义，特别是如上述段落(d)、(g)或(i)至(k)中定义的；R3、R4和R5合适地是如上述段落(1)至(r)的任一段落中的定义，特别是如上述段落(r)或(s)中定义的；并且n和R6合适地是如上述段落(s)至(u)的任一段落中定义的。
本发明化合物的另一具体组是上述式I的苯并吡喃酮化合物或者其药学上可接受盐，其中：
R1和R2合适地是如上述段落(a)至(k)、或以上(v)的任一段落中定义的，特别是如上述段落(d)、(g)、(v)或(i)至(k)中定义的，更具体地如上述段落(v)中定义的；R3、R4和R5合适地是如上述段落(l)至(r)的任一段落中定义的，特别是如上述段落(r)或(s)中定义的；并且n和R6合适地是如上述段落(s)至(u)的任一段落中定义的。
本发明化合物的另一具体组是上述式I的苯并吡喃酮化合物或者其药学上可接受盐，其中：
R1是甲基或2-羟基乙基；
R2是甲基；或者
R1和R2共同形成含氮杂环系统，该含氮杂环系统是选自氮杂环丁烷-1-基、吗啉-4-基、1-氧代四氢-1,4-噻嗪-4-基、哌啶-1-基、和4-羟基哌啶-1-基；
R3和R5独立地选自H、氟、甲氧基和氰基；
R4是H或氟；
n为0或1，并且当n为1时R6基是甲基。
本发明化合物的另一具体组是上述式I的苯并吡喃酮化合物或者其药学上可接受盐，其中：
R1是甲基或2-羟基乙基；
R2是甲基；或者
R1和R2共同形成含氮杂环系统，该含氮杂环系统是选自氮杂环丁烷-1-基、吗啉-4-基、1-氧代四氢-1,4-噻嗪-4-基、哌啶-1-基和4-羟基哌啶-1-基；
R3和R5是独立地选自H、氟、甲氧基和氰基；
R4是H或氟；
n为0。
本发明化合物的另一具体组是上述式I的苯并吡喃酮化合物或者其药学上可接受盐，其中：
R1和R2共同形成含氮杂环系统，该含氮杂环系统是选自氮杂环丁烷-1-基、吗啉-4-基、1-氧代四氢-1,4-噻嗪-4-基、哌啶-1-基、和4-羟基哌啶-1-基；
R3和R5是独立地选自H、氟、甲氧基和氰基；
R4是H或氟；
n为0。
本发明化合物的另一具体组是上述式I的苯并吡喃酮化合物或者其药学上可接受盐，其中：
R1是甲基；
R2是甲基；或者
R1和R2共同形成吗啉-4-基环；
R3和R5是独立地选自H和氟；
R4是H；
n为1，并且R6基是甲基。
本发明化合物的另一具体组是上述式I的苯并吡喃酮化合物或者其药学上可接受盐，其中：
R1和R2共同形成吗啉-4-基环；
R3和R5是独立地选自H和氟；
R4是H；
n为1，并且R6基是甲基。
本发明化合物的另一具体组是上述式I的苯并吡喃酮化合物或者其药学上可接受盐，其中：
R1和R2共同形成吗啉-4-基环；
R3和R5是氟；
R4是H；
n为0。
本发明的具体化合物是例如在下文中描述的各实施例中所公开的式I的苯并吡喃酮化合物。为避免疑义，虽然已根据IUPAC指导原则命名了各化合物，但就具体实施例而言可存在多个正确的名称。例如，实施例1.03b的化合物可以命名为8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮或者8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮。
例如，本发明的一个具体化合物是选自下列任一化合物的式I的苯并吡喃酮衍生物或者其药学上可接受盐：
8-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-N,N-二甲基-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酰胺；
8-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮；
8-[(2S)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮；
8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮；
6-(氮杂环丁烷-1-羰基)-8-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮；
6-(氮杂环丁烷-1-羰基)-8-[(2S)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮；
6-(氮杂环丁烷-1-羰基)-8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮；
8-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)-N,N-二甲基-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酰胺；
8-[(2S)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]-N,N-二甲基-2-吗啉代-4-氧代-苯并吡喃-6-甲酰胺；
8-[(2R)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]-N,N-二甲基-2-吗啉代-4-氧代-苯并吡喃-6-甲酰胺；
8-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮；
8-[(2S)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮；
8-[(2R)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮；
6-(氮杂环丁烷-1-羰基)-8-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮；
6-(氮杂环丁烷-1-羰基)-8-[(2S)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮；
6-(氮杂环丁烷-1-羰基)-8-[(2R)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮；
8-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)-N,N-二甲基-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃甲酰胺；
8-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-2-((R)-2-甲基吗啉代)-6(吗啉-4-羰基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
8-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)-2-((R)-2-甲基吗啉代)-6-(吗啉-4-羰基)-4H-苯并吡喃-4-酮；以及
8-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)-N,N-二甲基-2-((R)-2-甲基吗啉代)-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酰胺。
根据本发明的又一方面，本发明的具体化合物是选自下列任一化合物的式I的苯并吡喃酮衍生物或者其药学上可接受盐：
8-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-N,N-二甲基-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酰胺；
8-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮；
8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮；
6-(氮杂环丁烷-1-羰基)-8-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮；
6-(氮杂环丁烷-1-羰基)-8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮；
8-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)-N,N-二甲基-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酰胺；
8-[(2R)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]-N,N-二甲基-2-吗啉代-4-氧代-苯并吡喃-6-甲酰胺；
8-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮；
8-[(2R)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮；
6-(氮杂环丁烷-1-羰基)-8-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮；
6-(氮杂环丁烷-1-羰基)-8-[(2R)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮；
8-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)-N,N-二甲基-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酰胺；
8-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-2-((R)-2-甲基吗啉代)—6-(吗啉-4-羰基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
8-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)-2-((R)-2-甲基吗啉代)-6-(吗啉-羰基)-4H-苯并吡喃-4-酮；以及
8-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)-N,N-二甲基-2-((R)-2-甲基吗啉代)-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酰胺。
根据本发明的又一方面，本发明的一个具体化合物是选自下列任一化合物的式I的苯并吡喃酮衍生物或者其药学上可接受盐：
8-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-N,N-二甲基-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酰胺；
8-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮；
8-[(2S)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮；
6-(氮杂环丁烷-1-羰基)-8-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮；
6-(氮杂环丁烷-1-羰基)-8-[(2S)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮；
8-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)-N,N-二甲基-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酰胺；
8-[(2S)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]-N,N-二甲基-2-吗啉代-4-氧代-苯并吡喃-6-甲酰胺；
8-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮；
8-[(2S)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮；
6-(氮杂环丁烷-1-羰基)-8-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮；
6-(氮杂环丁烷-1-羰基)-8-[(2S)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮；
8-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)-N,N-二甲基-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酰胺；
8-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-2-((R)-2-甲基吗啉代)-6-(吗啉-4-羰基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
8-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)-2-((R)-2-甲基吗啉代)-6-(吗啉-4-羰基)-4H-苯并吡喃-4-酮；和
8-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)-N,N-二甲基-2-((R)-2-甲基吗啉代)-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酰胺。
根据本发明的另一方面，本发明的一个具体化合物是实施例1.03的化合物或者其药学上可接受盐。
根据本发明的另一方面，本发明的一个具体化合物是实施例1.05的化合物或者其药学上可接受盐。
根据本发明的另一方面，本发明的一个具体化合物是是实施例1.06的化合物或者其药学上可接受盐。
根据本发明的另一方面，本发明的一个具体化合物是实施例1.07的化合物或者其药学上可接受盐。
根据本发明的另一方面，本发明的一个具体化合物是实施例1.03b的化合物或者其药学上可接受盐。
根据本发明的另一方面，本发明的一个具体化合物是(-)-8-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮或者其药学上可接受盐，其中化学名称中的(-)-表示采用实施例1.03b中描述的条件所测量的旋光性。
根据本发明的另一方面，本发明的一个具体化合物是(-)-8-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮；其中化学名称中的(-)表示采用实施例1.03b中描述的条件所测量的旋光性。
根据本发明的另一方面，本发明的一个具体化合物是(-)-8-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮的药学上可接受盐；其中化学名称中的(-)-表示利用实施例1.03b中描述的条件所测定的旋光性。
根据本发明的另一方面，本发明的一个具体化合物是8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮或者其药学上可接受盐。
根据本发明的另一方面，本发明的一个具体化合物是8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮。
根据本发明的另一方面，本发明的一个具体化合物是8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮的药学上可接受盐。
根据本发明的另一方面，本发明的一个具体化合物是8-[(2S)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮或者其药学上可接受盐。
根据本发明的另一方面，本发明的一个具体化合物是8-[(2S)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮。
根据本发明的另一方面，本发明的一个具体化合物是8-[(2S)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮的药学上可接受盐。
根据本发明的另一方面，本发明的一个具体化合物是8-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮或者其药学上可接受盐。
根据本发明的另一方面，本发明的一个具体化合物是8-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮。
根据本发明的另一方面，本发明的一个具体化合物是8-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮的药学上可接受盐。
根据本发明的另一方面，本发明的一个具体化合物是8-[(2R)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮或者其药学上可接受盐。
根据本发明的另一方面，本发明的一个具体化合物是8-[(2R)-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)]-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮。
根据本发明的另一方面，本发明的一个具体化合物是8-[(2R)-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)]-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮的药学上可接受盐。
根据本发明的另一方面，本发明的一个具体化合物是8-[(2S)-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)]-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮或者其药学上可接受盐。
根据本发明的另一方面，本发明的一个具体化合物是8-[(2S)-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)]-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮。
根据本发明的另一方面，本发明的一个具体化合物是8-[(2S)-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)]-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮的药学上可接受盐。
根据本发明的另一方面，本发明的一个具体化合物是8-[1-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮、或者其药学上可接受盐。
根据本发明的另一方面，本发明的一个具体化合物是8-[1-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮。
根据本发明的另一方面，本发明的一个具体化合物是8-[1-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮的药学上可接受盐。
根据本发明的另一方面，本发明的一个具体化合物是8-[(2R)-1-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮或者其药学上可接受盐。
根据本发明的另一方面，本发明的一个具体化合物是8-[(2R)-1-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮。
根据本发明的另一方面，本发明的一个具体化合物是8-[(2R)-1-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮的药学上可接受盐。
根据本发明的另一方面，本发明的一个具体化合物是8-[(2S)-1-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮或者其药学上可接受盐。
根据本发明的另一方面，本发明的一个具体化合物是8-[(2S)-1-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮。
根据本发明的另一方面，本发明的一个具体化合物是8-[(2S)-1-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮的药学上可接受盐。
本发明的另一方面提供一种用于制备式I的化合物或者其药学上可接受盐的方法。合适的方法是由以下的代表性方法变体所说明，其中，除非另有说明，R1、R2、R3、R4、R5、n和R6具有上文中定义的任何含义。
必需的原料可通过有机化学的标准步骤而获得。这种原料的制备是结合以下代表性的方法变体而描述并且描述于所附实施例中。或者，必需的原料可通过类似于所示的那些（落在有机化学家的普通技能范围内）的步骤而获得。
合适的方法变体包括例如以下方法：
(a)式II的化合物与式III的胺的交叉偶联反应，
在式II中,R3、R4、R5、n和R6具有上文中定义的任何意义，除了必要时对任何官能团进行保护：
在式III中，R1和R2具有在上文中定义的任何意义，除了必要时对任何官能团进行保护。该反应可以在合适的偶联剂(例如TSTU(2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓四氟硼酸盐)或者TBTU(2-(1H-苯并[d][l,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓四氟硼酸盐)、或者1-丙基膦酸酐环三聚物存在下进行，然后除去所存在的任何保护基。
该反应适宜地在合适的碱存在下进行。合适的碱是例如：有机胺碱，如吡啶、2,6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉、二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、二异丙基乙胺；或者例如碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾。
该反应适宜地是在合适的惰性溶剂存在下并且在例如-50℃至100℃范围内、优选在0℃至30℃范围内的温度下进行，惰性溶剂例如是N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、卤代溶剂(如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)。
或者，可将式II的羧酸化合物转变成活性物质(例如酰氯，通过例如用乙二酰氯进行处理)，然后可以在本领域众所周知的条件下使其与式III的化合物反应。
式II的化合物可例如通过式IIa化合物的皂化反应来制备：
其中R3、R4、R5、n和R6具有上文中定义的任何意义，R7是(1-6C)烷基，适宜地是甲基或乙基。
该皂化反应可以例如：通过在合适的溶剂(例如乙醇与水的混合物、或者水和水可互溶的溶剂(例如四氢呋喃或二氧六环)中，在例如在0℃至100℃范围内、优选在20-40℃范围内的温度下，用碱金属或碱土金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠)处理式IIa的化合物来实施。
式IIa的化合物可以例如通过适宜地在合适的催化剂存在下，使式IV的化合物与式V的化合物反应来制备：
在式IV中，n和R6具有上文中定义的任何意义，R7是(1-6C)烷基(适宜地是甲基或乙基)，
在式V中，R3、R4和R5具有上文中定义的任何意义，除了必要时对任何官能团进行保护，并且LG是合适的离去基，例如卤基，如氯、溴、碘基(适宜地溴或碘)，然后去除所存在的任何保护基。
用于反应的合适催化剂包括例如：金属催化剂，如钯(O)，例如四(三苯基膦)钯(0)；或者由钯(II)盐原位形成的催化剂，例如乙酸钯(II)、氯化钯(II)、溴化钯(II)、双(三苯基膦)氯化钯(II)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、或者三(二亚苄基丙酮)二钯，以及膦配体例如(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)。
该反应适宜地在合适的溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯或二甲苯中，在例如20℃至150℃范围内、优选在60℃至120℃范围内的温度下进行。
该反应也适宜地在碱例如碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠，适宜地在碳酸铯存在下进行。
合适的此类型反应在“金属催化的交叉偶联反应(Metal-CatalyzedCross-CouplingReactions)”，第二版，由ArminMeijere，FrancoisDiederich编辑，Wiley-VCH，2004，第1卷，第699页中被描述成Buchwald型钯偶联反应。
这种反应的一个例子描述于实施例1.00中的原料8-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸的制备的步骤4中。
或者，可以通过Chan-Lam偶联型反应来制备式IIa的化合物，其中使式IV的化合物与式Va的化合物发生反应：
在式Va中,R3、R4和R5具有上文中定义的任何意义，除了必要时对任何官能团进行保护，并且R8是(1-3C)烷基或H。
这种反应适宜地是在铜源(例如在DCM中的乙酸铜(II))存在下进行，并且通过在环境温度下暴露于大气的氧气中来进行(TetrahedronLetters，1998，2933)。
式IV的化合物可通过式VI的化合物的氢化、接着去除P1来制备：
在式VI中，n和R6具有在上文中定义的任何意义，R7是(1-6C)烷基，适宜地是甲基或乙基，P1是保护基，例如氨基甲酸酯，如叔丁氧基羰基。
该反应适宜地是在合适的溶剂(例如醇(如甲醇)、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯或二甲苯)存在下；适宜地在甲醇中并在例如20℃至100℃的范围内、优选在50℃至80℃范围内的温度下，在一定氢气压力(1-100atm)、优选大约5atm的氢气中，在催化剂例如钯、铑、铂，优选地5%与氧化铝上的铑存在下进行。
如果P1是叔丁氧基羰基，可以适宜地使用氯化氢(溶解于例如二氧六环)在溶剂(例如DCM)中在室温下实施P1的去除。
或者，可以通过使式VII的化合物(其中n和R6具有上文中定义的任何意义，并且R7是(1-6C)烷基，适宜地是甲基或乙基)与式VIa的化合物在Heck偶联条件下发生反应，然后对P1基进行脱保护，接着对所得异构的二氢吡咯进行还原(反之亦然)，来制备式IV的化合物：
其中P1是保护基，优选烷氧基羰基，例如叔丁氧基羰基。
欲了解Heck偶联条件的更详细内容，可参见例如：“金属催化的交叉偶联反应(Metal-CatalyzedCross-CouplingReactions)”，由FrancoisDiederich和P.J.Stang编辑，Wiley-VCH，1998，第99页。
用于反应的合适催化剂包括：例如金属催化剂如钯(II)，例如二氯双(三苯基膦)钯(II)；或者由钯(II)盐例如乙酸钯(II)、氯化钯(II)、溴化钯(II)适宜地在膦配体(例如三苯基膦)存在下原位形成的催化剂。
该反应适宜地是在合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯或二甲苯)中，在例如20℃至150℃范围内、优选在60℃至120℃范围内的温度下进行。
该反应适宜地是在碱例如碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠，适宜地碳酸钾存在下进行。
如果P1是叔丁氧基羰基，可以适宜地使用氯化氢(溶解于例如二氧六环)在溶剂(例如DCM)中在室温下实施P1的去除。
所得异构的二氢吡咯的还原反应适宜地是在合适的溶剂(例如醇如甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯或二甲苯)存在下；适宜地在甲醇中和在例如20℃至100℃的范围内、优选在20℃至60℃范围内的温度下，在一定氢气压力(1-100atm)、优选大约5atm的氢气中，在催化剂(例如钯、铑或铂，优选5%炭载钯)存在下进行。
例如，式VI的化合物可以通过使式VII的化合物在铃木(Suzuki)偶联条件下与式VIII的化合物发生反应来制备：
在VII中，n和R6具有上文中定义的任何意义，R7是(1-6C)烷基，适宜地是甲基或乙基；
在式VIII中，P1是保护基，例如氨基甲酸酯，例如叔丁氧基羰基，并且R8是(1-3C)烷基或H。
欲了解铃木偶联条件的更详细内容，可参见例如：“金属催化的交叉偶联反应(Metal-CatalyzedCross-CouplingReactions)”，由FrancoisDiederich和P.J.Stang编辑，Wiley-VCH，1998，第49页。
用于该反应的合适催化剂包括：例如金属催化剂，例如钯(O)如四(三苯基膦)钯(0)；或者由钯(II)盐（例如乙酸钯(II)、氯化钯(II)、溴化钯(II)、双(三苯基膦)氯化钯(II)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)或者三(二亚苄基丙酮)二钯）适宜地在膦配体(例如(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦))存在下原位形成的催化剂。
该反应适宜地是在合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯或二甲苯)中，在例如在20℃至150℃范围内、优选在60℃至120℃范围内的温度下进行。
该反应也适宜在碱例如碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠，优选碳酸钠的水溶液存在下进行。
式VII的化合物可以通过使式IX的化合物在合适的活化剂(例如路易斯酸，例如三氟化硼-乙醚络合物)存在下，与式X的化合物发生偶联反应来制备：
其中R7是(1-6C)烷基，优选甲基或乙基，
其中n和R6具有上文中定义的任何意义。
式IX的化合物与式X的化合物的反应，适宜地是在合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、或者卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)存在下，在20℃至150℃范围内、优选在60℃至120℃范围内的温度下进行。
式IX的化合物可以例如通过实施例1.00中用作原料的8-溴-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸甲酯的合成中所示的来制备。式IX的化合物也描述于文献(德国公开专利DE4318756，1994以及Aust.J.Chem.2003，56，1099)中，或者它们可以通过本领域已知的标准方法来制备。
具体地，式VII的化合物可通过根据以下方案的步骤来获得：
或者，式VII的化合物可通过根据以下方案的步骤来获得，所述方案更详细地描述于本文中的实施例1.00，其中提供采用这种路线制备8-溴-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸甲酯的方法：
其中Br2是溴，Pd(OAc)2是乙酸钯(II)，DCM是二氯甲烷，LiHMDS是双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂，EtOH是乙醇，Dppf是1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁，TEA是三乙胺，THF是四氢呋喃，Tf2O是三氟甲磺酸酐。
式VII的化合物也可通过根据以下方案的大规模步骤来获得，所述方案详细描述于实施例1.00中。
式VII的化合物也可通过以下方法来制备，使式IX的化合物在合适的活化剂(例如强碱，如双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂)存在下，与式Xa的化合物反应：
其中R7是(1-6C)烷基，适宜地是甲基或乙基，
其中n和R6具有上文中定义的任何含义，
以提供式IXa的化合物：
然后可以实施闭环反应以形成式VII的化合物。
式IX化合物与式Xa化合物的反应适宜地是在合适的溶剂或稀释剂(例如四氢呋喃、1,4-二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯或二甲苯)存在下，在例如-100℃至环境温度范围内、优选在-80℃至20℃范围内的温度下进行。
将式IXa的化合物转变成式VII的化合物的闭环反应，可以例如通过在合适的溶剂(例如二氯乙烷)中，在例如0℃至100℃范围内适宜地在20-60℃范围内的温度下，用脱水剂(例如三氟甲磺酸酐)进行处理来实施。
(b)式XI的化合物与式V的化合物的反应适宜地在如以上方法变体(a)中本文以上定义的合适的催化剂存在下进行：
其中R1、R2、n和R6具有上文中定义的任何意义，除了必要时对任何官能团进行保护，
在式V中R3、R4、R5具有上文中定义的任何意义，LG是合适的离去基，例如卤基如氯、溴、碘基(适宜地是溴或碘)，然后去除所存在的任何保护基。
合适的此类型反应在“金属催化的交叉偶联反应(Metal-CatalyzedCross-CouplingReactions)”，第二版，由ArminMeijere编辑，FrancoisDiederich，Wiley-VCH，2004，第1卷，第699页中被描述成钯型偶联Buchwald反应。
这种反应的合适条件描述于上文中的方法变体(a)中。
式XI化合物的可以例如通过以下方法来制备，首先对式XII的化合物进行皂化：
其中n、R6和P1具有上文中定义的任何意义，R7是(1-6C)烷基，适宜地是甲基或乙基，必要时对任何存在的官能团进行保护，然后适宜地在合适的碱和偶联剂存在下利用式III的胺将所得酸转变成酰胺：
其中R1和R2具有上文中定义的任何意义，除了必要时对任何官能团进行保护，并且在合适的偶联剂(例如TSTU(2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓四氟硼酸盐)或者TBTU(2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓四氟硼酸盐)存在下进行反应，然后去除P1以及所存在的任何其它任何保护基。
皂化反应可以例如通过在合适的溶剂(例如乙醇和水的混合物、或者水和水混溶的溶剂(例如四氢呋喃或二氧六环)中，在例如0℃至-100℃的范围内优选在20-40℃范围内的温度下，用碱金属或碱土金属氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠)处理式XII的化合物来实施。
酰胺偶联反应适宜地是在合适的碱存在下进行。合适的碱是例如：有机胺碱，如吡啶、2,6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉、二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、二异丙基乙胺；或者例如碱金属或碱土金属的碳酸盐或氢氧化物，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠、或氢氧化钾。
该反应适宜地是在合适的惰性溶剂或稀释剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、1,4-二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、卤代溶剂(例如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳)存在下，在例如-50℃至100℃范围内优选在0℃至30℃范围内的温度下进行。
或者，对于酰胺偶联，可将羧酸转变成活性物质(例如酰氯，合适地通过用乙二酰氯进行处理)，然后与式III的化合物适宜地在有机碱(例如三乙胺)存在下发生反应。
如果P1是叔丁氧基羰基，可以适宜地用氯化氢(溶解于例如二氧六环)在溶剂(例如DCM)中在室温下实施P1的去除。
或者，式XI的化合物可以通过以下步骤获得：使式XIII的化合物利用铃木反应与式VIII的化合物反应：
其中R1、R2、n和R6具有上文中定义的任何含义，除了必要时对存在的任何官能团进行保护，
其中P1是保护基(例如氨基甲酸酯，例如叔丁氧基羰基)，R8是(1-3C)烷基或H，接着进行氢化和P1的脱保护。
用于铃木反应的合适催化剂是例如：金属催化剂，如钯(O)，如四(三苯基膦)钯(0)；或者由钯(II)盐(例如乙酸钯(II)、氯化钯(II)、溴化钯(II)、双(三苯基膦)氯化钯(II)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)、三(二亚苄基丙酮)二钯)适宜地在膦配体(例如(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦))存在下原位形成的催化剂。
该反应适宜地是在合适的溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯或二甲苯)中，在例如20℃至150℃范围内、优选在60℃至120℃范围内的温度下进行。
该反应也适宜地在碱(通常碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠；优选地碳酸钠)的水溶液存在下进行。
如果P1是叔丁氧基羰基，那么可以适宜地在溶剂(例如DCM)中在室温下利用氯化氢(溶解于例如二氧六环中)进行脱保护。
氢化反应适宜地是在合适的溶剂(例如醇类，如甲醇；或者N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环，1,2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯或二甲苯；优选甲醇)存在下；在例如20℃至100℃的范围内优选在50℃至80℃范围内的温度下，在一定氢气压力(1-100atm)优选大约5atm的氢气中，在催化剂(例如钯、铑或铂，优选5%在氧化铝上的铑)存在下进行。
或者，式XI的化合物可通过以下步骤而制备：使化合物XIII(其中R1、R2、n和R6具有上文中定义的任何意义，除了必要时对存在的任何官能团进行保护)与式VIIIa的化合物在Heck偶联条件下发生反应，
其中P1是保护基，优选烷氧基羰基例如叔丁氧基羰基，接着进行P1基的脱保护，接着还原所得异构的二氢吡咯(反之亦然)。
欲了解Heck偶联条件的更多详细内容，可参见例如“金属催化的交叉偶联反应(Metal-CatalyzedCross-CouplingReactions)”，由FrancoisDiederich和P.J.Stang编辑，Wiley-VCH，1998，第99页。
用于该反应的合适催化剂包括：例如金属催化剂，如钯(II)，例如双(三苯基膦)二氯化钯(II)；或者由钯(II)盐(例如乙酸钯(II)、氯化钯(II)、溴化钯(II))适宜地在膦配体(例如三苯基膦)存在下原位形成的催化剂。
该反应适宜地是在合适的溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、1,4-二氧六环、1,2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯或二甲苯中，在例如20℃至150℃范围内、优选在60℃至120℃范围内的温度下进行。
该反应也适宜在碱例如碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠，适宜地碳酸钾存在下进行。
如果P1是叔丁氧基羰基，可以适宜地用氯化氢(溶解于例如二氧六环)或三氟醋酸、在溶剂(例如DCM)中、在室温下进行P1的去除。
所得异构的二氢吡咯的还原反应适宜地是在合适的溶剂(例如醇类如甲醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃，1,4-二氧六环，1,2-二甲氧基乙烷、苯、甲苯或二甲苯)存在下，适宜在甲醇中并在例如20℃至100℃范围内、优选在20℃至60℃范围内的温度下，在一定氢气压力(1-100atm)、优选大约5atm的氢气中，在催化剂(例如钯、铑、铂例如氧化铂(IV)，优选地5%炭载钯)存在下进行。
可用于合成式XIII化合物(例如8-溴-N,N-二甲基-2-(吗啉-4-基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酰胺)的方法方案的一个例子如下：
其中NaOH是氢氧化钠，Me2NH是二甲胺、DCM是二氯甲烷，LiHMDS是双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂，EtOH是乙醇，DIPEA是二异丙基乙胺，THF是四氢呋喃，Tf2O是三氟甲磺酸酐，TBTU是2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓四氟硼酸盐。
或者，式XIII的化合物可以通过在酰胺偶联反应中使式III的化合物与式XIV的化合物发生反应来制备：
式XIV的化合物可通过根据以下方案的步骤来获得：
式XIV的化合物例如可以通过式VII的化合物的皂化反应来制备：
其中n和R6具有上文中定义的任何意义，R7是(1-6C)烷基，适宜地甲基或乙基。
例如，可以通过在合适的溶剂(例如乙醇和水的混合物、或者水和水可混溶的溶剂(例如四氢呋喃或二氧六环)中，在例如0℃至-100℃范围内、优选在20-40℃范围内的温度下，用碱金属或碱土金属的氢氧化物(例如氢氧化锂、氢氧化钾或氢氧化钠)处理式VII的化合物来实施皂化反应。
应理解的是，可以在不对中间体进行分离或纯化的情况下将若干步骤合并。例如，式XIII的化合物可以直接地由式VII的化合物获得，如实施例1.03b(大规模步骤)中所示，其中式XIV的化合物是由式VII的化合物获得。这里，式XIV化合物的羧酸盐(在不分离的情况下从VII的皂化反应获得)直接地与活化剂(例如2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪)反应而形成活性物质('活性酯')，接着与式III的胺反应以产生式XIII的化合物。
应理解的是，上述方法变体中方法步骤的其它排列变化也是可以的。例如，式I化合物可以采用类似于方法变体(a)至(b)中所描述的方法来制备，但其中该程序中的最后一步是吗啉-(R6)n基的引入。
应理解的是，必要时可以将通过上文中描述的任何方法所获得的任何式I的化合物转变成另一种式I的化合物。
当需要式I的苯并吡喃酮衍生物的药学上可接受盐(如酸加成盐)时，可通过例如使所述苯并吡喃酮衍生物与合适的酸发生反应来获得。
当需要式I的苯并吡喃酮衍生物的药学上可接受的前体药物时，可以利用常规程序获得。例如，式I的苯并吡喃酮衍生物的体内可裂解酯，可通过例如使含羟基的式I化合物与药学上可接受羧酸发生反应来获得。例如，式I的苯并吡喃酮衍生物的体内可裂解酰胺，可通过例如使含氨基的式I的化合物与药学上可接受的羧酸发生反应来获得。
有机合成领域的技术人员也将理解的是，本发明化合物中的某些环取代基可以通过标准的芳香族取代反应而导入或者通过在上述方法之前或者之后进行常规的官能团修饰来生成，因此包含在本发明的方法方面中。这种反应和修饰包括：例如通过芳香族取代反应而引入取代基、取代基的还原、取代基的烷基化、取代基的酰化、取代基的酰胺化和取代基的氧化。上述步骤的反应剂和反应条件在化学领域是众所周知的。芳香族取代反应的具体例子包括：利用浓硝酸引入硝基、在FriedelCrafts条件下利用例如酰基卤和路易斯酸(例如三氯化铝)引入酰基；利用烷基卤和路易斯酸(例如三氯化铝)在FriedelCrafts条件下引入烷基；以及卤基的引入。修饰的具体例子包括：通过例如使用镍催化剂催化氢化或者在盐酸存在下在加热下用铁处理而将硝基还原成氨基；将烷硫基氧化成烷基亚硫酰基或烷基磺酰基。
也将理解的是，在部分的上文中所述反应中，须要或者希望对化合物中的任何敏感基团进行保护。须要或希望进行保护的情况以及合适的保护方法对于本领域技术人员是已知的。可根据标准规范使用常规的保护基(欲了解说明，可参见T.W.Green的《有机合成中的保护基(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)》，JohnWiley和Sons，1991)。因此，如果反应剂包括以下基团例如氨基、羰基或羟基，可能希望在部分的本文中所述的反应中对所述基团进行保护。
用于氨基或烷基氨基的合适保护基是例如酰基，如链烷酰基(例如乙酰基)、烷氧基羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或者叔丁氧基羰基)、芳基甲氧基羰基(例如苄氧羰基)、或者芳酰基(例如苯甲酰基)。以上保护基的脱保护条件必然随着对保护基的选择而变化。因此，例如酰基(如链烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基)可例如通过使用合适的碱(例如碱金属氢氧化物，如氢氧化锂或氢氧化钠)进行水解而去除。或者，酰基(例如叔丁氧基羰基)可通过以下方法去除：例如用合适的酸(如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)进行处理，芳基甲氧基羰基(例如苄氧羰基)可例如通过经催化剂(例如碳载钯)进行氢化、或者用路易斯酸(例如三(三氟醋酸)硼)进行处理来去除。合适的替代的伯氨基保护基是例如邻苯二甲酰基，该保护基可通过用烷基胺(例如二甲氨基丙胺)或者用肼进行处理而去除。
羟基的合适保护基是例如：酰基，例如链烷酰基(如乙酰基)；芳酰基，例如苯甲酰基；或者芳甲基，例如苄基。上述保护基的脱保护条件必然将随着保护基的选择而变化。因此，可例如通过用合适的碱(例如碱金属氢氧化物如氢氧化锂或氢氧化钠)进行水解而去除例如酰基(例如链烷酰基或芳酰基)。可替换地，例如通过经催化剂(例如碳载钯)进行氢化而去除芳甲基(例如苄基)。
这些保护基可采用化学领域众所周知的常规技术在合成中的任何方便阶段加以去除。
本文中定义的某些中间体(例如，式II、IIa、IV、VI、VII、IXa、XI、XIII和XIV的化合物)是新型的并且这些中间体是本发明的另一特征。例如，式VII的化合物(其中n和R6具有上文中定义的任何意义)可用作制备本发明具体化合物的中间体：
生物测定
下面的分析可以用于测定本发明化合物作为PI3激酶的抑制剂、作为在MDA-MB-468细胞中phosphoAKT(ser473)的体外抑制剂，在瑞士无胸腺nu/nu小鼠中作为phosphoAKT(ser473)的体内抑制剂，以及在用人前列腺癌细胞系PC3移植的瑞士无胸腺nu/nu小鼠中作为肿瘤生长的体内抑制剂的作用。
(a)体外酶抑制分析
在使用人重组酶的基于激酶Glo的酶活性分析中，对PI3Kβ、PI3Kα、PI3Kγ和PI3Kδ的抑制进行评估。该分析测定用酶、PIP2和ATP加化合物进行培养后的ATP消耗。通过加入激酶Glo试剂而检测反应终点的ATP，其中UltraGloTM萤光素酶(Promega)将ATP用作底物以催化荧光素单加氧和光的生成。在用激酶-Glo加试剂测量的发光与完全激酶反应中剩余的ATP量之间存在直接关系，并且发光与激酶活性成反比。测试了12种不同化合物的浓度，并且画出来自PI3Kβ、PI3Kα、PI3Kγ和PI3Kδ抑制的原始数据与抑制剂浓度的关系图。
方法的细节：
利用声音分配器(acousticdispensing)将溶解于100%DMSO的化合物加入到测定平板中。将PI3Kβ加入到三羟甲基氨基甲烷缓(Tris)冲液(50mMTris，pH=7.4，0.05%CHAPS，2.1mMDTT，和1OmMMgCl2)中，在加入含有PIP2和ATP的底物溶液之前与化合物一起预培养20分钟。80分钟后，通过加入激酶Glo检测溶液而终止反应。在室温下将平板静置30分钟，然后在最大孔上设定增益的PherastarInstrument(LuminescenceATP384程序)中读数。测定中DMSO、ATP和PIP2的最终浓度分别为1%、8μM和80μM。
数据分析：
利用拟合入非线性回归软件包中的对数曲线计算IC50值，将原始数据拟合入抑制剂浓度。IC50值是抑制50%的酶活性的测试化合物的浓度。
(b)MDA-MB-468细胞中的phosphoAKT(ser473)的检测方案
利用自动细胞培养自动机(SelecT)将MDA-MB-468细胞(人乳腺癌ATCCHTB132)接种入Greiner384孔黑色平底平板中。也可以人工维持细胞并且利用多点装置或Wellmate接种入平板中。以1500细胞/孔将细胞接种于40μl含有10%FCS和1%谷氨酰胺的DMEN中。将细胞平板在37℃培养箱中培养18小时。
利用分配nl量的化合物或DMSO的回声分配器，将化合物给予细胞。在从30μM至最高剂量的12点浓度范围内给予化合物，将28种化合物添加到一个平板上。每个平板上有17个仅DMSO的阳性对照孔，已被给予一定浓度将敲除pAKT信号的参考化合物的16个阴性对照孔。
将各平板在37℃下培养2小时，通过在通风橱中用Wellmate加入10μl的3.7%甲醛溶液来固定细胞。
在30分钟的固定后，去除固定剂和培养基，在通风橱中利用TecanPW384平板清洗器用ProclinPBS/A(防腐剂)清洗平板。通过用Wellmate加入40μl含0.5%Tween20和1%marvel的PBS对各孔进行封闭和渗透化并在室温下培养60分钟。
利用TecanPW384平板清洗器去除可渗透化和封闭缓冲液，然后利用Wellmate加入20μl的一级抗体溶液。一级抗体溶液是兔抗phosphoAKTSer473在含有1%marvel(干燥乳粉)的PBS/T中的1:500稀释液(细胞信号转导技术公司(Cellsignallingtechnologies)产品目录号#3787)。在4℃下培养一夜。
利用TecanPW384平板清洗器，用磷酸盐缓冲的生理盐水+0.05%>(v/v)聚山梨酯20和Proclin300(Supelco)将各平板清洗三次。然后，利用Wellmate将20μl的二级抗体溶液加入到各孔中，在室温下培养1小时。二级抗体溶液是把AlexaFluor488抗兔(MolecularProbes公司产品目录号A11008)稀释于磷酸盐缓冲生理盐水+含有1%marvel的0.05%(v/v)聚山梨酯20中的1:1000稀释液。如前所述将平板清洗三次，然后把20μlPBS加入到各孔中，用黑色平板密封器将各平板密封。
尽快在Acumen读数器上对各平板进行读数。可以利用生成此系统IC50值，由对照孔确定平板的品质。每次运行参考化合物来监测分析性能。
(c)用于在瑞士无胸腺nu/nu小鼠中检测phosphoAKT(ser473)的方 案
可以用人前列腺癌细胞系PC3(ATCCCRL1435)对瑞士无胸腺nu/nu小鼠进行皮下移植，以确定PI3激酶抑制剂的抗肿瘤活性。在第0天，将在50%Matrigel(BDBiosciences公司，#354234)中的106细胞在动物左侧皮下注射一次。当肿瘤体积达到～400-600mm3的时将动物随机分入要求大小的组(通常5只/治疗组)，并且治疗开始。在终点时取出肿瘤，在液氮中快速冷冻，在-80℃下保存直到分析。将1ml裂解液加磷酸酶抑制剂Sigma#P2850、Sigma#P5726(按1:100稀释)和蛋白酶抑制剂Sigma#P8340(按1:200稀释)加入到在FastPrep管中的各肿瘤。在FastPrep机中对肿瘤进1分钟行均质化，然后在冰上静置10分钟。
在冷冻离心机中，以13,000rpm对样品进行10分钟离心。然后，将澄清的裂解物转移入新鲜管中，并且将5μl用于蛋白质测定。将所有肿瘤样品稀释到相同浓度，以便每个电泳道以140伏特使15μg样品在4-15%的NuPAGEBis-三羟甲基氨基甲烷(Tris)凝胶(Invitrogen)上运行90分钟。将各样品随机分配，使得凝胶的影响最小化。在印迹到硝酸纤维素膜上之后，对它们进行1小时封闭，然后用抗体与总AKT(CST#9272)或phosphoAKT-ser473(CST#9271)为1:500的稀释液进行一夜培养。将各点在PBST中清洗三次，然后在室温下用抗兔二级HRP-偶联抗体(CST#7074)的1:2,000稀释液进行1小时培养1。封闭和抗体培养缓冲液是将5%干燥乳粉溶解于含有0.05%聚山梨酯的PBS中而获得。
将印迹在PBS/T中清洗三次，然后利用PierceWestDuraECL试剂盒和ChemiGenius来显现。对各带进行定量，获得各样品中磷与总信号的比率。求出对照品的平均值，将各处理样品相对平均化的对照值归一化。
(d)用于检测人前列腺癌细胞系PC3移植瑞士无胸腺nu/nu小鼠的 肿瘤生长抑制的方案
可以用人前列腺癌细胞系PC3(ATCCCRL1435)对瑞士无胸腺nu/nu小鼠进行皮下移植，以测定PI3激酶抑制剂的抗肿瘤活性。在第0天，将在50%Matrigel(BDM)中的106细胞在动物左侧皮下注射一次。当肿瘤体积达到～200-300mm3时将各动物随机分入10-15个组，治疗开始。通过经口、静脉或腹膜内路径，以规定的剂量使用在合适赋形剂中的化合物(以及任选地cyp抑制剂，例如1-氨基苯并三唑)向动物给药2-4周。通常，每周用卡尺测量肿瘤两次，利用椭圆形公式(π/6×宽度×宽度×长度)计算肿瘤的体积。
(e)用于检测Jeko细胞中phosphoAKT(ser473)的方案
以×1O最终浓度，将在10μl1%(v/v)DMSO中的化合物加入到GreinerV形底96孔板的各孔中。在从1μM最高剂量的10点浓度范围内给予化合物，将8种化合物加入到一个平板上。每个平板中有：已加入赋形剂和抗IgM的8个DMSO阳性对照孔，以及已加入赋形剂和分析缓冲液的8个阴性对照孔。最终赋形剂浓度为0.1%DMSO。各测试中包含参考PI3Kδ选择性化合物。将JekoB细胞(人套细胞淋巴瘤，ATCCCRL-3006)接种入含有化合物的Greiner96孔V形底平板中。以100,000细胞/孔将细胞接种于70μl的含有1%谷氨酰胺的RPMI中。
将细胞平板在37℃培养箱中培养1小时。在此化合物预培养期后，以在20μl测定缓冲液(含有1%谷氨酰胺的RPMI)中的×5最终浓度将抗IgM(F(ab')2片段山羊抗人IgM、Stratech109-006-129)加入到各平板中。最终抗-IgM浓度为0.06g/ml或者相当的EC90剂量。将各平板在37℃下培养lO分钟，随后立即将平板置于冰上，以12000rpm离心4分钟。在冰上，用手动吸量管小心地去除上清液，加入40μl裂解液。将各平板在冰上培养5分钟，于-80℃下保存直到在磷光体(ser473)/总Akt全细胞裂解物试剂盒中按照制造商的指导(MesoscaleDiagnostics，Kl1100D-3)进行分析。
尽管式I化合物的药理学特性如预计地随结构变化而变化，但通常在以上测试(a)和(b)中的一个或多个测试中可在以下浓度或剂量下证明式I化合物所具有的活性：
测试(a)：针对PI3Kβ的IC50在例如1nM-25μM范围内；
测试(a)：针对PI3Kδ的IC50在例如1nM-25μM的范围内；
测试(b)：针对MDA-MB-468细胞中的细胞phosphoAKT(ser473)的IC50在例如1nM-25μM的范围内；
测试(e)：针对Jeko细胞中的细胞phosphoAKT(ser473)的IC50，在例如1nM-25μM的范围内；
适宜地，在以上测试(a)和(b)的一个或多个测试中，在以下浓度或剂量下，本发明的具体化合物具有活性：
测试(a)：针对PI3Kβ的IC50在例如1nM-10μM的范围内；
测试(a)：针对PI3Kδ的IC50在例如1nM-10μM的范围内；
测试(b)：针对MDA-MB-468细胞中的细胞phosphoAKT(ser473)的IC50，在例如1nM-20μM的范围内；
测试(e)：针对Jeko细胞中细胞phosphoAKT(ser473)的IC50，在例如1nM-20μM的范围内；
适宜地，在以上测试(a)、(b)、(c)和(d)中的一个或多个测试中，在以下浓度或剂量下，本发明的具体化合物具有活性：
测试(a)：针对PI3Kβ的IC50，在例如1nM-10μM的范围内；
测试(a)：针对PI3Kδ的IC50，在例如1nM-10μM的范围内；
测试(b)：针对MDA-MB-468细胞中的细胞phosphoAKT(ser473)的IC50，在例如1nM-20μM的范围内；
测试(c)：->50%的体内phosphoAKT(ser473)的抑制，在例如1-200mg/kg/日的范围内；
测试(d)：-异种移植活性，在例如1-200mg/kg/日的范围内。
测试(e)：-针对Jeko细胞中的细胞phosphoAKT(ser473)的IC50，在例如1nM-20μM的范围内；
例如，实施例1.04中公开的苯并吡喃酮化合物在测试(a)中具有活性，针对PI3Kβ的IC50为大约11nM；在测试(a)中针对PI3Kδ的IC50为大约24nM；以及在测试(b)中具有活性，针对MDA-MB-468细胞中的细胞phosphoAKT(ser473)的IC50为大约5nM。
例如，实施例2.00中公开的苯并吡喃酮化合物在测试(a)中具有活性，针对PI3Kβ的IC50为大约9nM；在测试(a)中针对PI3Kδ的IC50为大约12nM；并且在测试(b)中具有活性，针对MDA-MB-468细胞中的细胞phosphoAKT(ser473)的IC50为大约2nM。
例如，如实施例1.03b中公开的苯并吡喃酮化合物在测试(a)具有活性，针对PI3Kβ的IC50为大约7nM；在测试(a)中针对PI3Kδ的IC50为大约9nM；并且在测试(b)中具有活性，针对MDA-MB-468细胞中的细胞phosphoAKT(ser473)的IC50为大约1nM；并且在测试(e)中具有活性，针对Jeko细胞中的细胞phosphoAKT(ser473)的IC50为大约7nM。
例如，如实施例1.03中公开的苯并吡喃酮化合物在测试(a)中具有活性，针对PI3Kβ的IC50为大约12nM；在测试(a)中针对PI3Kδ的IC50为大约22nM；并且在测试(b)中具有活性，针对MDA-MB-468细胞中的细胞phosphoAKT(ser473)的IC50为大约2nM。
例如，如实施例1.03a中公开的苯并吡喃酮化合物在测试(a)中具有活性，针对PI3Kβ的IC50为大约0.198μM；在测试(a)中针对PI3Kδ的IC50为大约0.282μM；并且在测试(b)中具有活性，针对MDA-MB-468细胞中的细胞phosphoAKT(ser473)的IC50为大约27nM。
例如，如实施例1.05中公开的苯并吡喃酮化合物在测试(a)中具有活性,针对PI3Kβ的IC50为大约7nM；在测试(a)中针对PI3Kδ的IC50为大约9nM；并且在测试(b)中具有活性，针对MDA-MB-468细胞中细胞phosphoAKT(ser473)的IC50为大约1nM。
例如，如实施例1.06中公开的苯并吡喃酮化合物在测试(a)中具有活性，针对PI3Kβ的IC50为大约7nM；在测试(a)中针对PI3Kδ的IC50为大约7nM；并且在测试(b)中具有活性，针对MDA-MB-468细胞中的细胞phosphoAKT(ser473)的IC50为大约1nM。
例如，如实施例1.07中公开的苯并吡喃酮化合物在测试(a)中具有活性，针对PI3Kβ的IC50为大约6nM；在测试(a)中针对PI3Kδ的IC50为大约5nM；并且在测试(b)中具有活性，针对MDA-MB-468细胞中的细胞phosphoAKT(ser473)的IC50为大约2nM。
例如，如实施例1.08中公开的苯并吡喃酮化合物在测试(a)中具有活性，针对PI3Kβ的IC50为大约6nM；在测试(a)中针对PI3Kδ的IC50为大约6nM；并且在测试(b)中具有活性，针对MDA-MB-468细胞中的细胞phosphoAKT(ser473)的IC50为大约2nM。
例如，如实施例1.10中公开的苯并吡喃酮化合物在测试(a)中具有活性，针对PI3Kβ的IC50为大约8nM；在测试(a)中针对PI3Kδ的IC50为大约21nM；并且在测试(b)中具有活性，针对MDA-MB-468细胞中的细胞phosphoAKT(ser473)的IC50为大约4nM。
例如，如实施例1.11中公开的苯并吡喃酮化合物在测试(a)中具有活性，针对PI3Kβ的IC50为大约9nM；在测试(a)中针对PI3Kδ的IC50为大约15nM；并且在测试(b)中具有活性，针对MDA-MB-468细胞中的细胞phosphoAKT(ser473)的IC50为大约8nM。
例如，如实施例3.00中公开的苯并吡喃酮化合物在测试(a)中具有活性，针对PI3Kβ的IC50为大约11nM；在测试(a)中针对PI3Kδ的IC50为大约18nM；并且在测试(b)中具有活性，针对MDA-MB-468细胞中的细胞phosphoAKT(ser473)的IC50为大约3nM。
例如，如实施例3.02中公开的苯并吡喃酮化合物在测试(a)中具有活性，针对PI3Kβ的IC50为大约14nM；在测试(a)中针对PI3Kδ的IC50为大约10nM；并且对在测试(b)中具有活性，针对MDA-MB-468细胞状物的细胞phosphoAKT(ser473)的IC50为大约3nM。
例如，如实施例3.03中公开的苯并吡喃酮化合物在测试(a)中具有活性，针对PI3Kβ的IC50为大约10nM；在测试(a)中针对PI3Kδ的IC50为大约7nM；并且在测试(b)中具有活性，针对MDA-MB-468细胞中的细胞phosphoAKT(ser473)的IC50为大约1nM。
例如，在测试(a)中，各实施例中所公开苯并吡喃酮化合物在表A中所示浓度下具有活性。
表A
*实施例3.01中公开的化合物在测试(b)中具有活性，针对MDA-MB-468细胞中的细胞phosphoAKT(ser473)的IC50为大约6nM。
根据本发明的另一方面，提供一种药物组合物，该组合物包含如上文中定义的式I的苯并吡喃酮衍生物或者其药学上可接受盐连同药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明的组合物可采用适于以下各项的剂型：口服(例如片剂、锭剂、硬胶囊和软胶囊、水性或油性混悬剂、乳剂、水分散性粉末或颗粒剂、糖浆剂或酏剂)；局部使用(例如乳膏、软膏、凝胶、或者水性或油性溶液或悬浮液)；吸入给药(例如细分离的粉末或液体气雾剂)；吹入给药（例如细分离的粉末）或者胃肠外给药(例如用于静脉内、皮下、腹腔内或肌内给药的无菌水性或油性溶液)；或者用于直肠给药的栓剂。
本发明组合物可通过在本领域是众所周知的使用常规药用辅料的常规步骤而获得。因此，打算口服使用的组合物可含有例如一种或多种的着色剂、甜味剂、调味剂和/或防腐剂。
与一种或多种辅料组合以制造单剂型的活性成分的量必然将根据被治疗主体和具体给药途径而变化。例如，意图给人口服给药的制剂通常将含有例如1mg至1g的活性剂(更合适地1至250mg，例如1至100mg)，该活性剂与适当且方便量(在总组合物的大约5%至大约98重量%范围内变化)的辅料结合(compound)。
根据众所周知的医学原理，用于治疗或预防目的式I化合物的剂量的大小自然将根据疾病状态的性质和严重程度、动物或患者的年龄和性别、以及给药途径而变化。
在将式I化合物用于治疗或预防目的时，通常将如此给药使得接受在例如1mg/kg至100mg/kg体重范围内的每日剂量，必要时以分剂量给药。通常，当采用胃肠外途径时，将给予较低剂量。因此，例如对于静脉给药，通常将采用在例如1mg/kg至25mg/kg体重范围内的剂量。类似地，对于吸入给药，将采用在例如1mg/kg至25mg/kg体重范围内的剂量。然而，优选的是口服给药，特别是采取片剂。通常，单位剂型将含有大约10mg至0.5g的本发明化合物。
如上所述，已知PI3-激酶通过介导癌症细胞和其它细胞的增殖、介导血管生成事件、以及介导癌细胞的能动力、迁移和侵袭力中的一种或多种作用而促成肿瘤发生。我们已发现，本发明的苯并吡喃酮化合物具有强效的抗肿瘤活性，认为这是通过抑制与导致肿瘤细胞的增殖和存活、以及转移的肿瘤细胞的侵袭力和迁移能力的信号转导步骤有关的一种或多种I类PI3-激酶(例如Ia类PI3-激酶和/或Ib类PI3-激酶)而获得。
因此，本发明的化合物具有作为抗肿瘤剂的价值，具体地作为导致肿瘤生长和存活的抑制和转移性肿瘤生长的抑制的哺乳动物癌细胞增殖、存活、迁移、散播和侵袭的选择性抑制剂。特别是，本发明的苯并吡喃酮化合物在防范和/或治疗固体肿瘤疾病中具有作为抗增殖剂和抗侵袭剂的价值。具体地，预计本发明化合物用于预防或治疗对抑制一种或多种多个与导致肿瘤细胞增殖和存活以及转移的肿瘤细胞的迁移能力和侵袭的信号转导步骤有关的PI3-激酶(例如Ia类PI3-激酶和Ib类PI3-激酶)为敏感的肿瘤。此外，预计本发明化合物可用于预防或治疗单独或部分地由对PI3-激酶(例如Ia类PI3-激酶和Ib类PI3-激酶)的抑制所介导的肿瘤，即该化合物可用于在需要此类治疗的温血动物中产生PI3-激酶抑制作用。
如前文中所述，PI3-激酶的抑制剂应具有治疗包括固体肿瘤例如恶性肿瘤和肉瘤以及白血病和淋巴恶性肿瘤的各种形态癌症疾病的治疗价值。具体地，I类PI3-激酶的抑制剂应具有用于治疗下列疾病的治疗价值，例如乳腺癌、直肠结肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、细支气管肺泡癌)和前列腺癌、以及胆管癌、骨癌、膀胱癌、脑癌、头脖癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈癌和外阴癌，以及白血病(包括ALL、CLL和CML)、多发性骨髓瘤和淋巴瘤(包括非何杰金淋巴瘤例如弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBCL]、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤)。
根据本发明的另一方面，提供用作温血动物(例如人)中药物的、如上文中定义的式I的苯并吡喃酮衍生物或者其药学上可接受盐。
根据本发明的另一方面，提供用于在温血动物(例如人)中产生抗增殖作用的上文中定义的式I的苯并吡喃酮衍生物或者其药学上可接受盐。
根据本发明此方面的另一特征，提供在温血动物(例如人)中用作抑制和/或治疗固体肿瘤疾病的抗侵袭剂的、如上文中定义的式I的苯并吡喃酮衍生物或者其药学上可接受盐。
根据本发明的另一方面，提供如上文中定义的式I的苯并吡喃酮衍生物或者其药学上可接受盐的用于在温血动物(例如人)中产生抗增殖作用的用途。
根据本发明此方面的另一特征，提供如上文中定义的式I的苯并吡喃酮衍生物或者其药学上可接受盐用于制造用于在温血动物(例如人)中产生抗增殖作用的药物中的用途。
根据本发明此方面的另一特征，提供如上文中定义的式I的苯并吡喃酮衍生物或者其药学上可接受盐用于制造在温血动物(例如人)中用作抑制和/或治疗固体肿瘤疾病中的抗侵袭剂的药物中的用途。
根据本发明此方面的另一特征，提供一种用于在需要此类治疗的温血动物(例如人)中产生抗增殖作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上文中定义的式I的苯并吡喃酮衍生物或者其药学上可接受盐。
根据本发明此方面的另一特征，提供一种通过抑制和/或治疗需要此类治疗的温血动物(例如人)中的固体肿瘤疾病来产生抗侵袭作用的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上文中定义的式I的苯并吡喃酮衍生物或者其药学上可接受盐、溶剂化物或前体药物。
根据本发明的另一方面，提供用于预防或治疗温血动物(例如人)中的癌症的如上文中定义的式I的苯并吡喃酮衍生物或者其药学上可接受盐。
根据本发明的另一方面，提供如上文中所定义的式I的苯并吡喃酮衍生物或者其药学上可接受盐用于制造用于预防或治疗温血动物(例如人)中癌症的药物的用途。
根据本发明此方面的另一特征，提供用于预防或治疗需要此类治疗的温血动物(例如人)中的癌症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上文中定义的式I的苯并吡喃酮衍生物或者其药学上可接受盐。
根据本发明的另一方面，提供如上文中定义的式I的苯并吡喃酮衍生物或者其药学上可接受盐用于制造用于预防或治疗温血动物(例如人)中的固体肿瘤疾病的药物中的用途。
根据本发明此方面的另一特征，提供一种用于预防或治疗需要这种治疗的温血动物(例如人)中固体肿瘤疾病的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上文中定义的式I的苯并吡喃酮衍生物或者其药学上可接受盐。
根据本发明的另一方面，提供如上文中定义的式I的苯并吡喃酮衍生物或者其药学上可接受盐，其用于预防或治疗对与导致肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭力和迁移能力的信号转导步骤有关的PI3-激酶(例如Ia类酶和/或Ib类PI3-激酶)的抑制为敏感的肿瘤。
根据本发明此方面的另一特征，提供如上文中的定义的式I的苯并吡喃酮衍生物或者其药学上可接受盐用于制造用于预防或治疗对与导致肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭力和迁移能力的信号转导步骤有关的PI3-激酶(例如Ia类酶和/或Ib类PI3-激酶)的抑制为敏感的肿瘤的药物的用途。
根据本发明此方面的另一特征，提供一种用于预防或治疗对与导致肿瘤细胞增殖、存活、侵袭力和迁移能力的信号转导步骤有关的PI3-激酶(例如Ia类酶和/或Ib类PI3-激酶)的抑制为敏感的肿瘤的方法，该方法包括给予所述动物有效量的如上文中定义的式I的苯并吡喃酮衍生物或者其药学上可接受盐。
根据本发明的另一方面，提供用于提供PI3-激酶抑制作用(例如Ia类PI3-激酶或Ib类PI3-激酶抑制作用)的如上文中定义的式I的苯并吡喃酮衍生物或者其药学上可接受盐。
根据本发明此方面的另一特征，提供上文中定义的式I的苯并吡喃酮衍生物或者其药学上可接受盐用于制造用于提供PI3-激酶抑制作用(例如Ia类PI3-激酶或者Ib类PI3-激酶抑制作用)的药物的用途。
根据本发明的另一方面，还提供一种用于提供PI3-激酶抑制作用(例如Ia类PI3-激酶或Ib类PI3-激酶抑制作用)的方法，该方法包括给予有效量的如上文中定义的式I的苯并吡喃酮衍生物或者其药学上可接受盐。
如上文中所述，本发明的某些化合物对于Ia类PI3-激酶比对于Ib类PI3-激酶或对于EGF受体酪氨酸激酶、VEGF受体酪氨酸激酶或Src非受体酪氨酸激酶具有明显更好的效能。这种化合物对于Ia类PI3-激酶具有充分的效能，它们可以足以抑制Ia类PI3-激酶同时显示很小的针对Ib类PI3-激酶或者针对EGF受体酪氨酸激酶、VEGF受体酪氨酸激酶或Src非受体酪氨酸激酶的活性的量来使用。这种化合物有可能用于选择性抑制Ia类PI3-激酶并且有可能用于有效治疗例如Ia类PI3-激酶引起的肿瘤。
根据本发明的此方面，提供一种用于提供选择性Ia类PI3-激酶抑制作用的如上文中定义的式I的苯并吡喃酮衍生物或者其药学上可接受盐。
根据本发明此方面的另一特征，提供如上文中定义的式I的苯并吡喃酮衍生物或者其药学上可接受盐用于制造用于提供选择性的Ia类PI3-激酶抑制作用的药物的用途。
根据本发明的另一方面，还提供一种用于提供选择性Ia类PI3-激酶抑制作用的方法，该方法包括给予有效量的上文中定义的式I的苯并吡喃酮衍生物或者其药学上可接受盐。
“选择性Ia类PI3-激酶抑制作用”表示式I的苯并吡喃酮化合物对于Ia类PI3-激酶比对于其它激酶更有效。特别是，部分的本发明化合物对于Ia类PI3-激酶比对于其它激酶(例如受体或非受体酪氨酸激酶或丝氨酸/苏氨酸激酶)更有效。例如根据本发明的选择性Ia类PI3-激酶抑制剂对于Ia类PI3-激酶比对于其它激酶的作用强至少5倍、适宜地至少10倍、更适宜地至少100倍。
根据本发明的另一特征，提供用于治疗乳腺癌、直肠结肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)和前列腺癌的如上文中定义的式I的苯并吡喃酮衍生物或者其药学上可接受盐。
根据本发明此方面的另一个特征，提供用于治疗胆管癌、骨癌、膀胱癌、头脖癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈癌和外阴癌、以及白血病(包括ALL和CML)、多发性骨髓瘤和淋巴瘤的如上文中定义的式I的苯并吡喃酮衍生物或者其药学上可接受盐。
根据本发明此方面的另一特征，提供用于治疗胆管癌、骨癌、膀胱癌、头脖癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌，皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈癌和外阴癌、以及白血病(包括ALL、CLL和CML)、多发性骨髓瘤和淋巴瘤(包括非何杰金淋巴瘤例如弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBCL]、滤泡性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤)的如上文中定义的式I的苯并吡喃酮衍生物或者其药学上可接受盐。
根据本发明此方面的另一特征，提供如上文中定义的式I的苯并吡喃酮衍生物或者其药学上可接受盐用于制造用于治疗乳腺癌、直肠结肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)和前列腺癌的药物中的用途。
根据本发明此方面的另一特征，提供上文中所定义的式I的苯并吡喃酮衍生物或者其药学上可接受盐在用于制造用于治疗胆管癌，骨癌、膀胱癌、头脖癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈癌和外阴癌，以及白血病(包括ALL和CML)、多发性骨髓瘤和淋巴瘤的药物的用途。
根据本发明此方面的另一特征，提供如上文中定义的式I的苯并吡喃酮衍生物或者其药学上可接受盐用于制造用于治疗胆管癌、骨癌、膀胱癌、头脖癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈癌和外阴癌、以及白血病(包括ALL、CLL和CML)、多发性骨髓瘤和淋巴瘤(包括非何杰金淋巴瘤例如弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBCL]、滤泡性淋巴瘤、和套细胞淋巴瘤)的药物用途。
根据本发明此方面的另一特征，提供一种用于治疗需要这种治疗的温血动物(例如人)中的乳腺癌、直肠结肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、细支气管肺泡癌)和前列腺癌的方法，该方法包括给予有效量的如上文中定义的式I的苯并吡喃酮衍生物或者其药学上可接受盐。
根据本发明此方面的另一特征，提供一种用于治疗需要这种治疗的温血动物(例如人)中的胆管癌、骨癌、膀胱癌、头脖癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食管癌、卵巢、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈癌和外阴癌、以及白血病(包括ALL和CML)、多发性骨髓瘤和淋巴瘤的方法；该方法包括给予有效量的如上文中定义的式I的苯并吡喃酮衍生物或者其药学上可接受盐。
根据本发明此方面的另一特征提供一种用于治疗需要此类治疗的温血动物(例如人)中的胆管癌、骨癌、膀胱癌、头脖癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食管癌、卵巢、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈癌和外阴癌、以及白血病(包括ALL、CLL和CML)、多发性骨髓瘤和淋巴瘤(包括非何杰金淋巴瘤例如弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBCL]、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤)的方法，该方法包括给予有效量的如上文中定义的式I的苯并吡喃酮衍生物或者其药学上可接受盐。
如上文中所述，式I的化合物的体内作用可部分通过在给药式I化合物后在人体或动物体内形成的一种或多种代谢物来施加。
如上文中所示，本发明的特定化合物对于PI3-激酶的某些亚型比其它亚型具有更好的效能。例如，本发明的特定化合物对于PI3-激酶β和PI3-激酶δ比对于其它I类PI3-激酶亚型(例如α和γ)具有更好的效能。
因此，本发明还考虑一种用于抑制患者中的磷酸肌醇3-激酶β的方法，该方法包括给予患者一定量的可有效抑制患者中的磷酸肌醇3-激酶β的式I化合物或者其药学上可接受盐。
类似地，本发明因此还考虑一种用于抑制患者中的磷酸肌醇3-激酶δ的方法，该方法包括给予患者一定量的可有效抑制患者中的磷酸肌醇3-激酶δ的式I的化合物或者其药学上可接受盐。
的式I化合物或者其药学上可接受盐是PI3-激酶抑制剂，也在多种其它疾病状态具有潜在治疗用途。例如，PI3-激酶在促进血管树(即血管平滑肌细胞)中的平滑肌增殖中发挥重要作用，Thyberg，1998，EuropeanJournalofCellBiology76(l)：33-42，和肺(气道平滑肌细胞)，Krymskaya，V.P.，BioDrugs，2007，21(2)：85-95。血管平滑肌细胞的过度增殖在粥样硬化斑块的形成以及侵袭血管步骤后的新生内膜过度增生的发展中起重要作用，Scwartz等人，1984，心血管疾病中的进展(ProgressinCardiovascularDisease)26：355-372；Clowes等人，1978，LaboratoryInvestigations39：141-150。此外，气道平滑肌细胞的过度增殖导致哮喘和慢性支气管炎环境中的COPD的发展。因此，PI3-激酶活性的抑制剂可用于预防血管再狭窄、动脉粥样硬化和COPD。
PI3-激酶也在调节肿瘤细胞和这些细胞经历凋亡的倾向中起重要作用(Sellers等人，1999，TheJournalofClinicalInvestigation104：1655-1661)。另外，脂质磷酸酶PTEN对PI3-激酶脂质产物PI(3,4,5)P3和PI(3,4)P2的不受控制的调节在一些人类恶性肿瘤的进展中起重要作用(Leevers等人，1999，CurrentOpinioninCellBiology11：219-225)。已描述了磷酸肌醇3-激酶β(PI3Kβ)亚型在这些类型癌症中的具体作用(JiaS等人，2008，Nature454(7205)：776-9；Wee等人，2008，PNAS105(35)：13057-62)。因此，是PI3-激酶抑制剂的式I化合物或者其药学上可接受盐可用于治疗人的肿瘤。
PI3-激酶还在白细胞功能(Fuller等人，1999，TheJournalofImmunology162(11)：6337-6340；Eder等人，1998，TheJournalofBiologicalChemistry273(43)：28025-31)和淋巴细胞功能(Vicente-Manzanares等人，1999，TheJournalofImmunology163(7)：4001-4012)中发挥重要的作用。例如，白细胞对发炎内皮粘附涉及PI3-激酶依赖性信号转导步骤对内源性白细胞整联蛋白的活化。此外，嗜中性粒细胞中的氧化爆发(Nishioka等人，1998，FEBSLetters441(l)：63-66以及Condliffe，A.M.等人，Blood，2005.106(4)：1432-40)和细胞支架的重组(Kirsch等人，1999，ProceedingsNationalAcademyofSciencesUSA96(11)：6211-6216)似乎涉及PI3-激酶信号转导。嗜中性粒细胞转移和定向运动也依赖于PI3-激酶活性(Camps，M.等人，NatMed，2005.11(9)：第936-43页，以及Sadhu，C等人，JImmunol，2003.170(5)：2647-54)。因此，PI3-激酶的抑制剂可用于减小在炎症部位的白细胞粘附和活化，因此可用于治疗急性和/或慢性炎性疾病。PI3-激酶也在淋巴细胞增殖和活化中发挥重要作用，Fruman等人，1999，Science283(5400)：393-397。鉴于淋巴细胞在自身免疫疾病中的重要作用，PI3-激酶活性抑制剂可用于治疗这种疾病。
上文中定义的抗癌治疗可用作单一疗法，或者除本发明化合物外可包含常规的手术或放射治疗或化学治疗。这种化学治疗可包括一个或多个以下类型的抗肿瘤剂：
(i)肿瘤内科中使用的其它抗增殖/抗肿瘤药物及其组合，，例如烷化剂(例如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、马利兰、苯达莫司汀、替莫唑胺、亚硝基脲)；抗代谢物(例如吉西他滨，以及抗叶酸素例如氟嘧啶类如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷，以及羟基脲、和嘌呤类似物例如氟达拉滨)；抗肿瘤抗生素(例如蒽环类，如多柔比星、博来霉素、阿霉素、道诺霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、放线菌素D、光辉霉素)；抗有丝分裂剂(例如长春花生物碱类，如长春新碱、长春花碱、长春地辛和长春瑞滨，以及紫杉烷类如紫杉醇和多西紫杉醇以及polo激酶抑制剂)；拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素类，如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜树碱)；
(ii)细胞生长抑制剂，例如抗雌激素药(例如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷诺昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、抗雄激素药(例如比卡鲁胺、氟他胺、尼鲁米特、醋酸环丙孕酮)，雄激素受体拮抗剂MDV3100或ARN-509，其防止雄激素受体的核转位和结合到DNA或者共活化剂蛋白、CYP17A1的抑制剂例如阿比特龙[ZYTIGATM]、以及雄激素受体功能和CYP17A1的混合抑制剂例如TOK-001(galeterone)。LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素类(例如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑、来曲唑、伏氯唑和依西美坦)、5α-还原酶抑制剂例如非那雄胺；
(iii)抗侵袭剂[例如c-Src激酶家族抑制剂，如4-(6-氯-2,3-亚甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO01/94341)、N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(达沙替尼，BMS-354825；J.Med.Chem.，2004，47，6658-6661)和波舒替尼(SKI-606)、以及金属蛋白酶抑制剂(如马立马司他)、尿激酶型纤溶酶原激活物受体功能的抑制剂、或者类肝素酶的抗体]；
(iv)生长因子功能的抑制剂：例如这种抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(例如抗-erbB2抗体曲妥珠单抗[HerceptinTM]，抗-EGFR抗体帕尼单抗，抗-erbBl抗体西妥昔单抗[Erbitux，C225]以及由Stern等人，Criticalreviewsinoncology/haematology，2005，第54卷，第11-29页公开的任何生长因子生长因子受体抗体；这种抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂，例如表皮生长因子家族的抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂，例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6,7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(厄罗替尼，OSI-774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI1033)、erbB2酪氨酸激酶抑制剂例如拉帕替尼)；肝细胞生长因子家族的抑制剂；胰岛素生长因子家族的抑制剂；血小板衍生生长因子家族的抑制剂，例如伊马替尼和/或尼洛替尼(AMN107)；丝氨酸/苏氨酸酶的抑制剂(例如Ras/Raf信号转导抑制剂，例如法呢基转移酶抑制剂，例如索拉非尼(BAY43-9006)、替匹法尼(Rl15777)和氯那法尼(SCH66336))、经由MEK和/或AKT激酶的细胞信号转导抑制剂、c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂、PI3激酶抑制剂、Plt3激酶抑制剂、CSF-1R激酶抑制剂、IGF受体(类胰岛素生长因子)激酶抑制剂；极光激酶抑制剂(例如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)以及细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(例如CDK2和/或CDK4抑制剂)；
(v)血管生成抑制剂，例如抑制血管内皮生长因子的作用的抑制剂，[例如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(AvastinTM)以及例如，VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂例如凡德他尼(ZD6474)、瓦他拉尼(PTK787)、舒尼替尼(SUl1248)、阿西替尼(AG-013736)、帕唑帕尼(GW786034)和4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO00/47212中的实施例240)，化合物，例如国际专利申请W097/22596、WO97/30035、WO97/32856和WO98/13354中公开的那些、以及通过其它机制起作用的化合物(例如利诺胺，整联蛋白αvβ3功能的抑制剂和血管抑素)]；
(vi)血管破坏剂，例如考布他汀A4以及于国际专利申请WO99/02166、WO00/40529、WO00/41669、WO01/92224、WO02/04434和WO02/08213中公开的化合物；
(vii)内皮素受体拮抗剂，例如齐泊腾坦(ZD4054)或阿曲生坦；
(viii)反义疗法，例如指向以上述所列出靶的那些，例如ISIS2503(一种抗ras反义治疗)；
(ix)基因治疗方法，包括例如取代异常基因例如异常p53或者异常BRCA1或BRCA2的方法，GDEPT(基因定向酶前体药物治疗)，例如利用胞嘧啶脱氨酶、胸苷激酶或者细菌硝基还原酶的那些，以及增加患者对化学治疗或放射治疗耐受性的方法，例如多药耐药基因治疗；以及
(x)免疫治疗方法，包括例如增加患者肿瘤细胞的免疫原性的离体和体内方法，例如用细胞因子例如白细胞介素2、白细胞介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染、降低T细胞无反应性的方法，使用转染的免疫细胞(例如细胞因子转染的树突状细胞)的方法，使用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法和使用抗独特型抗体的方法，用于T细胞增强的方法(包括CTLA4抗体、和定向CD137、PD-1或B7-H1的抗体、tol1-受体激动剂的抗体；CD40的激动性抗体，例如SGN-40(达西珠单抗(Dacetuzumab))或者Tweak受体(例如PDL-192)；FAS的激动性抗体；使用针对肿瘤相关抗原的抗体的方法，以及消耗靶细胞型的抗体(例如非结合的抗-CD20抗体，如利妥昔单抗、奥法木单抗、阿托珠单抗(Obinutuzumab)，抗-CD19抗体(例如MEDI-551)、抗CD52抗体(例如阿仑单抗)、抗CD37抗体(例如TRU-016)、抗CD22抗体(例如伊珠单抗)、放射性标记的抗-CD20抗体Bexxar和Zevalin、以及抗CD54抗体Campath；免疫毒素类(例如moxetumumabpasudotox)、使用抗独特型抗体的方法、增强自然杀伤细胞功能的方法，以及利用抗体-毒素共轭物(例如抗-CD33抗体Mylotarg)的方法。免疫调节剂，例如Revlimid。
根据本发明的此方面，提供一种适用于治疗癌症的组合，该组合包含如上文中定义的式I的化合物或者其药学上可接受盐以及上述(i)-(x)中列出的任一种抗肿瘤剂。
因此，在本发明的另一方面中，提供与选自上述(i)-(x)中所列出抗肿瘤剂的一种抗肿瘤剂组合的式I的化合物或者其药学上可接受盐。
本发明的另一方面提供一种适用于治疗癌症的组合，该组合包含如上文中定义的式I的化合物或者其药学上可接受盐以及上述(i)中所列出的任一种抗肿瘤剂。
本发明的另一方面提供适用于治疗癌症的组合，该组合包含在上文中定义的式I的化合物或者其药学上可接受盐以及紫杉烷类(例如紫杉醇或多西紫杉醇，适宜地多西紫杉醇)。
本文中使用术语的“组合”之处应该被理解是指同时、单独或相继给药。在本发明的一个方面，“组合”是指同时给药。在本发明的另一方面，“组合”是指单独给药。在本发明的另一方面，“组合”是指相继给药。在给药是相继或单独的情况下，第二组分的给药延迟不应失去该组合的有利效果。
根据本发明的另一方面，提供一种药物组合物，该组合物包含式I的化合物或者其药学上可接受盐连同选自上述(i)-(x)中所列出抗肿瘤剂的一种抗肿瘤剂并结合药学上可接受的稀释剂或载体。
根据本发明的另一方面，提供一种用于治疗癌症的药物组合物，该组合物包含式I的化合物或者其药学上可接受盐连同选自上述(i)-(x)中所列出抗肿瘤剂中的一种抗肿瘤剂，并结合药学上可接受的稀释剂或载体。
根据本发明的另一特征，提供式I的化合物或者其药学上可接受盐连同选自上述(i)-(x)中所列出抗肿瘤剂的一种抗肿瘤剂用于制造用于治疗温血动物(例如人)中的癌症的药物的用途。
因此，在本发明的另一特征中，提供一种治疗需要这种治疗的温血动物(例如人)中的癌症的方法，该方法包括给予所述动物有效量的式I的化合物或者其药学上可接受盐连同选自上述(i)-(x)中所列出抗肿瘤剂的一种抗肿瘤剂。
根据本发明的另一方面提供一种套组，该套组包含式I的化合物或其药学上可接受盐连同选自上述(i)-(x)中所列出抗肿瘤剂的一种抗肿瘤剂。
根据本发明的另一方面，提供一种套组，该套组包含：
a)采用第一单位剂型的式I的化合物或者其药学上可接受的盐；
b)采用第二单位剂型的选自上文(i)-(x)中所列出的一种的抗肿瘤剂；以及
c)用于容纳所述第一和第二剂型的容纳装置。
尽管式I的化合物主要具有作为用于温血动物(包括人)的治疗剂的价值，但它们也可在无论何时需要抑制I类PI3-激酶、特别是Ia类PI3-激酶和/或Ib类PI3-激酶、更具体地Ia类PI3-激酶(包括PI3-激酶β)的作用时使用。因此，它们可用作用于开发新生物测试方法和寻找新药剂的药理学标准。
本说明书中参考以下的附图：
图1是实施例1.03b晶型A的X射线粉末衍射图。
图2是实施例1.03b晶型B的X射线粉末衍射图。
图3是实施例1.03b晶型B的DSC热谱图。
图4是实施例1.03b晶型C的X射线粉末衍射图。
现在将通过以下实施例来说明本发明，其中通常：
(i)除非另有说明，操作是在环境温度下(即在17至25℃范围内)，在一大气压的惰性气体(例如氮气)中进行；
(ii)蒸发是通过转蒸发或者采用Genevac设备在真空下进行，并且后处理步骤是在通过过滤去除残留的固体之后进行；
(iii)在使用从德国Darmstad的Merck公司获得预先装填的Merck正相Si60二氧化硅柱(粒度测量法：15-40或40-63μm))的自动化ArmenGliderFlash：SpotIIUltimate(ArmenInstrument，Saint-Ave，法国)中执行快速层析法纯化。
(iv)在安装有ZMD或ZQESCi质谱仪以及WatersX-Terra或WatersX-Bridge或WatersSunFire反相柱(C-18，5微米硅胶，直径19mm，长度100mm，流量40mL/分钟)的Waters仪器(600/2700或2525)中，使用极性渐减的水(含有0.2%碳酸铵)与乙腈的混合物作为洗脱剂，执行制备型层析；
(v)产量，在存在的情况下，不必是可获得的最大值；
(vi)通常，利用核磁共振(NMR)谱来确认式I的最终产物的结构；在deltascale上测量NMR化学位移值[利用BrukerAvance500(500MHz)仪器测定质子磁共振谱]；除非另有说明，测量是在环境温度下进行；使用以下缩写：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；dd，双峰的双峰；ddd，双峰的双峰的双峰；dt，三重峰的双峰；bs，宽信号；
(vii)通常，利用在液相色谱法(LCMS)之后的质谱来对式I的最终产物进行表征；LCMS是使用安装有WatersZQESCi或ZMDESCi质谱仪和XBridge5μmC-18柱(2.1×50mm)的WatersAllianceHT(2790&2795)以2.4mL/min的流量，使用95%A+5%C至95%B+5%C的溶剂系统(其中A=水，B=甲醇，C=1:1的甲醇:水(含有0.2%碳酸铵))，在4分钟内进行；
(viii)通常不对各中间体进行充分的表征，通过薄层层析、质谱、HPLC和/或NMR分析来评估纯度；
(ix)使用BrukerD4仪，通过将结晶物质的样品安装在Bruker单硅晶体(SSC)晶圆架上并借助于显微镜用载玻片将样品铺展成薄层而测定X射线粉末衍射谱。以30转/分钟旋转样品(以改善计数的统计)并且用由以40kV和40mA和1.5418埃的波长运行的长细聚焦铜管产生的X射线进行照射。使校准的X射线源穿过设置在V20的自动可变发散狭缝并且使反射的辐射穿过5.89mm防散射狭缝和9.55mm的检测器狭缝。在θ-θ模式中在2度至40度2-θ的范围内，使样品暴露0.03秒/0.00570°2-θ增量(连续扫描模式)。运行时间为3分36秒。仪器装备有位置敏感探测器(Lynxeye)。控制和数据采集是通过使用Diffrac+软件运行的DellOptiplex686NT4.0工作站而进行。X射线粉末衍射领域的技术人员将意识到，峰的相对强度可以受到例如尺寸超过30微米的颗粒和不均匀纵横比(这些会影响样品的分析)的影响。本领域技术人员也将认识到，反射的位置可以受样品在衍射仪中的精确高度和衍射仪的零校准的影响。样品的表面平面度也可具有少量的影响。因此，所给出的衍射图数据不应被当做绝对值。
(x)使用TA仪器Q1000DSC仪执行差示扫描量热法。通常，在25℃至300℃的温度范围内，以10℃/分钟的恒定加热速率，将包括在安装有盖子的标准铝盘中的小于5mg的物质加热。以流量50mL/分钟使用采用氮气的吹扫气体；以及
(xi)在200K下，使用BrukerAPEX-IICCD衍射仪利用石墨单色化MoKa辐射(λ=0.71073)来收集单晶X射线衍射分析数据。利用直接方法对结构进行分析，利用用于所有反射的F2进行解析。利用圆形分数坐标计算几何参数：键长、角度等。基于(全)方差-协方差矩阵的方差来估计所有的su'。在对距离、角度和扭角的估计中考虑cellesds。细化：用于所有反射的F2的细化。加权的R因子wR和拟合S的良好程度是基于F2，常规R因子R是基于F，对于负的F2将F设置为零。F2>2σ(F2)的阈值表达式仅用于计算R因子(gt)等，并且与用于细化的反射选择无关。在统计学上，基于F2的R-因子是基于F的R-因子的约二倍，并且基于所有数据的R-因子甚至将更大。计算机程序：数据收集：BrukerAPE×2；晶胞精修：BrukerSAINT；数据精简：BrukerSAINT，用于解析结构的程序：SHELXS97(Sheldrick，2008)；用于解析结构的程序：SHELX97(Sheldrick，2008)；分子图形学：ORTEPII(Johnson，1976)，PLATON(Spek，2007)；用于准备发布材料的软件：PLATON(Spek，2007)。
(xii)使用下列缩写：
aq.水性的
h小时
CDCl3氘代氯仿
DCM二氯甲烷
DIPEAN-乙基-N-异丙基丙-2-胺
DMFN,N-二甲基甲酰胺
DSC差示扫描量热法
DMA二甲基乙酰胺
DMSO二甲基亚砜
Ether乙醚
EtAc乙酸乙酯
HCl盐酸
HPLC高效液相色谱
MeCN乙腈
MeOH甲醇
MgS04硫酸镁
Min分钟
MTBE甲基叔丁基醚
TBME甲基叔丁基醚
NaHCO3碳酸氢钠
NaOH氢氧化钠
NH3氨
NMP1-甲基-2-吡咯烷酮
P2O5氧化磷(V)
r.t.室温
THF四氢呋喃
TEA三乙胺
TFA三氟乙酸
TBTU2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓四氟硼酸盐
TSTU2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓四氟硼酸盐
HATU2-(3H-[1,2,3]三唑[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)
实施例1.00
8-[1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-N,N-二甲基-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酰胺
在室温下在氮气中将DIPEA(0.046mL，0.26mmol)加入到8-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸(60mg，0.13mmol)在DMF(1mL)中的悬浮液中，接着加入TSTU(43.5mg，0.14mmol)，搅拌过夜。然后加入二甲胺(2NinTHF)(0.131mL，0.26mmol)，将该混合物再搅拌1H。利用制备型HPLC对反应混合物进行纯化。将各部分蒸发至干，将残留物溶解于最少量的DCM中，用石油醚稀释，搅拌3H，通过过滤收集，干燥，提供作为白色固体的8-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-N,N-二甲基-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酰胺(43mg，68%)。
质谱：m/z[M+H]+=484。
质子NMR谱：(DMSO-d6)1.75-1.88(m,1H),1.97-2.09(m,2H),2.45-2.57(m被DMSO-d5部分地隐藏,1H),2.70(s,3H),2.92(s,3H),3.33-3.41(m,1H),3.50-3.57(m,2H),3.37-3.64(m,2H),3.71-3.80(m,5H),5.25(d,1H),5.61(s,1H),6.13(d,2H),6.32(t,1H),7.11(d,1H),7.80(d,1H)
以如下方式制备用作起始物的8-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸：
步骤1
向8-溴-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸甲酯(23g，62.47mmol)溶解于DME(300mL)和水(30mL)的经搅拌悬浮液中加入1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡咯-2-基硼酸(14.50g，68.72mmol)、Na2C03(19.87g，187.41mmol)和双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.877g，1.25mmol)。用氩气对该混合物进行脱气，在80℃下加热7H。将反应冷却和浓缩，将残留物溶解于300mL的DCM和300mL水中。倾析出有机相，用盐水清洗，然后用MgS04干燥，过滤，浓缩，提供粗化合物，用二氧化硅进行纯化，用溶解于DCM的80%AcOEt进行洗脱。将溶剂蒸发，提供作为白色粉末2-(6-(甲氧基羰基)-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(20g，70%)。
质谱：m/z[M+H]+=455。
步骤2
在压力为5bar的氢气气氛中，在65℃下将2-(6-(甲氧基羰基)-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(17.1g，37.63mmol)和5%氧化铝上的铑(50%，湿)(3.4g，0.80mmol)于MeOH(175mL)中的溶液搅拌7H。通过在硅藻土垫上过滤，而从反应物中去除催化剂，用MeOH清洗。将硅藻土和催化剂在500mL的溶解于DCM的10%MeOH中制成浆体，再次过滤。将有机溶液合并，蒸发，获得作为浅黄褐色固体的2-(6-(甲氧基羰基)-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(14.4g，83%)。
质谱：m/z[M+H]+=459。
步骤3
在室温下将氯化氢(4M溶解于二氧六环)(2.4mL，9.6mmol)加入到2-(6-(甲氧基羰基)-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(440mg，0.96mmol)溶解于二氧六环(3mL)和DCM(3mL)的搅拌的溶液中，将反应混合物搅拌4H。将溶剂蒸发，将残留物与MeCN共沸蒸馏二次，在50℃下进行真空干燥。然后，将剩余的固体用DCM进行萃取。将DCM用MgS04干燥，浓缩，获得作为浅米黄色固体的2-吗啉代-4-氧代-8-(吡咯烷-2-基)-4H-苯并吡喃-6-甲酸甲酯(286mg，83%)。
质谱：m/z[M+H]+=359。
步骤4
将钯络合物(33mg，0.04mmol，见下)加入到2-吗啉代-4-氧代-8-(吡咯烷-2-基)-4H-苯并吡喃-6-甲酸甲酯(270mg，0.75mmol)、1-溴-3,5-二氟苯(0.095ml，0.83mmol)和碳酸铯(368mg，1.13mmol)溶解于1,4-二氧六环(5mL)中的搅拌的混合物中。用氩气对所得悬浮液进行脱气，然后在80℃下搅拌23h。让反应混合物冷却到室温，过滤并浓缩。通过快速层析法在硅胶上对粗产物进行纯化，用溶解于EtAc的0至6%MeOH进行洗脱。将溶剂蒸发至干，获得作为透明黄色泡沫的8-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸甲酯(206mg，58%)。
质谱：m/z[M+H]+=471。
按如下方式制备用作反应剂的钯络合物：
将(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(256mg，0.44mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(184mg，0.20mmol)、1-溴-3,5-二氟苯(0.213mL，1.85mmol)溶解于苯(10mL)的溶液在室温搅拌96h。然后，经过硅藻土垫对混合物进行过滤并真空浓缩。将乙醚(10mL)加入到残留物中，静置4h，使形成黄色结晶固体。通过过滤收集固体，用乙醚清洗，真空干燥，获得期望的钯络合物(139mg，39%)。
步骤5
将2NNaOH(0.622mL，1.24mmol)水溶液加入到8-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸甲酯(195mg，0.41mmol)溶解于MeOH(2mL)的溶液中，将反应混合物在40℃下搅拌6h。将该混合物冷却至0℃，将2NHCl(0.684mL，1.37mmol)水溶液逐滴加入到反应混合物中，直到pH值约为5。将溶液部分浓缩，出现沉淀物。将水加入到浆体中，用DCM进行萃取。将有机相用水洗涤，经MgS04干燥，过滤并浓缩。用乙醚将所得沉淀物磨碎，过滤，用醚清洗，在50℃下进行真空干燥，获得作为浅米黄色固体的8-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸(67mg，35%)。质谱：m/z[M+H]+=457。
按如下方式制备用作上述8-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸的制备所描述的方法的步骤1的起始物的8-溴-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸甲酯：
步骤1
在氮气中在0℃下向4-羟基苯甲酸甲酯(180g，1183mmol)在DCM(3L)中的搅拌的悬浮液中逐滴加入溴(64mL，1242mmol)，使反应混合物在室温下搅拌36h。然后加入硫代硫酸钠(500mL的10%溶液)的溶液，同时将温度保持在15℃左右，接着加入MeOH(250mL)。将有机层用水然后用盐水清洗，用MgS04干燥，过滤，浓缩至干，获得作为白色固体的3-溴-4-羟基苯甲酸甲酯(290g)。质谱：m/z[M-H]-=229。
步骤2
向3-溴-4-羟基苯甲酸甲酯(270g，1168mmol)在DCM(1.5L)的搅拌的悬浮液中加入吡啶(150mL)。然后在室温下在氮气中逐滴加入乙酰氯(87mL，1227mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。然后加入水(1L)接着加入2NHCl直到pH=1。然后将有机层用水、盐水清洗，MgS04干燥，过滤，蒸发至干，获得作为白色粉末的4-乙酰氧基-3-溴苯甲酸甲酯(300g，94%)。
质子NMR谱：
(DMSO-d6)2.34(s,3H),3.87(s,3H),7.47(d,1H),8.01(dd,1H),8.20(d,1H)。
步骤3
向4-乙酰氧基-3-溴苯甲酸甲酯(150g，549.3mmol)中加入三氯化铝(220g，1647.9mmol)，在无溶剂的情况下将该混合物在140℃下加热3h。当冷却到室温时，将固体压碎，搅拌下小心地加入到水(1.5L)中。然后加入HCl(250mL，12N)，维持搅拌30分钟。通过过滤收集所得固体，用水(2×2L)清洗，干燥一夜，获得作为黄色粉末的3-乙酰基-5-溴-4-羟基苯甲酸(120g，84%)。质谱：m/z[M-H]-=258。
步骤4
在氮气中向3-乙酰基-5-溴-4-羟基苯甲酸(240g，926mmol)在MeOH(2L)中的搅拌的悬浮液中逐滴加入氯化亚砜(68mL，926.5mmol)，将该混合物在80℃下加热3h。将反应混合物冷却至室温，浓缩，用DCM稀释。将有机层用盐水清洗，用MgS04干燥，过滤并浓缩，获得粗化合物，在二氧化硅进行纯化，于石油醚中的70%DCM进行洗脱。将溶剂蒸发至干，获得作为白色粉末的3-乙酰基-5-溴-4-羟基苯甲酸甲酯(108g，42.7%)。质谱：m/z[M-H]-=229。
步骤5
在氮气中向吗啉(201mL，2295mmol)溶解于水(2L)的搅拌的溶液中加入二硫化碳(0.138L，2295.67mmol)。然后逐滴加入氢氧化钠(96g，2410mmol溶解于1L水的溶液)。将所得混合物在室温下搅拌1h，然后用冰浴冷却至5℃，逐滴加入硫酸二甲酯(217mL，2295mmol)。将该混合物在室温下搅拌1h，通过过滤收集所得固体，用水清洗(2×1L)，在50℃下经五氧化二磷进行真空干燥，获得吗啉-4-二硫代甲酸甲酯(360g，88%)。质子NMR谱：(CDC13):2.68(s,3H),3.71-3.84(m,4H),4.02(bs,2H),4.30(bs,2H)。
步骤6
在2h内将氯气(455g，6417mmol)鼓泡经过吗啉-4-二硫代甲酸甲酯(170g，959mmol)于DCM(1.5L)的溶液，同时将温度保持在大约10-15℃。一旦加氯完成，维持搅拌1.5h，同时发生沉淀。然后使氮气通过该混合物达30分钟。通过在氮气中过滤收集固体，用DCM清洗，在冰箱中在氮气中保存。因此，获得作为白色吸湿性固体的4-(二氯亚甲基)吗啉-4-鎓氯化物(180g，92%)。
步骤7
在氮气中，向3-乙酰基-5-溴-4-羟基苯甲酸甲酯(106g，388mmol)在甲苯(1L)中的搅拌的溶液中逐滴加入(二乙基氧鎓)三氟硼酸盐(0.201L，1630mmol)。将所得溶液在室温下搅拌一夜，然后加入4-(二氯亚甲基)吗啉-4-鎓氯化物(143g，698mmol)并且混合物在90℃下加热12h。当冷却至室温室时，加入醚(1.5L)，通过过滤收集固体。然后将此固体悬浮于MeOH(1L)中，将该混合物在50℃下加热2h。当冷却至室温时，通过过滤收集固体，然后溶解于DCM(1L)，用水和碳酸氢钠饱和溶液清洗。将有机层用MgS04干燥，过滤，蒸发至干，获得作为灰白色固体的8-溴-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸甲酯(68.0g，47.6%)。质谱：m/z[M+H]+=368。
一种制备8-溴-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸甲酯的替代路径如下：
步骤1
在10℃下在N2中将溴(0.185L，3614.92mmol)逐滴加入到4-羟基苯甲酸甲酯(500g，3286mmol)在DCM(4L)中的搅拌的悬浮液中。在N2中将混合物在室温下搅拌24h。然后加入偏亚硫酸氢钠(62.5g，329mmol)溶解于2L水的溶液，同时将温度保持在大约15℃，接着加入500mLMeOH。将有机层用水、盐水洗涤，经MgS04干燥，过滤，浓缩至干，获得作为白色固体的3-溴-4-羟基苯甲酸甲酯(710g，94%)。质子NMR谱(CDCl3):3.89(s,3H),5.95(s,1H),7.05(d,1H),7.92(dd,1H),8.19(d,1H)。
步骤2
在氮气中向3-溴-4-羟基苯甲酸甲酯(350g，1514.87mmol)溶解于乙醇(3L)的脱气的溶液中加入三乙胺(0.528L，3787.17mmol)、1-(乙烯基氧基)丁烷(0.588L，4544.60mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(33.1g，60.6mmol)和二乙酰氧基钯(8.50g，37.9mmol)。将混合物在70℃下加热一夜。使反应冷却，过滤，将滤液浓缩。将所得固体溶解于DCM(2L)，搅拌下加入4NHCl(1.14L，4544mmol)。继续搅拌2h，分离有机相，用MgS04干燥，过滤并浓缩，获得固体，将该固体在乙醚(5L)中搅拌2h。滤除固体，将滤液浓缩至干，获得作为米黄色粉末的3-乙酰基-4-羟基苯甲酸甲酯(240g，82%)。质谱：m/z[M-H]-=193。
步骤3：
在0℃下向3-乙酰基-4-羟基苯甲酸甲酯(240g，1236mmol)溶解于DCM(2L)的搅拌的溶液中加入吡啶(0.400L，4944mmol)，接着逐滴加入溴(0.070L，1360mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后冷却至5℃，逐滴加入4NHCl(0.927L，3708mmol)。分离有机相，用MgS04干燥，过滤并浓缩，获得棕色固体，该棕色固体在乙醚/石油醚(1:1,1L)中搅拌lh。通过过滤收集固体，干燥，获得作为米黄色粉末的3-乙酰基-5-溴-4-羟基苯甲酸甲酯(270g，80%)。质谱：m/z[M+H]+=273。
步骤4
在-65℃下在氮气中，向双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(1.41L，1406mmol)的溶液中逐滴加入溶解于THF(1.2L)的3-乙酰基-5-溴-4-羟基苯甲酸甲酯(120g，439mmol)。让该溶液升温至0℃，在此温度下保持1h。使溶液冷却回-65℃，加入吗啉-4-甲酰氯(0.055L，483mmol)。将该混合物在室温下搅拌2h，然后冷却至-30℃，加入DCM(1.5L)和水(1L)，接着逐滴加入HCl6N(500mL)，然后加入2NHCl(300mL)直到pH=7，用DCM(3×)对该水溶液进行萃取。将合并的萃取物用MgSO4干燥，蒸发。将粗产物在MTBE中磨碎，获得作为米黄色固体的3-溴-4-羟基-5-(3-吗啉代-3-氧代丙酰基)苯甲酸甲酯(153g，90%)。质谱：m/z[M+H]+=388。
步骤5
在室温下在氮气中，将三氟甲磺酸酐(0.755L，4487mmol)加入到3-溴-4-羟基-5-(3-吗啉代-3-氧代丙酰基)苯甲酸甲酯(433g，1122mmol，来自几个批次的混合物)溶解于1,2-二氯乙烷(1L)的搅拌的溶液中(放热)。将所得溶液在50℃下搅拌一夜。将该混合物部分蒸发，在0℃下将残留物用MeOH(1.6L)稀释(放热)，在室温下搅拌1h。再次蒸发溶剂，将残留物稀释于DCM中，用碳酸钠的饱和水溶液淬灭反应，用DCM进行萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgS04干燥，浓缩，获得粗产物。在MTBE(2×)、EtAc(1×)和MTBE(l×)中将该粗产物磨碎。将固体干燥，获得作为米黄色固体的8-溴-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸甲酯(208g，50%)。质谱：m/z[M+H]+=370。
按如下方式，以较大的规模来实施制备8-溴-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸甲酯的相同路径：
步骤1
在氮气吹扫(1OL/min)下向容器A中加入二氯甲烷(1060Kg)和4-羟基苯甲酸甲酯(100Kg)。将反应物冷却至-2℃(开始温度3.3℃，最终温度-1.7℃，时间1h45min)。利用氮气压力加入溴(115Kg)并且将温度保持在-2至+2℃的范围内(开始温度-1.7℃，最终温度-0.1℃，最高温度1.2℃，时间4h)。将反应物搅拌24h，同时允许其升温至20℃(开始温度-0.1℃，最终温度18.2℃)。加入偏亚硫酸氢钠(12.5Kg)溶解于脱矿质水(400Kg)的溶液(开始温度17.5℃，终点温度11.0℃，最高温度28.2℃，加入时间3h30min)。将所得悬浮液以两个大致相等的部分进行过滤。对加载物1进行过滤并用脱矿质水(200Kg)进行洗涤接着用庚烷(272Kg)洗涤，获得204Kg的加载物1的潮湿滤饼。对加载物2进行过滤，用脱矿质水(213Kg)清洗。将滤饼(162Kg)重新加入到容器A中，用庚烷(274Kg)重新制浆。然后将其重新过滤，获得132Kg的加载物2的潮湿滤饼。将加载物1在双锥真空干燥器中于50℃下干燥，获得67.2Kg的干重。
在氮气吹扫(1OL/min)下，向容器B中加入3-溴-4-羟基苯甲酸甲酯加载物2(132Kg)和水(1200Kg)。将反应升温至15-20℃(开始温度11.3℃，最终温度15.0℃，时间20分钟)并搅拌75分钟。将所得悬浮液用不锈钢过滤器进行过滤。在氮气吹扫(1OL/min)下将所得湿滤饼(194Kg)重新加入到容器B中，接着加入水(600Kg)。将反应升温至15-20℃(开始温度11.7℃，最终温度15.0℃，时间20分钟)并搅拌30分钟。将所得悬浮液用不锈钢过滤器过滤。将所得湿滤饼(200Kg)在浆体盘式干燥器中于50℃下进行干燥，获得50.2Kg的干重。总的3-溴-4-羟基苯甲酸甲酯(117.4kg，77.3%)。
此步骤执行四次，在反应条件和分离步骤中存在较小差异，获得总共429.2kg的3-溴-4-羟基苯甲酸甲酯(产率在62.3%至77.3%的范围内)。
步骤2
在氮气吹扫(1OL/min)下，向容器A中加入3-溴-4-羟基苯甲酸甲酯(200Kg)和乙醇(1250Kg)。将容器抽真空，二次通入氮气。加入三乙胺(220Kg)，接着用乙醇冲洗(15Kg)。加入乙烯基丁基醚(266Kg)，接着用乙醇冲洗(15Kg)。加入1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(18.9Kg)接着加入二乙酰氧基钯(4.96Kg)。将反应加热至70℃(开始温度17.9℃，最终温度70.1℃，时间2h30min)。将反应搅拌13h。将反应冷却至50℃(开始温度68.7℃，最终温度53.5℃，时间40分钟)。利用在进口带3个过滤筒的玻璃衬里钢过滤器对反应物进行热过滤，接着用乙醇冲洗(120Kg)。然后以50℃的最高夹套温度蒸馏除去乙醇溶剂(最高基础温度=50.7℃，时间7h25min，馏出物1010Kg)。在冷却至20-25℃时，将稀盐酸(680Kg，由90Kg的36%HCl和590Kg水组成)(初始温度35℃，最终温度24.9℃，时间1h)加入到容器A中。将反应搅拌2h30min。在过滤器中将所得悬浮液分成2次加载物进行过滤，将滤饼用脱矿质水(2500Kg)清洗。向容器A中加入甲醇(2150Kg)和湿滤饼(326Kg)。将反应物加热至60℃(开始温度10.7℃，最终温度59.3℃，时间3h45min)。通过在入口带3个过滤筒的热压力过滤器将反应物进行从容器A中热过滤到容器B中，接着用甲醇(120Kg)稀释。将脱矿质水(815Kg)加入到容器B中。将反应冷却至20℃，将反应搅拌8h。将所得悬浮液用过滤器过滤，滤饼用甲醇(105Kg)与脱矿质水(60Kg)的混合物洗涤。将潮湿的产物(162Kg)在45℃下干燥，获得116.5Kg的3-乙酰基-4-羟基苯甲酸甲酯(99.6%HPLC纯度，产率69.3%)。
执行此步骤三次，反应条件和分离步骤存在较小差异，获得总共251.4kg的3-乙酰基-4-羟基苯甲酸甲酯(产率在69.3%至71.7%的范围内)。
步骤3
在氮气吹扫(1OL/min)下，向容器A中加入3-乙酰基-4-羟基苯甲酸甲酯(80Kg)和二氯甲烷(660Kg)。加入吡啶(98Kg)，接着用二氯甲烷冲洗(13Kg)。将反应冷却至-2℃(开始温度7.6℃，最终温度-4.0℃，时间2h)。加入溴(73.5Kg)，将温度保持在-5和0℃之间(开始温度-4.0℃，最终温度-2.5℃，最高温度-2.0℃，时间5h35min)。将反应搅拌1h。加入偏亚硫酸氢钠(12.8Kg)溶解于脱矿质水(168Kg)的溶液，将温度保持在0-5℃(开始温度-7.2℃，终点温度-4.0℃，最高温度-4.0℃，加入时间30分钟)。在30分钟搅拌后，分离各层，排放出下面的有机层(808Kg)。将二氯甲烷(111Kg)加入容器A中，在搅拌30分钟后，分离各层，放出下面的有机层(126Kg)。将上面的水相排放到废物箱(301Kg)。将合并的有机相(867Kg)加入到容器A中。加入4M盐酸(336Kg)，在搅拌30分钟后，分离各层，放出下面的有机层(856Kg)。加入二氯甲烷(111Kg)。在30分钟搅拌后，分离各层，排放出下面的有机层(106Kg)。将二氯甲烷(111Kg)加入到容器A中，在30分钟搅拌后，分离各层，排放出下面的有机层(113Kg)。将上面的水相排放到废物箱中(404Kg)。将三次的合并的有机层(1075Kg)加入到容器A。加入脱矿质水(168Kg)，在30分钟搅拌后，分离各层，排放出下面的有机层(1050Kg)。将上面的水相排放到废物箱(195Kg)。将有机层加入到容器B中，安装容器进行蒸馏，在大气压下蒸馏掉溶剂(最高基础温度47.8℃，馏出物500Kg)。加入甲醇(531Kg)，安装容器进行蒸馏，在大气压下蒸馏掉溶剂，最大基础温度为65℃(最高基础温度65.8℃，最高蒸气温度62.9℃，馏出物685Kg)。将反应冷却至20-25℃(开始温度65.8℃，最终温度23℃，时间2h)。加入脱矿质水(504Kg)，将所得悬浮液用压滤器过滤，滤饼用水:甲醇的2:1混合物(84Kg)洗涤。将湿产物(129Kg)在45℃下进行干燥，获得3-乙酰基-5-溴-4-羟基苯甲酸甲酯(干重：99.7Kg，HPLC纯度=98%，产率=88.6%)。
执行此步骤三次，反应条件和分离步骤中有较小差异，获得总共313kg的3-乙酰基-5-溴-4-羟基苯甲酸甲酯(产率在87.6%至89.5%的范围内)。
步骤4
在氮气吹扫(10L/min)下，向容器A中加入3-乙酰基-5-溴-4-羟基苯甲酸甲酯(75.3Kg)和四氢呋喃(640Kg)。将该混合物搅拌15分钟，以确保完全溶解。将该溶液(714.5Kg)排出到经氮气吹扫的鼓中，用四氢呋喃冲洗(10Kg)。在氮气吹扫(1OL/min)下，向容器A中加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂溶解于THF(726Kg)的20%溶液，接着用THF冲洗(10Kg)。将容器内容物冷却至-10和-15℃之间的温度(开始温度12.8℃，最终温度-15.6℃，时间45分钟)。加入3-乙酰基-5-溴-4-羟基苯甲酸甲酯溶解于THF(743Kg)的溶液，将温度保持在-10和-15℃之间(开始温度-15.6℃，最终温度-12.9℃，最高温度-11.4℃，时间1h10min)，接着用四氢呋喃冲洗(10Kg)。将该反应物在-10至-15℃(开始温度-12.9℃，最终温度-12.1℃)下搅拌1h30min。加入吗啉-4-甲酰氯(45.2Kg)，将温度保持在-5至-10℃(开始温度-11.7℃，最终温度-5.6℃，最高温度-2.1℃，时间30分钟)，接着用四氢呋喃冲洗(5Kg)。将反应在5至10℃下搅拌9h。在5至10℃下将反应物再搅拌2h。加入脱矿质水(375Kg)，将温度保持在低于10℃(开始温度7.5℃，最终温度6.4℃，最高温度6.1℃，时间34分钟)。加入二氯甲烷(700Kg)，将温度保持在低于10℃(开始温度6.5℃，最终温度10.1℃，最高温度10.1℃，时间40分钟)。将反应混合物从容器A转移至容器B，用二氯甲烷(48Kg)冲洗。通过加入4M盐酸溶液(459Kg)将pH值调节到0.5-2，转换成1M盐酸(32.6Kg)接近目标pH值(开始pH=12.07，终点pH=1.8，开始温度6.1℃，最终温度6.6℃，最高温度10.0℃，加入时间4h)。分离各层，排放出下面的水层(983Kg)，然后加入到容器R103中进行再萃取。将二氯甲烷(124Kg)加入到容器C中，在搅拌15分钟后，分离各层。排出下面的有机层(435Kg)，然后加入到容器D中。将上面的水层(618Kg)排放到废物箱。在2h内加入己烷(1105Kg)，将温度保持在5-10℃(开始温度6.4℃，最终温度5.8℃)。将混合物冷却至-8℃(开始温度5.8℃，最终温度-7.1℃)，在-3℃下加入晶种。将所得悬浮液分成2次加载物用不锈钢过滤器过滤，将全部湿滤饼(加载物1的湿滤饼=120Kg，加载物2的湿滤饼=312Kg)用冷己烷(240Kg)清洗。将合并的湿滤饼(432Kg)在浆体盘式干燥器中于50℃下干燥9天。(第1和第2天：真空干燥。第3和第4天：关闭加热和真空，保存于氮气中。第5天-第7天：真空干燥。第7天：通过研磨使产物打碎，重新加入到干燥器中)，获得3-溴-4-羟基-5-[3-(吗啉-4-基)-3-氧代丙酰基]苯甲酸甲酯(干重=79.84Kg，HPLC纯度=93.4%，产率75%)。
执行此步骤五次，反应条件和分离步骤存在较小差异，获得总共308.2kg的3-溴-4-羟基-5-[3-(吗啉-4-基)-3-氧代丙酰基]苯甲酸甲酯(产率在66%至75%范围内)。
步骤5
在氮气吹扫(10L/min)下，向容器A中加入3-溴-4-羟基-5-[3-(吗啉-4-基)-3-氧代丙酰基]苯甲酸甲酯(70Kg)和氯苯(770Kg)。加入三氟甲磺酸酐(205Kg)，维持温度低于25℃(开始温度11.7℃，最终温度19.8℃，最高温度19.8℃，时间30分钟)，接着用氯苯冲洗(6Kg)。将反应加热至70℃(开始温度19.8℃，最终温度71.0℃，时间2h)。将反应在70℃下搅拌6h。将反应冷却至5℃(开始温度71.0℃，最终温度5℃，时间3h)。加入甲醇(250Kg)，将温度保持在低于15℃(开始温度5℃，最终温度13.9℃，最高温度14.1℃，时间2h10min)。将反应物在20-25℃下搅拌20h。加入20%碳酸钠溶液(403Kg)直到pH=7.5，将温度维持在低于25℃(开始pH<1，终点pH=7.55，开始温度12.0℃，最终温度19.3℃，最高温度20.6℃，添加时间2h5min)。加入二氯甲烷(371Kg)。将反应搅拌5h。加入脱矿质水(280Kg)，在搅拌1h后，分离各层。排放出下面的有机层(1259Kg)。将二氯甲烷(371Kg)加入到容器A中。在搅拌30分钟后，分离各层。排放出下面的有机层(394Kg)，与以前的有机层合并。将上面的水层(1031Kg)排放到废物箱中。将合并的有机层(1689Kg)加入到容器A中，接着加入脱矿质水(280Kg)。在搅拌30分钟后，分离各层。排放出下面的有机层(1538Kg)。将上面的水层(390Kg)排放到废物箱。将有机层(1538Kg)加回容器A中，安装容器进行蒸馏，在低至100mbar的压力下在50℃下蒸馏除去溶剂，直到反应混合物的DCM含量低于3.5%。将所得浆体冷却至0-5℃(开始温度54.4℃，最终温度5.0℃)，搅拌1h，然后用不锈钢过滤器过滤。滤饼用乙酸乙酯清洗(2×63Kg)，将湿滤饼(38.2Kg)在真空炉中于50℃下干燥，获得8-溴-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸甲酯(干重=34.5Kg，HPLC纯度=98.1%，产率=51.7%)。
执行此步骤数次，反应条件和分离步骤存在较小差异，获得总共112.6kg的8-溴-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸甲酯。
实施例1.01
8-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酰胺
将TBTU(102mg，0.32mmol)加入到8-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸(105mg，0.21mmol)、4-甲基吗啉(0.070mL，0.63mmol)和2-(甲基氨基)乙醇(0.022mL，0.28mmol)溶解于NMP(1.5mL)的搅拌的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌16h，然后利用制备型HPLC进行纯化。将各级分蒸发至干，在乙醚中磨碎，获得固体。通过过滤收集此物质，用乙醚清洗，在50℃下进行真空干燥，获得作为白色固体的8-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-N-(2-羟基乙基)-N-甲基-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酰胺(77mg，71%)。
质谱：m/z[M+H]+=514。
质子NMR谱:(DMSO-d6)1.77-1.92(m,1H),1.97-2.09(m,2H),2.51-2.60(m被DMSO-d5部分地隐藏,1H),2.78(s,1.2H),2.93(s,1.8H),3.00-3.09(m,0.8H),3.13-3.23(m,0.8H),3.33-3.49(m被H20部分隐藏,2.4H),3.50-3.66(m,5H),3.70-3.81(m,5H),4.77(t,0.6H),4.78(t,0.4H),5.25(d,1H),5.62(s,1H),6.06-6.18(m,2H),6.32(t,1H),7.13(s,0.4H),7.23(s,0.6H),7.80(s,0.6H),7.84(s,0.4H)。
实施例1.02
8-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-6-(4-羟基哌啶-1-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮
采用类似于实施例1.01中所描述的步骤制备标题化合物。使8-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸(105mg，0.21mmol)与哌啶-4-醇(22.48mg，0.22mmol)反应，获得作为白色固体的8-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-6-(4-羟基哌啶-1-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮(75mg，66%)。
质谱：m/z[M+H]+=540。
质子NMR谱：
(DMSO-d6)1.02(bs,0.5H),1.19-1.50(m,2.5H),1.74(bs,1H),1.79-1.89(m,1H),1.99-2.13(m,2H),2.52-2.61(m部分地被DMSO-d5隐藏,1H),2.89(bs,1H),2.94(bs,0.5H),3.26(bs,1H),3.31-3.43(m部分地被H20隐藏,1.5H),3.50-3.66(m,4H),3.67(bs,1H),3.71-3.86(m,5.5H),4.00(bs,0.5H),4.75(d,1H),5.22-5.30(m,1H),5.63(s,1H),6.14(d,2H),6.34(t,1H),4.07(d,1H),7.80(d,1H)。
实施例1.03
8-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮
在室温下在氮气中，将N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙-1,3-二胺盐酸盐(71.4mg，0.37mmol)分批加入8-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸(85mg，0.19mmol)、2-羟基吡啶1-氧化物(41.4mg，0.37mmol)和吗啉(0.033mL，0.37mmol)的搅拌的溶液中，搅拌4h。将反应混合物用DCM稀释，用水、盐水清洗，用MgS04干燥并浓缩。利用制备型HPLC对反应混合物进行纯化。将各级分蒸发至干，将残留物溶解于DCM，用MgS04干燥，浓缩。将剩余的固体用乙醚磨碎，过滤，用乙醚清洗，在50℃下进行真空干燥，获得作为浅米黄色固体的8-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮(58.0mg，59.3%)。
质谱：m/z[M+H]+=526。
质子NMR谱：(DMSO-d6)1.74-1.89(m,1H),1.98-2.09(m,2H),2.50-2.57(m部分地被DMSO-d5隐藏,1H),3.07(bs,3H),3.24(bs,1H),3.74-3.41(m,2H),3.45(bs,2H),3.49-3.67(m,5H),3.70-3.81(m,5H),5.22-5.29(m,1H),5.62(s,1H),6.13(d,2H),6.34(t,1H),7.07(d,1H),7.82(d,1H)
实施例1.03a
8-[(2S)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮
在室温下将TSTU(75.0mg，0.23mmol)一次性加入到8-[(2S)-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)]-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸(102mg，0.21mmol，对映异构体纯度>98%，通过手性分离2-(6-(甲氧基羰基)-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯从第一个洗脱的酯对映异构体制得，见下文)和DIPEA(0.041mL，0.23mmol)的搅拌的溶液中，将所得混合物在室温下搅拌1.5h。然后将吗啉(0.037mL，0.42mmol)加入到该反应混合物中，整个周末持续搅拌。将反应混合物利用制备型HPLC进行纯化。将各级分蒸发至干，将残留物溶解于DCM，经MgS04干燥，浓缩。将剩余的固体用乙醚磨碎，过滤，用乙醚清洗，在50℃下进行真空干燥，获得作为浅黄色固体的8-[(2S)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮(64mg，57%)。
质谱：m/z[M+H]+=526。
旋光度：[α]D 20°：3.4°(16.7mg溶解于2mL乙腈)，对映异构体纯度：95%
质子NMR谱
(CDCl3)1.96-2.17(m,3H),2.45-2.57(m,1H),3.07-3.83(m,14H),3.83-3.95(m,4H),5.07(d,1H),5.58(s,1H),5.92(dd,2H),6.11(ddt,1H),7.24(d,1H),8.15(s,1H)。
实施例1.03b
8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮
在室温下将TSTU(106mg，0.33mmol)一次性地加入到8-[(2R)-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)]-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸(144mg，0.30mmol，对映异构体纯度>98%，通过手性分离从2-(6-(甲氧基羰基)-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯从第二个洗脱的酯对映异构体制得，见下文)和DIPEA(0.057mL，0.33mmol)的搅拌的溶液中，将所得混合物搅拌1.5h。然后将吗啉(0.052mL，0.60mmol)加入到反应混合物中，周末持续搅拌。利用制备型HPLC对反应混合物进行纯化。将各级分蒸发至干，将残留物溶解于DCM，经MgSO4干燥，浓缩。将剩余的固体用乙醚磨碎，过滤，用乙醚清洗，在50℃下进行真空干燥，获得作为浅黄色固体的8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮(69mg，44%)。
质谱：m/z[M+H]+=526。
旋光度：[α]D 20°：-4.5°(14.8mg溶解于2mL乙腈)，对映异构体纯度：97%
质子NMR谱
(CDCl3)1.96-2.17(m,3H),2.45-2.57(m,1H),3.07-3.83(m,14H),3.83-3.95(m,4H),5.07(d,1H),5.58(s,1H),5.92(dd,2H),6.11(ddt,1H),7.24(d,1H),8.15(s,1H)。
按如下方式制备用作起始物的8-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸(R)和(S)-对映异构体：
步骤1
手性制备型HPLC条件：
通过手性HPLC，在5次进样中，分离15g的2-(6-(甲氧基羰基)-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(按上述实施例1.00中所描述的方法制备)。第一个洗脱的对映异构体：6.32g，强度=91%，aD=-72.7°；第二个洗脱的对映异构体：6.94g，强度=89%，αD=+69.4°。各对映异构体的对映异构体纯度>98%。
替代的手性制备型HPLC条件：
在5次进样中分离6.1g的2-(6-(甲氧基羰基)-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。第一个洗脱的对映异构体：1.88g；第二个洗脱的对映异构体：1.98g。各对映异构体的对映异构体纯度>98%。
根据以下步骤确定在手性HPLC后获得的2-(6-(甲氧基羰基)-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯的两个对映异构体的绝对立体化学。
通过用氯化氢进行酸性脱保护，由2-(6-(甲氧基羰基)-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯对映异构体1获得2-吗啉代-4-氧代-8-(吡咯烷-2-基)-4H-苯并吡喃-6-甲酸甲酯对映异构体1(见下面类似程序的步骤1，8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮(即实施例1.03b)的制备)。然后，将所得2-吗啉代-4-氧代-8-(吡咯烷-2-基)-4H-苯并吡喃-6-甲酸甲酯对映异构体1与D-(S,S)-酒石酸(0.5eq)混合，获得2-吗啉代-4-氧代-8-(吡咯烷-2-基)-4H-苯并吡喃-6-甲酸甲酯(2S,3S)-2,3-二羟基琥珀酸盐，将其利用气相扩散法从甲醇/异丙醇中结晶。将少量的样品溶解于瓶中的甲醇中，将此瓶置于含有少量异丙醇抗溶剂的大瓶内。随时间的推移异丙醇抗溶剂扩散入甲醇盐溶液中造成结晶，通过单晶X射线衍射确定所得晶体的绝对构型。根据Cahn-Ingold-Prelog顺序规则，确定2-吗啉代-4-氧代-8-(吡咯烷-2-基)-4H-苯并吡喃-6-甲酸甲酯(2S,3S)-2,3-二羟基琥珀酸盐的手性碳原子具有(S)-构型。结果，将2-(6-(甲氧基羰基)-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的对映异构体2指定为(R)-构型。
以下步骤描述了从上述第二个洗脱的酯对映异构体(即，叔丁基(2R)-2-(6-(甲氧基羰基)-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)吡咯烷-1-甲酸酯)制备8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮(即实施例1.03b)。将类似的程序用于由上述步骤1中的第一个洗脱的酯对映异构体(即(2S)-2-(6-(甲氧基羰基)-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯)合成8-[(2S)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮(即实施例1.03a)。
步骤1
将氯化氢(4M，溶解于二氧六环)(8.81mL，35.22mmol)加入到叔丁基(2R)-2-(6-(甲氧基羰基)-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.90g，3.52mmol)溶解于DCM(15mL)的搅拌的溶液中，将反应混合物在室温下搅拌8h。浓缩后，加入溶解于DCM的10%甲醇化氨(methanolicammonia)(7N)，使反应混合物吸附于硅胶上，然后通过快速层析法在硅胶上进行纯化，用溶解于DCM的0至8%甲醇化氨(7N)进行洗脱。将溶剂蒸发至干，用乙醚磨碎后，获得作为浅橙色结晶固体的2-吗啉代-4-氧代-8-[(2R)-吡咯烷-2-基]苯并吡喃-6-甲酸甲酯(1.11g，88%)。
质谱：m/z[M+H]+=359。
步骤2
将二乙酰氧基钯(0.028g，0.13mmol)加入到2-吗啉代-4-氧代-8-[(2R)-吡咯烷-2-基]苯并吡喃-6-甲酸甲酯(0.9g，2.51mmol)、1-溴-3,5-二氟苯(0.361ml，3.14mmol)、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(145mg，0.25mmol)和碳酸铯(1.227g，3.77mmol)溶解于1,4-二氧六环(16mL)的搅拌的混合物中。用氩气对所得悬浮液进行脱气，然后在100℃下搅拌15h。让反应混合物冷却至室温，在硅胶存在下浓缩，通过快速层析法在硅胶上进行纯化，用溶解于EtAc的0至10%的MeOH进行洗脱。将溶剂蒸发至干，获得作为黄色泡沫的8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-2-吗啉代-4-氧代-苯并吡喃-6-甲酸甲酯(0.792g，67%)。
质谱：m/z[M+H]+=471。
步骤3
将2NNaOH(2.55ml，5.10mmol)水溶液加入到8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-2-吗啉代-4-氧代-苯并吡喃-6-甲酸甲酯(0.79g，1.68mmol)在MeOH(9mL)和DCM(6mL)的混合物的溶液中，将反应混合物在室温下搅拌一夜。将该混合物冷却至0℃，将2NHCl(2.5mL，5.0mmol)水溶液逐滴加入到反应混合物中，直到pH大约3。在用水(9mL)稀释后，将反应混合物浓缩至一半体积。将水相用DCM萃取，将有机相浓缩至干，产生泡沫，将该泡沫在EtAc中磨碎，通过过滤收集，用EtAc、乙醚清洗，在50℃下进行真空干燥，获得作为灰白色固体的8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-2-吗啉代-4-氧代-苯并吡喃-6-甲酸(0.638g，83%)。质谱：m/z[M+H]+=457。
还根据以下程序以大规模合成实施例1.03a和1.03b：
步骤1
在1h时段内，在20℃下将KOH(0.419L，4889mmol)分批加入到8-溴-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸甲酯(900g，2444mmol)溶解于水(5L)的溶液中。将所得悬浮液在20℃下搅拌4H直到皂化反应完成。将反应物过滤以除去不溶性颗粒，转移到含有水(2L)(容器1)的容器中。加入吗啉(0.639L，7333mmol)，继续搅拌。将2-氯-4,6-二甲氧基-l,3,5-三嗪(1931g，11000mmol)和水(8L)加入到容器2中，将温度调整到大约7℃，以一定的速率加入4-甲基吗啉(134mL，1222mmol)，以维持内容物温度在10℃，将内容物搅拌4h。将容器2的内容物转移到容器1中，在室温下搅拌一夜。然后加入DCM(5L)，将混合物转移到30升的分离器中，用另一部分的DCM进行萃取，将有机萃取物合并，干燥(Na2S04)，蒸发至干。将固体在乙酸乙酯中搅拌，过滤，获得作为浅灰色固体的8-溴-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮(520g，50.3%)。质谱：m/z[M+H]+=425。
步骤2
通过以氮气流鼓泡15分钟对DMF(4L)进行脱气。向10升带夹套容器中加入部分DMF(600mL)，接着加入8-溴-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮(440g，1040mmol)、2,3-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(246g，1455mmol)、三苯基膦(27.3g，104mmol)和碳酸钾(431g，3119mmol)。加入剩余的DMF(3L)，接着加入二乙酰氧基钯(11.67g，52mmol)。在氮气中搅拌所得悬浮液，在100℃下加热16h。将混合物冷却至室温，用DCM(4L)稀释。将混合物经过硅藻土进行过滤，将滤液和洗液倒入水(38L)中，再加入DCM(2.5L)。分离有机层，将水相用另外的DCM(2.5L)进行萃取。将有机相用硫酸镁干燥，过滤，浓缩，获得棕色的胶状物。通过快速柱层析法在二氧化硅上对该胶状物进行纯化，用DCM、然后用0-10%MeOH/DCM洗脱。含Ph3P的前洗出液中含有大量的产物。将这些产物浓缩，获得不纯的物质。纯的级分中获得442g纯产物。以如前方式对前洗脱液进行再纯化(75Og硅胶柱)，获得另外的24g纯产物。将两批合并，获得作为黄色固体的2-(6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(466g，88%)。质谱：m/z[M+H]+=512。
步骤3
将三氟乙酸(1.6L)加入到2-(6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(444g，867.92mmol)溶解于DCM(3L)的溶液中。将混合物室温下搅拌16H。对溶液进行减压浓缩。将残留物用DCM(2.5L)稀释，加入到剧烈搅拌的DCM(1L)和浓氨水(4L)的混合物中。将水层用另外的DCM(2L)进行清洗。将合并的有机溶液用硫酸镁干燥，过滤，在减压下浓缩，获得橙色干膜，该膜不做进一步纯化而直接用于下一步骤。
步骤4
将8-(2,5-二氢-1H-吡咯-2-基)-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮(353g，858mmol)和于MeOH(3500mL)中的碳载钯5%JM型87L(70g，16mmol)在压力为5bar的氢气气氛中于45℃下搅拌3h。将反应混合物经过硅藻土过滤，减压下浓缩。通过快速柱层析法在二氧化硅上利用梯度洗脱(1%甲醇/DCM至含有1%浓氨水的20%甲醇/DCM)对残留物进行纯化。由此，分离出作为无色干膜的期望产物，6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-8-(吡咯烷-2-基)-4H-苯并吡喃-4-酮(187g，53%)。通过重复执行此反应而制备更多的物质。
步骤5OOOON
用氮气对6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-8-(吡咯烷-2-基)-4H-苯并吡喃-4-酮(296g，716mmol)、1-溴-3,5-二氟苯(173g，895mmol)和碳酸铯(700g，2148mmol)悬浮于二氧六环(3L)中的悬浮液鼓泡10分钟，加入二乙酰氧基钯(8.04g，36mmol)和(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(41.4g，72mmol)，用氮气对该混合物鼓泡2分钟，然后在100℃下加热2h。当冷却至室温时，使混合物在DCM(500mL)和水(250mL)之间进行分配。将有机相用盐水清洗，用硫酸镁干燥，过滤，减压下浓缩，获得棕色的胶状物。该胶状物通过快速柱层析法在二氧化硅上利用梯度洗脱(0%甲醇/DCM至5%甲醇/DCM)进行纯化。因此，分离出作为浅黄色干膜的期望产物，8-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮(282g，75%)。质谱：m/z[M+H]+=526。通过重复此反应制备更多的物质。
步骤6
按如下方式，用制备型HPLC分离各对映异构体：
将外消旋8-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮(325g)溶解于50%v/v的甲醇在乙醇中的混合物中。将各含有12g外消旋体的此混合物的800mL等份相继地注射到使用ProchromHPLC仪的Prochrom200mm20μmChiralpakAD柱中(5kgCSP)中。在室温下以流量1.2L/min和25分钟的运行时间使用含有25%庚烷：37.5%甲醇：37.5%乙醇的洗脱剂，将对映异构体进行洗脱。待洗脱的第一对映异构体具有6.5分钟的保留时间，第二对映异构体在10分钟后开始洗脱。获得作为奶状固体的第一个洗脱的对映异构体(143g，272mmol，50.7%)，收集作为棕色膜的第二个洗脱的对映异构体(59g)。
手性纯化后的分析条件：
ChiralpakID4.6×250mm5μm柱。用EtOH:MeOH(50：50)以1ml/min进行洗脱。运行时间为30分钟，温度为25℃。
从上述步骤6中分离第一个从洗脱的对映异构体的保留时间为17.73分钟。将此异构体与根据上述方法所制备的实施例1.03b的可信样品进行比较，鉴定其为实施例1.03b的对映异构体，即8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮。第二个洗脱的对映异构体的保留时间为13.52分钟，鉴定其是实施例1.03a的对映异构体，即8-[(2S)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮。
手性色谱估计来自上述步骤6中的第一次洗脱出的对映异构体中的相反对映异构体的浓度(即实施例1.03b的对映异构体，8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮)为大约0.7%，从而得出对映异构体纯度为99.3%和98.6%的对映异构体过量。
还根据以下方法产生晶型(晶型A)的实施例1.03b的化合物：
将8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮(9g)在乙醚(180mL)中制浆72h。通过过滤分离出所得灰白色粉末，干燥。然后利用XRPD进行分析，证明是结晶(图1)，具有利用CuKa辐射所测量的以下2θ值：
另外，根据以下方法准备另一种晶型(剂型B)的实施例1.03b的化合物：
将8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮(1.77g)在乙醚(40mL)中制浆12h。通过过滤将所得灰白色粉末(720mg)分离，干燥。利用XRPD(图2)对其进行分析，证明是与晶型A不同的晶型，具有以下利用CuKa辐射所测量的2θ值：
还执行晶型B的DSC分析(图3)，显示熔点为180.2℃(开始)。
还通过将晶型B物质在甲醇中制浆，而制备另一晶型(晶型C)的实施例1.03b的化合物。将大约20mg的晶型B物质置于带磁力搅拌子的瓶中，加入大约2ml的甲醇。然后用盖子将瓶严密地密封，在磁力搅拌器平板上搅拌。3天后，从平板上除去样品，除去盖子，让该浆体在环境条件下干燥，然后利用XRPD对其进行分析(图4)。利用XRPD确定此晶型(晶型C)为结晶，发现与以前所见晶型不同；具有利用CuKa辐射所测量的以下的2θ值：
实施例1.04
8-[1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-2-吗啉代-6-[(1-氧化硫代吗啉-4-基)羰基]-4H-苯并吡喃-4-酮
在室温下将TBTU(176mg，0.55mmol)一次性地加入到8-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸(125mg，0.27mmol)和DIPEA(0.286mL，1.64mmol)的搅拌的溶液中，搅拌2.5h。将硫代吗啉1-氧化物盐酸盐(85mg，0.55mmol)加入到反应混合物中，维持搅拌3h。将反应混合物用DCM稀释，用水、盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩。利用制备型HPLC对残留物进行纯化。将各级分蒸发至干，将残留物溶解于DCM，用MgSO2干燥，浓缩。将剩余的固体用乙醚磨碎，过滤，用乙醚洗涤，在50℃下进行真空干燥，获得作为浅米黄色固体的8-[1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-2-吗啉代-6-(1-氧代-1,4-噻嗪烷(thiazinane)-4-羰基)苯并吡喃-4-酮(87mg，57%)。质谱：m/z[M+H]+=558。
质子NMR谱：
(DMSO-d6)1.75-1.86(m,1H),1.98-2.08(m,2H),2.14(bs,0.5H),2.51-2.58(m部分地被DMSO-d5隐藏,1H),2.64(bs,1H),2.81(bs,1.5H),2.98(bs,1H),3.27(bs,1H),3.40(bs,1H),3.49-3.65(m,5H),3.64-3.83(m,6H),4.21(bs,0.5H),4.34(bs,0.5H),5.25(d,1H),5.62(s,1H),6.13(d,2H),6.34(t,1H),7.18(s,1H),7.87(d,1H)。
实施例1.05
6-(氮杂环丁烷-1-羰基)-8-[(2R)-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)]-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮
在氮气中将TBTU(211mg，0.66mmol)加入到8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-2-吗啉代-4-氧代-苯并吡喃-6-甲酸(150mg，0.33mmol，对映异构体纯度>98%，制备的详细方法见实施例1.03b)DIPEA(0.229mL，1.31mmol)溶解于CHCI3(2mL)的搅拌的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌30分钟。加入氮杂环丁烷盐酸盐(61.5mg，0.66mmol)，将反应混合物在50℃下搅拌2-3h。使溶液冷却至室温，用10%柠檬酸水溶液淬灭反应，用二氯甲烷进行萃取。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，MgS04干燥，浓缩。通过快速层析法在硅胶上对粗产物进行纯化，用溶解于EtAc/DCM(1/1)的0至10%的甲醇进行洗脱。将溶剂蒸发至干，将干膜在乙醚中磨碎，通过过滤收集沉淀物，用乙醚洗涤，干燥至恒重，获得作为固体的6-(氮杂环丁烷-1-羰基)-8-[(2R)-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)]-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮(126mg，0.254mmol，77%)。
质谱：m/z[M+H]+=496。
质子NMR谱：
(DMSO-d6)1.74-1.88(m,11H),1.97-2.08(m,2H),2.13-2.24(m,2H),2.43-2.51(m部分地被DMSO-d5隐藏,1H),3.33-3.39(m部分地被H20隐藏,1H),3.49-3.66(m,4H),3.70-3.81(m,5H),3.93-4.09(m,4H),5.25(d,1H),5.62(s,1H),6.15(d,2H),6.33(t,1H),7.30(d,1H),8.04(d,1H)。
实施例1.06
8-[(2R)-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)]-N,N-二甲基-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酰胺
在室温下在氮气中将TSTU(429mg，1.34mmol)一次性地加入到8-[(2R)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]-2-吗啉代-4-氧代-苯并吡喃-6-甲酸(488mg，1.11mmol，对映异构体纯度>98%)、二甲胺盐酸盐(127mg，1.56mmol)和DIPEA(0.582mL，3.34mmol)溶解于DCM(5mL)中的搅拌的悬浮液中。将所得悬浮液在室温下搅拌20分钟。用水淬灭反应混合物，用DCM(1×40mL)萃取。将有机相用MgSO4干燥，浓缩，获得作为黄色泡沫的粗产物。通过快速层析法用硅胶对粗产物进行纯化行，用溶解于EtAc的0至10%MeOH进行洗脱。将溶剂蒸发至干，将泡沫在乙醚(1OmL)中磨碎，将所得固体过滤，减压干燥，获得作为黄色固体的8-[(2R)-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]-N,N-二甲基-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酰胺(276mg，53%)。
质谱：m/z[M+H]+=466。
质子NMR谱：(DMSO-d6)1.78-1.92(m,1H),1.96-2.09(m,2H),2.46-2.56(m部分地被DMSO-d5隐藏,1H),2.68(s,3H),2.90(s,3H),3.33-3.42(m部分地被H20隐藏,1H),3.50-3.66(m,4H),3.70-3.81(m,5H),5.23(d,1H),5.61(s,1H),6.21-6.29(m,2H),6.36(ddd,1H),7.09(ddd,1H),7.14(d,1H),7.80(d,1H)。
按如下方式制备用作起始物的8-[(2R)-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)]-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸：
步骤1
将二乙酰氧基钯(3.3mg，0.01mmol)加入到2-吗啉代-4-氧代-8-[(2R)-吡咯烷-2-基]苯并吡喃-6-甲酸甲酯(121mg，0.34mmol)、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(16.61mg，0.03mmol)、1-溴-3-氟苯(0.047mL，0.42mmol)和碳酸铯(165mg，0.51mmol)悬浮于1,4-二氧六环(3.3mL)中的搅拌的混合物中。用氩气对所得悬浮液进行脱气，然后在100℃下搅拌20h。让反应混合物冷却至室温，通过快速层析法用硅胶对粗产物进行进行纯化，用溶解于DCM的0至7%丙醇进行洗脱。将溶剂蒸发至干，获得作为黄色油状物的8-[(2R)-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)]-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸甲酯(120mg，79%)，该油状物在静置时固化。质谱：m/z[M+H]+=453。
步骤4
将2NNaOH(0.398mL，0.80mmol)加入到8-[(2R)-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)]-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸甲酯(120mg，0.27mmol)在THF(2.4mL)和MeOH(2.4mL)的混合物中的溶液中。将所得溶液在25℃下搅拌一周末。加入HCl水溶液直到pH=～2。在真空下去除溶剂，通过过滤收集黄色固体，用乙醚洗涤，获得8-[(2R)-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)]-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸(100mg，86%)。质谱：m/z[M+H]+=439。
实施例1.07
8-[(2R)-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮
在室温下在氮气中将TSTU(220mg，0.68mmol)一次性地加入到8-[(2R)-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)]-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸(250mg，0.57mmol，对映异构体纯度>98%，制备的详细内容见实施例1.06)、吗啉(0.075mL，0.86mmol)和DIPEA(0.149mL，0.86mmol)溶解于DCM(5mL)中的搅拌的悬浮液中。将所得悬浮液在室温下搅拌16h。利用制备型HPLC对反应混合物进行纯化。将各级分蒸发至干，将所得泡沫溶解于DCM(0.5mL)，加入乙醚(1mL)。通过过滤收集所得结晶固体，真空干燥，获得作为白色结晶固体的8-[(2R)-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮(126mg，44%)。
[α]D 20°：-15.2°(19.8mg在2mL乙腈中)。
质谱：m/z[M+H]+=508。
质子NMR谱：(DMSO-d6)1.81-1.93(m,1H),1.97-2.10(m,2H),2.50-2.59(m部分地被DMSO-d5隐藏,1H),3.19-3.24(m部分地H20被隐藏,1H),3.34-3.42(m,4H),3.44(bs,4H),3.50-3.64(m,4H),3.71-3.81(m,5H),5.23(d,1H),5.58(s,1H),6.21-6.28(m,2H),7.36(ddd,1H),7.08(dd,1H),7.10(d,1H),7.82(d,1H)。
实施例1.08
6-(氮杂环丁烷-1-羰基)-8-[(2R)-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)]-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮
在氮气中将HATU(368mg，0.97mmol)加入到8-[(2R)-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)]-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸(212mg，0.48mmol，对映异构体纯度>98%，制备的详细内容见实施例1.06)和DIPEA(0.674mL，3.87mmol)溶解于DCM(1mL)的搅拌的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌1h。加入氮杂环丁烷盐酸盐(271mg，2.90mmol)，将该混合物在室温下搅拌15h。利用制备型HPLC对反应混合物进行纯化。将各级分蒸发至干，获得作为浅黄色泡沫的6-(氮杂环丁烷-1-羰基)-8-[(2R)-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)]-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮(28mg，12%)。质谱：m/z[M+H]+=478。
质子NMR谱
(CDCl3)1.97-2.14(m,3H),2.18-2.33(m,2H),2.40-2.52(m,1H),3.37-3.46(m,1H),3.48-3.61(m,4H),3.75-3.82(m,1H),3.82-3-92(m,4H),4.02-4.10(m,1H),4.12-4.20(m,2H),4.21-4.30(m,1H),5.08(d,1H),5.57(s,1H),6.14(ddd,1H),6.21(dd,1H),6.37(ddd,1H),7.08(dd,1H),7.64(d,1H),8.26(d,1H)。
实施例1.09
8-[(2R)-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)]-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮
在室温下将8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-2-吗啉代-4-氧代-苯并吡喃-6-甲酸(制备方法见实施例1.03b，97mg，0.21mmol)、DIPEA(0.185mL，1.06mmol)和1-甲基哌嗪(0.047mL，0.43mmol)在DCM(3mL)中混合。然后，加入N-丙基膦酸酐、环三聚物(溶解于EtAc的50重量%溶液)(0.633mL，1.08mmol)，在25℃下将反应混合物搅拌1h。利用制备型HPLC对反应混合物进行纯化，获得作为白色泡沫的8-[(2R)-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)]-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮(67mg，59%)。
质谱：m/z[M+H]+=539。
质子NMR谱：(DMSO-d6)：
1.76-1.89(m,2H),1.98-2.07(m,2H),2.11(s,3H),2.13-2.22(m,2H),2.36(br,2H),2.93-3.13(br,2H),3.35-3.42(m部分地被H20隐藏,2H),3.51-3.67(m,4H),3.70-3.78(m,6H),5.26(d,1H),5.62(s,1H),6.14(d,2H),6.33(m,1H),7.02(d,1H),7.78(d,1H)。
实施例1.10
8-[(2R)-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)]-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮
采用类似于实施例1.00中所描述的程序使8-[(2R)-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)]-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸(制备方法见实施例1.06；100mg，0.23mmol)与1-甲基哌嗪(0.076ml，0.68mmol)反应，获得8-[(2R)-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)]-6-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮(39mg，33%)。
质谱：m/z[M+H]+=521。
质子NMR谱：(CDC13)：1.97-2.13(m,4H),2.24(br
s,3H),2.29-2.54(m,4H),3.00-3.28(m,2H),3.40-3.47(m,1H),3.49-3.61(m,4H),3.69-3.81(m,3H),3.81-3.94(m,4H),5.10(d,1H),5.57(s,1H),6.12(d,1H),6.20(d,1H),6.33-6.41(m,1H),7.06-7.11(m,1H),7.26(s被氯仿隐藏,1H),8.12(d,1H)。
实施例1.11
8-[(2R)-(1-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-基)]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮
采用类似于实施例1.04中所描述的程序使8-[(2R)-(1-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-基)-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸(63mg，0.14mmol)与吗啉(0.12mL，0.14mmol)反应，获得作为白色泡沫的8-[(2R)-(1-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-基)]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮(37mg，51%)。
质谱：m/z[M+H]+=520。
质子NMR谱：(DMSO-d6)：
1.78-1.91(m,1H),1.95-2.06(m,2H),2.50-2.56(m部分地被DMSO-d5隐藏,1H),2.96-3.26(m,4H),3.35-3.42(m,2H),3.50-3.62(m,6H),3.63(s,3H),3.71-3.79(m,6H),5.20(d,1H),5.61(s,1H),5.94-5.98(m,1H),6.01(dd,1H),6.21(dd,1H),6.99(dd,1H),7.12(d,1H),7.81(d,1H)。
采用类似于实施例1.05中所描述的程序制备用作起始物的8-(1-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-基)-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸，其中使用1-溴-3-甲氧基苯来代替1-溴-3-氟苯：
步骤1
采用类似于实施例1.0中所描述的程序使2-吗啉代-4-氧代-8-[(2R)-吡咯烷-2-基]苯并吡喃-6-甲酸甲酯（制备描述于实施例1.03b中，125mg，0.35mmol)与1-溴-3-甲氧基苯(0.049ml，0.38mmol)反应，获得作为黄色胶状物的8-[(2R)-(1-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-基)]-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸甲酯(90mg，56%)。质谱：m/z[M+H]+=465。
步骤2
使8-[(2R)-(1-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-基)]-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸甲酯(90mg，0.19mmol)与氢氧化钠(38.7mg，0.97mmol)反应，获得作为米黄色固体的8-[(2R)-(1-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-基)]-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸(64mg，73%)。质谱：m/z[M+H]+=451。
实施例1.12
8-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-2-基)-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮
将二乙酰氧基钯(6.79mg，0.03mmol)加入到6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-8-(吡咯烷-2-基)-4H-苯并吡喃-4-酮(250mg，0.60mmol)、联苯-2-基二环己基膦(21mg，0.06mmol)、1-溴-4-氟苯(0.083ml，0.76mmol)和碳酸铯(296mg，0.91mmol)溶解于1,4-二氧六环(5mL)中的搅拌的混合物中。用氩气对所得悬浮液进行脱气，然后在100℃下搅拌15h。利用制备型HPLC对反应混合物进行纯化。将含有期望化合物的级分蒸发至干，获得作为胶状物的8-(1-(4-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮(140mg，46%)。
质谱：m/z[M+H]+=508。
质子NMR谱(DMSO-d6)：1.79-1.92(m,1H),1.95-2.07(m,2H),2.52-2.57(m部分地被DMSO-d5隐藏,1H),2.92-3.28(m,4H),3.39-3.67(m,1H),3.48-3.67(m,6H),3.70-3.80(m,6H),5.17(d,1H),5.61(s,1H),6.41(dd,2H),6.95(dd,2H),7.13(d,1H),7.81(d,1H)。
通过手性HPLC对上述外消旋混合物进行纯化：
获得作为透明薄膜的样品，薄膜当用乙醚磨碎时，获得乳白色的固体。将这些物质在40℃下真空干燥一夜。
第一次洗脱的对映异构体：30mg(99%对映异构体纯度)实施例1.12a
第二次洗脱的对映异构体：26mg(99%对映异构体纯度)实施例1.12b
实施例1.12a
8-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-2-基)-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮(对映异构体1)
分析条件：
第一个洗脱的对映异构体：实施例1.12a保留时间2.92分钟，纯度99.7%。
实施例1.12b
8-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-2-基)-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮(对映异构体2)
分析条件：
第二个洗脱的对映异构体：实施例1.12b保留时间3.56分钟，纯度99.6%。
按如下方式制备用作起始物的6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-8-(吡咯烷-2-基)-4H-苯并吡喃-4-酮：
步骤1
将2NNaOH(40.7mL，81.48mmol)加入到8-溴-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸甲酯(10g，27.2mmol)在甲醇(225mL)和DCM(75mL)的混合物中的反应料中。将该浆体在室温下搅拌16h。将溶剂蒸发，将水(150mL)加入到该浆体中，将溶液冷却至0℃，将6NHCl(15mL，89.6mmol)溶液逐滴加入到反应混合物中，直到pH值约为3.4。通过过滤收集所得固体，用水(3×50mL)然后用甲苯(3×50mL)接着用乙醚(3×50mL)清洗，在55℃下经P2O5进行真空干燥，获得作为米黄色固体的8-溴-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸(9.47g，98%)。粗产物不进一步纯化而直接使用。
质谱：m/z[M+H]+=354。
步骤2
在室温下将N-丙基膦酸酐、环三聚物(50重量%溶液，溶解于EtAc)(8.57ml，14.68mmol)一次性地加入到8-溴-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸(2g，5.65mmol)、DIPEA(4.9mL，28.2mmol)和吗啉(0.543mL，6.2mmol)于DCM(14mL)的搅拌的溶液中。将混合物在室温下搅拌lh，然后加入水(1mL)。将反应混合物搅拌15分钟，用DCM进行萃取。将合并的有机层用水清洗；将有机层用盐水清洗，硫酸镁干燥，浓缩，获得作为米黄色固体的8-溴-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮(1.90g，79%)。质谱：m/z[M+H]+=423。步骤3
在氮气中将二乙酰氧基钯(0.095g，0.42mmol)加入到8-溴-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮(1.79g，4.23mmol)、2,3-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(1.431g，8.46mmol)、三苯基膦(0.222g，0.85mmol)和乙酸钾(1.245g，12.69mmol)溶解于DMF(24.88ml)的搅拌的悬浮液中。用氮气对所得悬浮液进行脱气，在100℃下搅拌16h。将混合物蒸发，吸附于硅胶上，通过快速层析法在硅胶上进行纯化，用溶解于DCM的5至8%的甲醇进行洗脱。将溶剂蒸发至干，获得作为橙色油状物的2-(6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯与2-(6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯的混合物(2.20g，102%)。质谱：m/z[M+H]+=512。
步骤4
在1.2atm下在室温下将2-(6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯化合物和2-(6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)-2,5-二氢-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(1:1)的以上混合物(2.1g，2.05mmol)和氧化铂(IV)(0.093g，0.41mmol)在乙醇(30ml)中的反应料进行4h的氢化。将所得溶液过滤，将滤液浓缩至干，获得作为橙色固体的粗的2-(6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.60g，76%)。
质谱：m/z[M+H]+=514。
步骤5
在室温下将4MHCl(9.74mL，39mmol)加入到2-(6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2g，3.89mmol)溶解于DCM(15mL)的搅拌的溶液中，搅拌一周末。在浓缩后，加入DCM(15mL)和MeOH(15mL)，接着加入溶解于DCM(10mL)中的10%甲醇化氨(7N)的溶液。使粗产物吸附于硅胶上，通过快速层析法用硅胶进行纯化，用溶解于DCM的0至10%甲醇进行洗脱。将溶剂蒸发至干，获得固体，真空干燥，获得作为米黄色固体的6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-8-(吡咯烷-2-基)-4H-苯并吡喃-4-酮(1.0g，62%)。
质谱：m/z[M+H]+=414。
实施例2.00
8-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)-N,N-二甲基-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酰胺
将二乙酰氧基钯(3.9mg，0.02mmol)加入到N,N-二甲基-2-吗啉代-4-氧代-8-(吡咯烷-2-基)-4H-苯并吡喃-6-甲酰胺(130mg，0.35mmol)、1-溴-3-氟苯(0.049ml，0.44mmol)、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(20.25mg，0.03mmol)和碳酸铯(171mg，0.52mmol)溶解于1,4-二氧六环(4mL)的搅拌的混合物中。用氩气对所得悬浮液进行脱气，在100℃下搅拌16h，然后冷却至室温，过滤并浓缩。将粗产物溶解于DMA(2mL)，利用制备型HPLC进行纯化。将含有期望化合物的级分蒸发至干，获得作为固体的8-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)-N,N-二甲基-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酰胺(67mg，41%)。
质谱：m/z[M+H]+=466。
质子NMR谱：(DMSO-d6)1.78-1.90(m,1H),1.97-2.08(m,2H),2.52-2.60(m部分地被DMSO-d5隐藏,1H),2.68(s,3H),2.90(s,3H),3.33-3.39(m部分地被H20隐藏),1H,3.50-3.57(m,2H),3.57-3.64(m,2H),3.71-3.79(m,5H),5.23(d,1H),5.61(s,1H),6.22-6.29(m,2H),6.37(ddd,1H),7.09(dd,1H),7.14(d,1H),7.80(d,1H)。
按如下方式制备用作起始物的N,N-二甲基-2-吗啉代-4-氧代-8-(吡咯烷-2-基)-4H-苯并吡喃-6-甲酰胺：
步骤1
在0℃下将氢氧化钠(32.6mL，65.19mmol)加入到8-溴-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸甲酯(8g，21.73mmol)溶解于MeOH(42mL)和THF(21mL)的搅拌的悬浮液中。将所得悬浮液在室温下搅拌1h。然后加入MeOH(60mL)、THF(10mL)和水(10mL)以帮助搅拌。结束后，将反应冷却至0℃，将2NHCl加入到悬浮液中直到pH=2。通过过滤收集固体，用水、AcOEt、乙醚清洗，在50℃下用P205进行真空干燥，获得8-溴-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸(7.0g，91%)。
质谱：m/z[M+H]+=354。
步骤2
在氮气中将TSTU(6.55g，21.74mmol)加入到8-溴-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸(7g，19.77mmol)和DIPEA(3.79mL，21.74mmol)溶解于DCM(100mL)的搅拌的溶液中。将所得悬浮液在室温下搅拌4h。加入更多的TSTU(6.55g，21.74mmol)和DIPEA(3.79mL，21.74mmol)，继续搅拌16h。用饱和水碳酸氢钠溶液淬灭反应混合物，用DCM和少量的MeOH进行萃取。将合并的有机相用MgS04干燥，浓缩，利用快速层析法在硅胶上进行纯化，用溶解于DCM的3至5%MeOH进行洗脱。将溶剂蒸发至干，获得作为米黄色固体的8-溴-N,N-二甲基-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酰胺(7.70g，102%)。
质谱：m/z[M+H]+=381。
也根据以下程序以大规模合成8-溴-N,N-二甲基-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酰胺。在22℃下，在装备有顶置式空气搅拌器的3升带夹套容器(容器1)中，在30分钟内以恒定的速率将氢氧化钾(39.8mL，518.37mmol)加入到8-溴-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸甲酯(99.3g，259.18mmol)溶解于水(572mL)的溶液中。将所得混合物在22℃下搅拌4h。一次性地加入水(286mL)，将该混合物在22℃下搅拌2h，直到皂化反应完成。将反应物过滤以去除不溶性的颗粒物，将水(95mL)加入到作为筛滤器的容器中，清洗，将合并的滤液转移入3升的带夹套容器(容器1)中。将二甲胺盐酸盐(64.4g，777.55mmol)溶解于水(191mL)的溶液加入到容器1中，继续搅拌。
在一个单独的2升带夹套的容器(容器2)中，将2-氯-4,6-二甲氧基-l,3,5-三嗪(208g，1.17mol)和水(978mL)加入到容器2中，将温度调整为大约8℃。以使容器2内容物的温度<12℃的速率加入4-甲基吗啉(214mL，1.94mol)，在12℃下将内容物搅拌2.5h。
通过滴液漏斗在3.5h内以恒定的速率将容器2的内容物转移到容器2中，在22℃下搅拌6h。然后使反应混合经历以下温度循环方案。
容器2内容物的加热/冷却操作 操作持续时间(min)
加热到75℃ 30
保持在75℃ 60
冷却到60℃ 90
保持在60℃ 30
加热到75℃ 30
保持在75℃ 60
冷却到60℃ 90
保持在60℃ 30
加热到75℃ 30
保持在75℃ 60
冷却到20℃ 400
保持在20℃ 60
将反应混合物过滤，将固体用水(381mL)清洗。将固体用水(381mL)清洗，在50℃下进行真空干燥，获得作为米黄色固体的8-溴-N,N-二甲基-2-吗啉代-4-氧代-苯并吡喃-6-甲酰胺(78g，78%)。
质谱：m/z[M+H]381。
质子NMR谱：(400MHz,DMSO,30℃)2.93(3H,br。s),2.99(3H,br。s),3.57-3.60(4H,m),3.74-3.76(4H,m),5.61(1H,s),7.87(1H,d,J=1.9Hz),7.99(1H,d,J=1.9Hz)。
步骤3
将双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.116g，0.17mmol)一次性地加入到8-溴-N,N-二甲基-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酰胺(3.15g，8.26mmol)、1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡咯-2-基硼酸(2.1g，9.92mmol)和碳酸钠(2.63g，24.79mmol)在DME(50mL)和水(10mL)的搅拌的浆体中。将所得混合物在80℃下搅拌8h。在冷却后，将水加入到反应混合物中，用DCM进行萃取。将合并的有机相用水和盐水涤洗，经硫酸钠干燥，浓缩。利用快速层析法在硅胶上对粗产物进行纯化，用溶解于DCM的5%MeOH进行洗脱。将溶剂蒸发至干，获得2-(6-(二甲基氨甲酰基)-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯(2.40g，62%)。质谱：m/z[M+H]+=468。
步骤4
经5%Rh/Al203(NanoThalesCatCartcartrige，产品IDTHS02118)用H-Cube(连续流氢化装置HC-2.SS，来自THALESNanotechnologyInc.布达佩斯H-1031；Zahonyu.7.；匈牙利)在10bar压力下，于50℃下，以1mL/min流量，利用连续循环，对2-(6-(二甲基氨甲酰基)-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(0.6g，1.28mmol)溶解于MeOH(10mL)的溶液进行3.5h加氢。将该柱体用10%Pd/c盒代替，在60bar和60℃下继续氢化6h。将混合物蒸发至干，获得固体，将此固体在乙醚中磨碎，过滤，在50℃下进行真空干燥，获得作为白色固体的纯的2-(6-(二甲基氨甲酰基)-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.30g，50%)。该粗产物如此用于下一步骤。质谱：m/z[M+H]+=472。
步骤5
在室温下将HCl(4.50mL，18mmol，4M溶液)加入到2-(6-(二甲基氨甲酰基)-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(850mg，1.80mmol)溶解于DCM(10mL)的溶液中，搅拌8h。在蒸发可挥发物后，加入DCM(5mL)和MeOH(5mL)，接着加入溶解于DCM的10%甲醇化氨(7N，5mL)。将固体过滤，用DCM与MeOH的1:1混合物洗涤。将溶剂蒸发至干，在用乙醚磨碎后，获得作为浅米黄色固体的N,N-二甲基-2-吗啉代-4-氧代-8-(吡咯烷-2-基)-4H-苯并吡喃-6-甲酰胺(675mg，101%)。质谱：m/z[M+H]+=372。
实施例2.01
8-(1-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-基)-N,N-二甲基-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酰胺
除了使用1-溴-3-甲氧基苯(0.055ml，0.44mmol)代替1-溴-3-氟苯以外，采用类似于实施例2.00中所述的程序制备标题化合物，获得作为固体的8-(1-(3-甲氧基苯基)吡咯烷-2-基)-N,N-二甲基-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酰胺(46mg，28%)。
质谱：m/z[M+H]+=478。
质子NMR谱：DMSO-d6)1.78-1.90(m,1H),1.94-2.07(m,2H),2.46-2.55(m部分地被DMSO-d5隐藏,1H),2.70(s,3H),2.90(s,3H),3.33-3.39(m部分地被H20隐藏,1H),3.49-3.57(m,2H),3.57-3.63(m,2H),3.64(s,3H),3.69-3.79(m,5H),5.19(d,1H),5.61(s,1H),5.98(s,1H),6.02(dd,1H),6.20(dd,1H),6.98(dd,1H),7.17(d,1H),7.79(d,1H)。
实施例2.02
8-(1-(3-氰基-5-氟苯基)吡咯烷-2-基)-N,N-二甲基-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酰胺
除了使用3-溴-5-氟苄腈(88mg，0.44mmol)代替1-溴-3-氟苯以外，采用类似于实施例2.00中所描述的程序制备标题化合物，获得作为固体的8-(1-(3-氰基-5-氟苯基)吡咯烷-2-基)-N,N-二甲基-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酰胺(90mg，52%)。质谱：m/z[M+H]+=491。
质子NMR谱：(DMSO-d6)1.74-1.88(m,1H),1.99-2.10(m,2H),2.45-2.56(m部分地被DMSO-d5隐藏,1H),2.68(s,3H),2.90(s,3H),3.35-3.43(m部分地被H20隐藏,1H),3.49-3.58(m,2H),3.58-3.66(m,2H),3.71-3.77(m,4H),3.77-3.85(m,1H),5.31(d,1H),5.62(s,1H),6.61(d,1H),6.75(s,1H),6.92(s,1H),7.07(d,1H),7.80(d,1H)。
实施例2.03
N,N-二甲基-2-吗啉代-4-氧代-8-(1-苯基吡咯烷-2-基)-4H-苯并吡喃-6-甲酰胺
除了使用溴苯(0.046ml，0.44mmol)代替1-溴-3-氟苯以外，采用类似于实施例2.00中所述的程序制备标题化合物，获得作为固体的N,N-二甲基-2-吗啉代-4-氧代-8-(1-苯基吡咯烷-2-基)-4H-苯并吡喃-6-甲酰胺(59mg，38%)。
质谱：m/z[M+H]+=448。
质子NMR谱：
(DMSO-d6)1.80-1.93(m,1H),1.95-2.10(m,2H),2.45-2.56(m部分地被DMSO-d5隐藏,1H),2.67(s,3H),2.89(s,3H),3.33-3.40(m部分地被H20隐藏,1H),3.50-3.57(m,2H),3.57-3.65(m,2H),3.70-3.81(m,5H),5.20(d,1H),5.61(s,1H),6.44(d,2H),6.58(t,1H),7.10(dd,2H),7.17(d,1H),7.79(d,1H)。
实施例2.04
8-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-2-基)-N,N-二甲基-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酰胺
除了使用1-溴-4-氟苯(0.048ml，0.44mmol)代替1-溴-3-氟苯以外，采用类似于步骤实施例2.00中所述的程序制备标题化合物，获得作为固体的8-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-2-基)-N,N-二甲基-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酰胺(31mg，19%)。
质谱：m/z[M+H]+=466。
质子NMR谱：(DMSO-d6)1.79-1.91(m,1H),1.93-2.07(m,2H),2.45-2.56(m部分地被DMSO-d5隐藏,1H),2.68(s,3H),2.90(s,3H),3.32-3.42(m部分地被H20隐藏),1H,3.49-3.57(m,2H),3.57-3.64(m,2H),3.70-3.80(m,5H),5.16(d,1H),5.61(s,1H),6.42(dd,2H),6.94(dd,2H),7.18(d,1H),7.79(d,1H)。
利用手性HPLC对外消旋的8-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-2-基)-N,N-二甲基-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酰胺(200mg，实施例2.04)进行分离，获得实施例2.04a和2.04b：
均获得作为透明薄膜的样品，这些样品当用乙醚磨碎时获得固体。将这些物质在40℃下进行一夜真空干燥。
第一个洗脱的对映异构体：63mg(99.7%对映异构体纯度)实施例2.04a
第二个洗脱的对映异构体：58mg(99.0%对映异构体纯度)实施例2.04b
实施例2.04a
8-[(2S)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2-基]-N,N-二甲基-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酰胺
质谱：m/z[M+H]+=466。
质子NMR谱(CDC13)：
1.95-2.12(m,3H),2.40-2.52(m,1H),2.78(s,3H),3.03(s,3H),3.30-3.43(m,1H),3.46-3.60(m,4H),3.71-3.80(m,1H),3.81-3.93(m,4H),5.04(d,1H),5.57(s,1H),6.36(dd,2H),6.86(dd,2H),7.40(d,1H),8.11(d,1H)。
实施例2.04b
8-[(2R)-1-(4-氟苯基)吡咯烷-2-基]-N,N-二甲基-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酰胺
质谱：m/z[M+H]+=466。
质子NMR谱(CDC13)：
1.95-2.12(m,3H),2.40-2.52(m,1H),2.78(s,3H),3.03(s,3H),3.30-3.43(m,1H),3.46-3.60(m,4H),3.71-3.80(m,1H),3.81-3.93(m,4H),5.04(d,1H),5.57(s,1H),6.36(dd,2H),6.86(dd,2H),7.40(d,1H),8.11(d,1H)。
以如下方式，通过对映异构选择性合成确定实施例2.04a和2.04b各自的绝对立体化学。利用已知绝对立体化学的手性起始物(即2-吗啉代-4-氧代-8-[(2R)-吡咯烷-2-基]苯并吡喃-6-甲酸甲酯，其制备描述于实施例1.03b中)来制备实施例2.04b。因此照此类推将实施例2.04a指定为(S)-构型。实施例2.04b的对映异构选择性合成的详细内容如下：
采用类似于实施例1.04中所描述的程序使8-[(2R)-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-2-基)]-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸(56mg，0.13mmol，制备见实施例1.03b)与二甲胺盐酸盐(52mg，0.64mmol)发生反应，获得8-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-2-基)-N,N-二甲基-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酰胺(9mg，15%)，分析数据如上。
利用类似于实施例1.05中所述程序的程序制备用作起始物的8-[(2R)-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-2-基)]-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸，使用1-溴-4-氟苯来代替1-溴-3-氟苯：
步骤1
使2-吗啉代-4-氧代-8-[(2R)-吡咯烷-2-基]苯并吡喃-6-甲酸甲酯(130mg，0.36mmol)与1-溴-4-氟苯(0.239ml，2.18mmol)反应，获得作为米黄色固体的8-[(2R)-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-2-基)]-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸甲酯(对映异构体2，24mg，15%)。质谱：m/z[M+H]+=453。
步骤2
使8-[(2R)-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-2-基)]-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸甲酯(119mg，0.26mmol，来自2个不同的批次)与氢氧化钠反应，获得作为黄色固体的8-(1-(4-氟苯基)吡咯烷-2-基)-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸(对映异构体2，95mg，82%)。质谱：m/z[M+H]+=439。
实施例3.00
8-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-2-((R)-2-甲基吗啉代)-6-(吗啉-4-羰基)-4H-苯并吡喃-4-酮
在氮气中将TBTU(154mg，0.48mmol)加入到8-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-2-((R)-2-甲基吗啉代)-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸(90mg，0.19mmol)、DIPEA(0.083mL，0.48mmol)溶解于DMA(2mL)的搅拌的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌30分钟。加入吗啉(0.050mL，0.57mmol)，将混合物在室温下搅拌1h。利用制备型HPLC对反应混合物进行纯化。将含有期望化合物的级分蒸发至干，获得作为黄色固体的8-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-2-((R)-2-甲基吗啉代)-6-(吗啉-4-羰基)-4H-苯并吡喃-4-酮(68mg，66%)。
质谱：m/z[M+H]+=540。
质子NMR谱：
(DMSO-d6)1.17(d,3H),1.75-1.88(m,1H),1.99-2.08(m,2H),2.45-2.57(m,部分地被DMSOd6隐藏,1H),2.77-2.86(m,1H),3.06(bs,2H),3.09-3.19(m,1H),3.23(bs,2H),3.33-3.41(m部分地被H20隐藏,1H),3.44(bs,2H),3.55(bs,2H),3.58-3.71(m,2H),3.73-3.80(m,1H),3.85-4.06(m,3H),5.26(d,1H),5.64(s,1H),6.13(d,2H),6.34(t,1H),7.06(d,0.5H),7.07(d,0.5H),7.82(d,1H)。
按如下方式制备用作起始物的8-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-2-((R)-2-甲基吗啉代)-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸：
步骤1
在-50℃下在氮气中(具备漂白剂阱的烧瓶)，向3-乙酰基-5-溴-4-羟基苯甲酸甲酯(70g，243.52mmol)在THF(700mL)中的悬浮液中加入双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(828ml，828mmol)。将该暗色的溶液升温至-5℃，搅拌2h。在-20℃下将二硫化碳(22mL，365mmol)一次性地加入到该溶液中，然后在室温下将该混合物搅拌一夜。加入水(700mL)，将THF层用水(2×350mL)洗涤。将各水相合并，冷却至0℃，在装备用于中和所形成的H2S的漂白剂阱的容器中用H2S04(108ml，1948mmol)淬灭反应。将该混合物在室温下搅拌3h，加入DCM(700mL)，将混合物在室温搅拌下一夜。将水相用DCM(2×)进行萃取。将有机相合并，用盐水洗涤，经MgS04干燥，过滤并蒸发，获得橙色固体。将此固体在乙醚中磨碎，过滤并干燥，获得作为黄色/橙色固体的8-溴-4-羟基-2-硫代-2H-苯并吡喃-6-甲酸甲酯(48.7g，63%)。质谱：m/z[M+H]+=317。
步骤2
将碘乙烷(37.1mL，463.51mmol)一次性地加入到8-溴-4-羟基-2-硫代-2H-苯并吡喃-6-甲酸甲酯(48.69g，154.5mmol)和碳酸钾(21.35g，154.50mmol)在丙酮(490mL)中的搅拌的悬浮液中。在装备漂白剂阱的烧瓶中，回流下在氮气中将所得悬浮液搅拌1h。将反应混合物浓缩，将残留物用DCM(980mL)/水(490mL)稀释。分离各相，将水层用DCM(490mL)进行萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经MgS04干燥，浓缩。将残留物用石油醚磨碎，过滤，真空干燥，获得作为浅棕色固体的8-溴-2-(乙硫基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸甲酯(52.9g，100%)。
质谱：m/z[M+H]+=345
步骤3
将3-氯过氧苯甲酸(76g，264.90mmol)分批加入到8-溴-2-(乙硫基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸甲酯(47.35g，132.45mmol)溶解于用冰浴冷却的DCM(420mL)的搅拌的溶液中。然后，在室温下在氮气中将所得混合物搅拌2h。使悬浮液冷却至-15℃，过滤，将固体用冷DCM清洗，然后将滤液用硫代硫酸钠五水合物(16.44g，66.23mmol)溶解于水(290mL)的溶液，然后用NaHCO3的饱和溶液(2×300mL)洗涤。倾析出有机层，经MgS04干燥，蒸发，获得红色粉末，用乙醚进行磨碎，获得固体，通过过滤收集该固体，干燥，获得作为灰白色物质的8-溴-2-(乙基磺酰基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸甲酯(44.6g，90%)。
质谱：m/z[M+H]+=375。
步骤4
在5℃下在氮气中，将DIPEA(51.7mL，296.91mmol)逐滴加入到8-溴-2-(乙基磺酰基)-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸甲酯(44.56g，118.77mmol)和(R)-2-甲基吗啉盐酸盐(22.88g，166.27mmol)溶解于DCM(430mL)的搅拌的溶液中。将所得悬浮液在室温下搅拌1h。将反应混合物用水稀释，用1MHCl(119mL，118.77mmol)(pH=7)缓慢地淬灭反应。分离各相，将有机相用水、盐水洗涤，MgS04干燥，浓缩。将粗产物在EtAc中磨碎1h，通过过滤收集固体，干燥，获得作为白色固体的8-溴-2-((R)-2-甲基吗啉代)-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸甲酯(32.6g，67%)。质谱：m/z[M+H]+=384。
步骤5
将双(三苯基膦)氯化钯(II)(0.448g，0.63mmol)一次性地加入到(R)-8-溴-2-(2-甲基吗啉代)-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸甲酯(10.06g，25mmol)、1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡咯-2-基硼酸(6.46g，30.00mmol)和碳酸钠(7.95g，75.00mmol)在DME(140mL)和水(28mL)中的搅拌的浆体中。用氩气对混合物脱气15分钟，然后在80℃下加热6h。蒸发溶剂，将水加入到残留物中，将混合物用DCM进行萃取。将合并的有机相用水、盐水洗涤，用MgS04干燥，浓缩，获得含有大约20%的起始物的粗(R)-2-(6-(甲氧基羰基)-2-(2-甲基吗啉代)-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)-1H-吡咯-1-甲酸叔丁酯(13.98g)。质谱：m/z[M+H]+=469。
步骤6
在5bar的氢气气氛中于65℃对(R)-叔丁基2-(6-(甲氧基羰基)-2-(2-甲基吗啉代)-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)-1H-吡咯-1-甲酸酯(2g，4.27mmol)和5%于氧化铝上的铑(50%，湿)(0.4g，0.09mmol)于MeOH(50mL)中的溶液搅拌2h。加入更多的催化剂，继续搅拌一夜。然后加入2g的5%Rh/C，接着在1h后加入相同的量然后在另外两小时后加入相同的量。将催化剂经过硅藻土过滤，用MeOH/DCM清洗，蒸发溶剂。利用快速层析法在硅胶上对粗产物进行纯化，用溶解于EtAc的10至15%MeOH进洗脱行。将溶剂蒸发至干，获得作为白色固体的2-(6-(甲氧基羰基)-2-((R)-2-甲基吗啉代)-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.18g，59%)。质谱：m/z[M+H]+=473。
步骤7
室温下将4NHCl(6.24mL，24.97mmol)加入到2-(6-(甲氧基羰基)-2-((R)-2-甲基吗啉代)-4-氧代-4H-苯并吡喃-8-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.18g，2.50mmol)在DCM(10mL)中的搅拌的溶液中，搅拌16h。将溶剂蒸发，加入DCM(5mL)和MeOH(5mL)，接着加入溶解于二氯乙烷(5mL)的10%甲醇化氨(7N)。将固体过滤，用DCM与MeOH的1:1混合物洗涤。将溶剂蒸发至干，通过快速层析法在硅胶上对粗产物进行纯化，用溶解于DCM的用0至10%MeOH进行洗脱。将溶剂蒸发至干，用乙醚进行磨碎以得到固体，该固体通过过滤收集，真空干燥，获得作为白色固体的2-((R)-2-甲基吗啉代)-4-氧代-8-(吡咯烷-2-基)-4H-苯并吡喃-6-甲酸甲酯(0.760g，82%)。质谱：m/z[M+H]+=373。
步骤8
将二乙酰氧基钯(4.58mg，0.02mmol)加入到2-((R)-2-甲基吗啉代)-4-氧代-8-(吡咯烷-2-基)-4H-苯并吡喃-6-甲酸甲酯(190mg，0.51mmol)、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(25.09mg，0.04mmol)、1-溴-3,5-二氟苯(73.4μl，0.64mmol)和碳酸铯(249mg，0.77mmol)悬浮于1,4-二氧六环(5mL)中的搅拌的混合物中。用氩气对所得悬浮液进行脱气，然后在100℃下搅拌20h。让反应混合物冷却至室温，通过过滤除去不溶物，将滤液浓缩。使粗产物吸附于硅胶上，通过快速层析法在硅胶上进行纯化，用溶解于EtAc的0至6%MeOH进行洗脱。将溶剂蒸发至干，获得作为米黄色泡沫的8-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-2-((R)-2-甲基吗啉代)-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸甲酯(150mg，61%)。
质谱：m/z[M+H]+=485。
步骤9
将氢氧化钠(2N溶解于水)(0.351mL，0.70mmol)加入到2-((R)-2-甲基吗啉代)-4-氧代-8-(1-苯基吡咯烷-2-基)-4H-苯并吡喃-6-甲酸甲酯(136mg，0.28mmol)在MeOH(2mL)/水(2mL)中的搅拌的悬浮液中。将所得混合物在室温下搅拌18h，然后在50℃下搅拌以完成反应。在5℃下用2NHCl(0.379mL，0.76mmol)将反应物酸化至pH=2-3。通过过滤收集所得沉淀物，用水和乙醚洗涤，干燥至恒重，获得8-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-2-((R)-2-甲基吗啉代)-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸(95mg，72%)，该产物无需进一步纯化而使用。质谱：m/z[M+H]+=471。
按如下方式制备用作以上步骤4中的起始物的(R)-2-甲基吗啉盐酸盐：
步骤1
将2-(苄基氨基)乙醇(207ml，1454.97mmol)与(R)-2-甲基环氧乙烷(153ml，2182.46mmol)混合，在流动化学系统中以1mL/min的流量泵送经过在150℃加热的10mL的环。调节背压调节器，从而获得250psi的环内部压力。真空下除去过量的环氧丙烷，获得作为无色液体的(R)-1-(苄基(2-羟基乙基)氨基)丙-2-醇(300g，99%)。质谱：m/z[M+H]+=210。
步骤2
在氮气中，向(R)-1-(苄基(2-羟基乙基)氨基)丙-2-醇(110g，525.60mmol)溶解于二氧六环(500mL)的搅拌的溶液中相继地加入氢氧化钾粉末(88g，1576.80mmol)和三(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)胺(1.681mL，5.26mmol)。将该混合物冷却至0℃，逐滴加入4-甲基苯-1-磺酰氯(105g，551.88mmol)溶解于二氧六环(500mL)的溶液。在0℃下将反应混合物搅拌45分钟，然后在室温下再搅拌4h。将混合物过滤，将滤液蒸发。将残留物溶解于DCM，在二氧化硅上纯化，用溶解于DCM的25%EtAc进行洗脱。将溶剂蒸发，获得油状物，将该油状物用EtAc(250mL)稀释。然后在搅拌下逐滴加入4NHCl溶解于二氧六环(0.066L，262.8mmol)的溶液。30分钟后，通过过滤收集所形成的固体，用乙醚清洗，干燥，获得作为白色固体的(R)-4-苄基-2-甲基吗啉盐酸盐(40g，33%)。
质子NMR谱：(DMSO-d6)：
1.09(d,3H),2.67-2.77(m,1H),2.93-3.04(m,1H),3.14-3.23(m,2H),3.83-4.00(m,3H),4.29-4.34(m,2H),7.43-7.49(m,3H),7.60-7.68(m,2H),11.62(bs,1H)。
步骤3
在钯10%/C(3g，28.19mmol)存在下，在室温下，在1大气压的氢气中对(R)-4-苄基-2-甲基吗啉盐酸盐(40g，175.65mmol)溶解于乙醇(1L)的溶液进行一夜氢化。将该混合物过滤，将滤液浓缩至干，获得作为白色固体的(R)-2-甲基吗啉盐酸盐(23g，95%)。
质子NMR谱：(DMSO-d6)：
1.10(d,3H),2.62(dd,1H),2.85-2.95(m,1H),3.08-3.20(m,2H),3.70-3.77(m,1H),3.78-3.83(m,1H),3.90(dd,1H),9.49(bs,2H)。
实施例3.01
2-((R)-2-甲基吗啉代)-6-(吗啉-4-羰基)-8-(1-苯基吡咯烷-2-基)-4H-苯并吡喃-4-酮
在氮气中将TBTU(148mg，0.46mmol)加入到2-((R)-2-甲基吗啉代)-4-氧代-8-(1-苯基吡咯烷-2-基)-4H-苯并吡喃-6-甲酸(80mg，0.18mmol)、DIPEA(0.080mL，0.46mmol)溶解于DMA(2mL)的搅拌的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌30分钟。将吗啉(0.048mL，0.55mmol)加入到该混合物中，在室温下搅拌1h。利用制备型HPLC对反应混合物进行纯化。将含有期望化合物的级分蒸发至干，获得作为粘性固体的2-((R)-2-甲基吗啉代)-6-(吗啉-4-羰基)-8-(1-苯基吡咯烷-2-基)-4H-苯并吡喃-4-酮(60mg，65%)。
质谱：m/z[M+H]+=504。
质子NMR 谱:(DMSO-d6)1.17(d,3H),1.79-1.93(m,1H),1.98-2.09(m,2H),2.47-2.57(m,部分地被DMSOd6隐藏,1H),2.77-2.86(m,1H),3.02(bs,2H),3.09-3.18(m,1H),3.19(bs,2H),3.34-3.40(m部分地被H20隐藏,1H),3.42(bs,2H),3.55(bs,2H),3.58-3.71(m,2H),3.72-3.81(m,1H),3.85-4.07(m,3H),5.22(d,1H),5.64(s,1H),6.44(d,2H),6.53(t,1H),7.10(t,2H),7.12(d,1H),7.81(d,1H)。
按如下方式制备用作起始物的2-((R)-2-甲基吗啉代)-4-氧代-8-(1-苯基吡咯烷-2-基)-4H-苯并吡喃-6-甲酸：
步骤1
将二乙酰氧基钯(4.58mg，0.02mmol)加入到2-((R)-2-甲基吗啉代)-4-氧代-8-(吡咯烷-2-基)-4H-苯并吡喃-6-甲酸甲酯(190mg，0.51mmol)、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(25.09mg，0.04mmo1)、溴苯(67μl，0.64mmol)和碳酸铯(249mg，0.77mmol)悬浮于1,4-二氧六环(5mL)中的搅拌的混合物中。用氩气对所得悬浮液进行脱气，在100℃下搅拌20h。当冷却到室温时，通过过滤除去不溶物，将滤液浓缩。使粗产物吸附于硅胶上，通过快速层析法利用硅胶进行纯化，用溶解于EtAc的0至6%MeOH进行洗脱。将溶剂蒸发至干，获得作为米黄色泡沫的2-((R)-2-甲基吗啉代)-4-氧代-8-(1-苯基吡咯烷-2-基)-4H-苯并吡喃-6-甲酸甲酯(112mg，49%)。质谱：m/z[M+H]+=449。
步骤2
以实施例3.00中所描述的方式，将氢氧化钠(2N水溶液)(0.293mL，0.59mmol)加入到2-((R)-2-甲基吗啉代)-4-氧代-8-(1-苯基吡咯烷-2-基)-4H-苯并吡喃-6-甲酸甲酯(105mg，0.23mmol)在MeOH(2mL)/水(2mL)中的搅拌的悬浮液中，获得2-((R)-2-甲基吗啉代)-4-氧代-8-(1-苯基吡咯烷-2-基)-4H-苯并吡喃-6-甲酸(87mg，86%)，该产物不进一步纯化而使用。质谱：m/z[M+H]+=435。
实施例3.028-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)-2-((R)-2-甲基吗啉代)-6-(吗啉-4-羰基)-4H-苯并吡喃-4-酮
在氮气中将TBTU(138mg，0.43mmol)加入到8-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)-2-((R)-2-甲基吗啉代)-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸(97mg，0.21mmol)、DIPEA(0.075mL，0.43mmol)溶解于DMF(1.5mL)的搅拌的溶液中。将所得溶液在室温下搅拌1.5h。加入吗啉(0.028mL，0.32mmol)，将反应混合物在室温下搅拌1h。利用制备型HPLC对反应混合物进行纯化。将各级分蒸发至干，将残留物溶解于DCM，经MgS04干燥，蒸发至干，获得作为黄色泡沫的8-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)-2-((R)-2-甲基吗啉代)-6-(吗啉-4-羰基)-4H-苯并吡喃-4-酮(63mg，56%)。
质谱：m/z[M+H]+=533。
质子NMR谱：
(DMSO-d6)1.17(d,3H),1.77-1.90(m,1H),1.98-2.10(m,2H),2.47-2.57(m,部分地被DMSOd6隐藏,1H),2.78-2.86(m,1H),3.04(bs,2H),3.09-3.18(m,1H),3.22(bs,2H),3.34-3.41(m部分地被H20隐藏,1H),3.42(bs,2H),3.54(bs,2H),3.58-3.70(m,2H),3.73-3.80(m,1H),3.85-4.06(m,3H),5.25(d,1H),5.63(s,0.5H),3.64(s,0.5H),6.19-6.29(m,2H),6.38(ddd,1H),7.05-7.13(m,2H),7.81(d,1H)。
按如下方式制备用作起始物的8-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)-2-((R)-2-甲基吗啉代)-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸：
步骤1
将二乙酰氧基钯(8.44mg，0.04mmol)加入到2-((R)-2-甲基吗啉代)-4-氧代-8-(吡咯烷-2-基)-4H-苯并吡喃-6-甲酸甲酯(0.35g，0.94mmol)、(9,9-二甲基-9H-氧杂蒽-4,5-二基)双(二苯基膦)(0.046g，0.08mmol)、1-溴-3-氟苯(0.131ml，1.17mmol)和碳酸铯(0.459g，1.41mmol)悬浮于1,4-二氧六环(9mL)中的搅拌的混合物中。用氩气对所得悬浮液进行脱气，然后在100℃下搅拌20h。让反应混合物冷却至室温，通过过滤除去不溶物，将滤液浓缩。使粗产物吸附于硅胶上，通过快速层析法在硅胶上进行纯化，用溶解于EtAc的0至10%MeOH进行洗脱。将溶剂蒸发至干，获得作为米黄色泡沫的8-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)-2-((R)-2-甲基吗啉代)-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸甲酯(0.279g，64%)。质谱：m/z[M+H]+=467。
步骤2
将2NNaOH(0.804ml，1.61mmol)水溶液加入到8-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)-2-((R)-2-甲基吗啉代)-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸甲酯(0.25g，0.54mmol)悬浮于MeOH(4mL)中的反应料中。将溶液在40℃下搅拌一夜，然后冷却至0℃，将2NHCl(0.670ml，1.34mmol)水溶液逐滴加入到反应混合物中，直到pH值约为3。通过过滤收集所得沉淀物，用水清洗，在50℃下在P2O5存在下真空干燥至恒重，获得作为米黄色固体的8-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)-2-((R)-2-甲基吗啉代)-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸(201mg，83%)。质谱：m/z[M+H]+=453。
实施例3.03
8-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)-N,N-二甲基-2-((R)-2-甲基吗啉代)-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酰胺
以实施例3.02中所描述的方式，使8-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)-2-((R)-2-甲基吗啉代)-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酸(102mg，0.23mmol)与二甲胺(2N，溶解于THF)(0.169ml，0.34mmol)反应，获得作为浅黄色泡沫的8-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)-N,N-二甲基-2-((R)-2-甲基吗啉代)-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酰胺(51mg，47%)。
质谱：m/z[M+H]+=480。
质子NMR谱：(DMSO-d6)1.17(d,3H),1.77-1.90(m,1H),1.98-2.08(m,2H),2.45-2.58(m,部分地被DMSOd6隐藏,1H),2.69(s,3H),2.78-2.86(m,1H),2.90(s,3H),3.09-3.18(m,1H),3.33-3.39(m部分地被H20隐藏,1H),3.58-3.70(m,2H),3.72-7.79(m,1H),3.85-4.07(m,3H),6.24(d,1H),5.63(s,0.5H),5.64(s,0.5H),6.21-6.29(m,2H),6.33-6.40(m,1H),7.04(ddd,1H),7.13(d,0.5H),7.14(d,0.5H),7.80(d,1H)。

Claims (18)

1.一种式I的化合物或者其药学上可接受盐：
其中：
R1是任选地被羟基取代的C1-4烷基；
R2是H或者C1-4烷基；或者
R1和R2共同形成3至8元的含氮杂环系统，其选自氮杂环丁烷-1-基、吗啉-4-基、1-氧代四氢-1,4-噻嗪-4-基、哌啶-1-基和4-羟基哌啶-1-基；
R3和R5独立地是选自H、卤基、C1-3烷氧基和氰基；
R4是H或氟；
n为0或1，并且当n为1时R6基是甲基。
2.如权利要求1所述的式I的化合物或者其药学上可接受盐，其中R3和R5是独立地选自H、氟、甲氧基和氰基。
3.如权利要求1或2所述的式I的化合物或者其药学上可接受盐，其中R4是H。
4.如权利要求1或2所述的式I的化合物或者其药学上可接受盐，其中n为0。
5.如权利要求3所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为0。
6.如权利要求1或2所述的式I的化合物或者其药学上可接受盐，其中n为1并且R6是甲基。
7.如权利要求3所述的式I的化合物或其药学上可接受的盐，其中n为1并且R6是甲基。
8.如权利要求1所述的式I的化合物或者其药学上可接受盐，其中：
R1是甲基或2-羟基乙基；
R2是甲基；或者
R1和R2共同形成含氮杂环系统，该含氮杂环系统是选自氮杂环丁烷-1-基、吗啉-4-基、1-氧代四氢-1,4-噻嗪-4-基、哌啶-1-基和4-羟基哌啶-1-基；
R3和R5是独立地选自H、氟、甲氧基和氰基；
R4是H或氟；
n为0或1，并且当n为1时R6基是甲基。
9.如权利要求1所述的式I的化合物，所述化合物是选自下列的任一化合物：
8-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-N,N-二甲基-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酰胺；
8-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮；
8-[(2S)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮；
8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮；
6-(氮杂环丁烷-1-羰基)-8-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮；
6-(氮杂环丁烷-1-羰基)-8-[(2S)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮；
6-(氮杂环丁烷-1-羰基)-8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮；
8-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)-N,N-二甲基-2-吗啉代-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酰胺；
8-[(2S)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]-N,N-二甲基-2-吗啉代-4-氧代-苯并吡喃-6-甲酰胺；
8-[(2R)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]-N,N-二甲基-2-吗啉代-4-氧代-苯并吡喃-6-甲酰胺；
8-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮；
8-[(2S)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮；
8-[(2R)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮；
6-(氮杂环丁烷-1-羰基)-8-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)-2-吗啉代-4H-苯并吡喃-4-酮；
6-(氮杂环丁烷-1-羰基)-8-[(2S)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮；
6-(氮杂环丁烷-1-羰基)-8-[(2R)-1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基]-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮；
8-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-2-((R)-2-甲基吗啉代)-6-(吗啉-4-羰基)-4H-苯并吡喃-4-酮；
8-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)-2-((R)-2-甲基吗啉代)-6-(吗啉-4-羰基)-4H-苯并吡喃-4-酮；和
8-(1-(3-氟苯基)吡咯烷-2-基)-N,N-二甲基-2-((R)-2-甲基吗啉代)-4-氧代-4H-苯并吡喃-6-甲酰胺；
或者其药学上可接受盐。
10.如权利要求1所述的式I的化合物或者其药学上可接受盐，所述化合物是8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮。
11.如权利要求1所述的式I的化合物，所述化合物是8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮。
12.如权利要求1所述的式I的化合物的药学上可接受盐，所述化合物是8-[(2R)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮。
13.如权利要求1所述的式I的化合物或者其药学上可接受盐，所述化合物是8-[(2S)-1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基]-6-(吗啉-4-羰基)-2-吗啉代-苯并吡喃-4-酮。
14.如权利要求1所述的式I的化合物或者其药学上可接受盐，所述化合物是8-(1-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-基)-2-((R)-2-甲基吗啉代)-6-(吗啉-4-羰基)-4H-苯并吡喃-4-酮。
15.一种药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1至14中任一项所述的式I的化合物或者其药学上可接受盐、连同药学上可接受的稀释剂或载体。
16.用于治疗的如权利要求1至14中任一项所述的式I的化合物或者其药学上可接受盐。
17.如权利要求1至14中任一项所述的式I的化合物或者其药学上可接受盐用于制造用于治疗或预防对PI3-激酶抑制为敏感的肿瘤的药物的用途。
18.用于预防或治疗对PI3-激酶抑制为敏感的肿瘤的如权利要求1至14中任一项所述的式I的苯并吡喃酮化合物或者其药学上可接受盐。
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