CN103585301A - 一种中药组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种中药组合物，由按重量份计的以下原料药组成：原料药A5-10份和原料药B0.5-2份，其中，原料药A选自盐酸小檗碱或黄连总生物碱；原料药B选自肉桂醛或肉桂挥发油。本发明还包括制备所述的中药组合物的方法，本发明克服了交泰丸用药量大，服用不便，以及生产操作不当易致溶散、崩解迟缓的缺陷，本发明对于心火旺、肾阳虚型心肾不交引起的失眠具有显著的疗效。
Description
技术领域
本发明涉及一种中药组合物，尤其涉及治疗由于心肾不交引起的失眠的中药组合物及其制备方法，属于中医药领域。
背景技术
随着当代经济社会的不断发展,人们生活节奏的加快,失眠症的发病率不断上升。调查显示，目前我国失眠患病率高达55%，其中17%的人群非常严重，老年人在整个失眠人群中占了70%。因此，失眠已经严重影响了人们的生活。目前临床上用苯二氮卓类药物、非苯二氮卓类药物等西药来治疗失眠,但是这些药物易产生诸多副作用，长时间服用易导致诸多不良反应，如苯二氮卓类药物有停药反应、成瘾性以及反跳性失眠；非苯二氮类催眠药物有成瘾性、失眠反跳以及损害记忆的不良反应。并且西医要求患者服用安眠药后不能驾驶或操作机械工作，避免造成事故。西药治疗失眠对儿童来说不易达到药效，而且又容易超量。所以，儿童不适合使用安眠药；对老年人来说，由于其肝肾功能的衰退，在用药上更应谨慎；对于孕妇来说，镇静助眠之类的药物作用于中枢神经系统，会对肚中胎儿的心智方面产生影响，故孕妇禁用。中医在临床上治疗失眠积累了大量的经验，有悠久的历史。而且近几年来，大量医务工作者在科研、临床等方面进行了大量研究，获得丰硕成果。因此，中医药治疗失眠逐渐成了大家所亲睐的一种治疗方式。交泰丸则成为中医治疗“肾阳虚，心火旺”之失眠的首选。
交泰丸，它源自明·韩懋《韩氏医通》，名见清·王士雄《四科简要方》，由黄连、肉桂二味药以（10:1）比例组成，方中黄连苦寒入心，清泄心火，肉挂辛热入肾，助阳补火，引火归元。二者配伍，能交通心肾，治疗心肾不交型失眠。心肾不交有四种类型，分别为“心火旺，肾阳虚”、“心火旺，肾阴虚”、“心气虚，肾阴虚”、“心气虚，肾阳虚”，分别以交泰丸、黄连阿胶汤、天王补心丹、酸枣仁汤加以治疗。
交泰丸在临床应用和生产中的缺点：（1）用药量大，服用不便，尤其针对儿童；（2）生产操作不当易致溶散、崩解迟缓；（3）含原药材粉末较多者卫生标准难以达标。
发明内容
本发明提供了一种中药组合物，克服了交泰丸用药量大，服用不便，以及生产操作不当易致溶散、崩解迟缓的缺陷，本发明对于心火旺、肾阳虚型心肾不交引起的失眠具有显著的疗效。
本发明上述目的是通过以下技术方案来实现的：
一种中药组合物，由按重量份计的以下原料药组成：原料药A5-10份和原料药B0.5-2份，其中，
原料药A选自盐酸小檗碱或黄连总生物碱；
原料药B选自肉桂醛或肉桂挥发油。
优选的，上述原料药盐酸小檗碱、黄连总生物碱、肉桂醛和肉桂挥发油的纯度大于98%。
制备上述中药组合物的方法，包括以下步骤：
（1）按重量份数称取原料药A和原料药B；
（2）将原料药与基质按1：2-4的质量比进行称量，将基质在60-70℃水浴上熔融，搅拌混合均匀，然后将原料药A投入基质中，保温60-70℃混合均匀，加入原料药B，继续拌匀，排除气泡，备用；其中，所述基质为PEG4000与PEG6000按任意比的混合物；
（3）将上述排除气泡的原料药-基质混合熔融物转入储液桶内，通过油浴温度60-85℃进行保温；
（4）在滴距为9-15cm，料液温度为80℃的条件下，控制滴速，滴入5-8℃的冷凝液中，收集滴丸，沥净和用滤纸除去滴丸上的冷凝液，自然干燥；
（5）检查圆整度、粘结情况；称重，检查丸重差异；检查溶散时限。
（6）选择检查合格的滴丸，进行包衣。
在上述制备方法中，优选的，步骤（1）中原料药与基质按1：3.5的质量比进行称量；
优选的，步骤（1）中所述PEG4000与PEG6000的质量比为1-3：1-2，更优选的质量比为2：3；
优选的，步骤（3）中所述冷凝液选自甲基硅油、液体石蜡或植物油；
优选的，本发明包衣材料为欧巴代中药
ZY系列，颜色为无色、白色、 深黄色或灰黑色。
本发明具有以下优点：
（1）提高药物的溶出性能
滴丸剂的制备基于固体分散体原理，将药物分散于水溶性基质中，其以分子状态、胶态微晶等高能态形式存在，易于溶出，故滴丸能够提高药物溶出速率。
（2）增加药物的稳定性。
一些易挥发的药物因在滴丸中被包埋而增加其稳定。肉桂功效作用的物质基础是以桂皮醛、桂皮酸为代表的挥发油,制成滴丸后肉桂挥发油能够很好的包裹高分子固体载体中，增强了药物的稳定性。
（3）降低药物的不良特性
有些药物有不良气味或苦涩味，特别是中药或植物药，制成滴丸可以改善这些不良气味。黄连性味苦、寒，气味入口极苦，制成滴丸后可以有效的掩盖其苦味，使患者易于接受。
（4）增强药物的疗效
滴丸剂中药物的高度分散性可增加药物的表面积，提高药物的溶出速率，达到高效、速效的作用。
（5）提高其生物利用度，降低其毒副作用。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1一种中药组合物及其制备方法
一种中药组合物，由按重量份计的以下原料药组成：盐酸小檗碱5份和肉桂醛1份；
制备上述中药组合物的方法，包括以下步骤：
（1）按重量份数称取盐酸小檗碱和肉桂醛；
（2）将原料药与基质按1：3.5的质量比进行称量，将基质在65℃水浴上熔融， 搅拌混合均匀，然后将盐酸小檗碱投入基质中，保温65℃混合均匀，加入肉桂醛，继续拌匀，排除气泡，备用；其中，所述基质为PEG4000与PEG6000的比例为2：3；
（3）将上述排除气泡的原料药-基质混合熔融物转入储液桶内，通过油浴温度85℃进行保温；
（4）在滴距为9cm，料液温度为80℃的条件下，控制滴速，滴入7℃的甲基硅油冷凝液中，收集滴丸，沥净和用滤纸除去滴丸上的冷凝液，自然干燥；
（5）检查圆整度、粘结情况；称重，检查丸重差异；检查溶散时限；
（6）选择检查合格的滴丸，利用欧巴代中药
ZY系列材料进行包衣。
实施例2一种中药组合物及其制备方法
一种中药组合物，由按重量份计的以下原料药组成：黄连总生物碱7份和肉桂挥发油2份；
制备上述中药组合物的方法，包括以下步骤：
（1）按重量份数称取黄连总生物碱和肉桂挥发油；
（2）将原料药与基质按1：3的质量比进行称量，将基质在70℃水浴上熔融，搅拌混合均匀，然后将盐酸黄连总生物碱投入基质中，保温65℃混合均匀，加入肉桂挥发油，继续拌匀，排除气泡，备用；其中，所述基质为PEG4000与PEG6000的比例为1：1；
（3）将上述排除气泡的原料药-基质混合熔融物转入储液桶内，通过油浴温度80℃进行保温；
（4）在滴距为12cm，料液温度为80℃的条件下，控制滴速，滴入6℃的液体石蜡冷凝液中，收集滴丸，沥净和用滤纸除去滴丸上的冷凝液，自然干燥；
（5）检查圆整度、粘结情况；称重，检查丸重差异；检查溶散时限；
（6）选择检查合格的滴丸，利用欧巴代中药
ZY系列材料进行包衣。
实施例3一种中药组合物及其制备方法
一种中药组合物，由按重量份计的以下原料药组成：黄连总生物碱8份和肉桂醛1份；
制备上述中药组合物的方法，包括以下步骤：
（1）按重量份数称取黄连总生物碱和肉桂醛；
（2）将原料药与基质按1：4的质量比进行称量，将基质在70℃水浴上熔融，搅拌混合均匀，然后将盐酸黄连总生物碱投入基质中，保温70℃混合均匀，加入肉桂醛，继续拌匀，排除气泡，备用；其中，所述基质为PEG4000与PEG6000的比例为1：1；
（3）将上述排除气泡的原料药-基质混合熔融物转入储液桶内，通过油浴温度80℃进行保温；
（4）在滴距为15cm，料液温度为80℃的条件下，控制滴速，滴入6℃的液体石蜡冷凝液中，收集滴丸，沥净和用滤纸除去滴丸上的冷凝液，自然干燥；
（5）检查圆整度、粘结情况；称重，检查丸重差异；检查溶散时限。
（6）选择检查合格的滴丸，利用欧巴代中药
ZY系列材料进行包衣。
实施例4一种中药组合物及其制备方法
一种中药组合物，由按重量份计的以下原料药组成：盐酸小檗碱10份和肉桂挥发油0.5份；
制备上述中药组合物的方法，包括以下步骤：
（1）按重量份数称取盐酸小檗碱和肉桂挥发油；
（2）将原料药与基质按1：2的质量比进行称量，将基质在63℃水浴上熔融，搅拌混合均匀，然后将盐酸黄连总生物碱投入基质中，保温63℃混合均匀，加入肉桂醛，继续拌匀，排除气泡，备用；其中，所述基质为PEG4000与PEG6000的比例为2：3；
（3）将上述排除气泡的原料药-基质混合熔融物转入储液桶内，通过油浴温度80℃进行保温；
（4）在滴距为15cm，混合物温度为80℃的条件下，控制滴速，滴入6℃的植物油冷凝液中，收集滴丸，沥净和用滤纸除去滴丸上的冷凝液，自然干燥；
（5）检查圆整度、粘结情况；称重，检查丸重差异；检查溶散时限。
（6）选择检查合格的滴丸，利用欧巴代中药ZY系列材料进行包衣。
实施例5：本发明组合物的包衣
1、实验器材：BY-311型包衣机（泰州市天泰制药机械厂）；蠕动泵（Longerpump） ZRS-8智能溶出试验仪（天津大学无线电厂）；Axiostar数码显微成像系统；Kodak DCl20ZOOM Digital Camera；Sartorius sbl电子天平。本发明中药组合物（即交泰滴丸）。欧巴代.中药
ZY系列（由上海卡乐康包衣技术有限公司提供），滑石粉(银汉滑石粉有限公司)，乙醇(沈阳市华东试剂厂)均为化学纯。
1.1包裹材料的选择
选用卡乐康公司的欧巴代中药产品作为包衣材料。聚乙烯醇（PV）为包主、羟丙基纤维素（HPMC）为辅的包衣材料。对药物滴丸进行包衣，已达到包衣目的。
1.2包衣增重
按照包衣液处方配制包衣液，包衣使本发明组合物分别增重3％、5％、8％、10%。对制备好的样品测定其体外释放度，由体外释放度测定结果来看，当包衣增重3％时，药物能够遮掩苦味，且本发明溶散时限为5分钟，目此确定包衣增重为3％。
1.3包衣工艺筛选
1.3.1包衣锅转速与倾角经反复预试得出，包衣倾角为45°，转速为23.6r／min时，滴丸能充分翻转。
1.3.2进风温度、进风流量、物料温度由于滴丸遇热易熔化，所以在包衣过程中温度不能太高。控制进风温度在＜50℃，进风流量适宜，物料表面温度（片床温度）在32-33℃，既能保证包衣液溶剂的及时挥发，便于成膜，又能保证滴丸在包衣过程中不会受热变形。
1.3.3雾化压力试验表明，当雾化压力在210g/cm2，喷出的液滴大小合适.所得包衣表面均匀，释放稳定性好。
1.3.4包衣液固含量为16%。
1.3.5喷雾流速根据预试情况，将喷液流速定为1.79g／min.kg，较为理想。
1.3.6包衣工艺拟定的包衣工艺为：在上述包衣条件下，喷入欧巴代
ZY系列，290G620015(yellow)、290G680000(white)、290G690002(clear)、（black)，使本发明组合物的滴丸增重3％，即得。
2影响丙烯酸树脂包衣质量的因素
2.1增塑剂的影响
增塑剂能提高薄膜的柔韧性，有助于喷雾液在滴丸表面铺展和相互结合，有利于完整薄膜的形成。在包衣过程中，使用Axiostar数码显微成像系统对未使用和使用 增塑剂的两种包衣滴丸进行了对比研究。取两种包衣滴丸，分离衣膜，甘油制片，在显微镜下放大加倍后，使用Kodak相机拍照。显微结果表明，未使用增塑剂的滴丸其表面难以形成致密完整的衣膜，在显微镜下可见明显的裂痕，导致药物在上消化道出现泄漏。
2.2进风量影响
在包衣参数的考察过程中，进风流量常常被忽略。课题组对进风流量对包衣质量的影响进行了考察。显微结果表明，若风量过大会妨碍包衣液在滴丸表面充分铺展，出现包衣层厚薄不均，甚至产生喷雾干燥效应，液滴干燥成颥粒包裹在丸面。
2.3喷雾速度影响
进风温度一般为41-45℃，但本品为滴丸，过高的温度会导致滴丸熔化，故实验中控制进风温度为43±2℃。由于包衣过程中物料的温度较低，故喷液的速度成为影响黏连的主要因素。对喷液速度进行了比较。实验结果表明，若喷液速度过快，喷雾区瞬间局部过湿，可能导致滴丸之间相互黏连，在滚动、干燥过程中可能导致衣膜厚度不均匀，甚至将衣膜撕破。
试验例1本发明中药组合物对心火旺大鼠尿液干化学指标影响
1实验材料
1.1动物
选用SD大鼠50只，体重18-22g，长春市亿斯实验动物技术责任有限公司，实验动物生产许可证：SCXK(吉)-2011-0004.饲养在哈医大大庆校区实验动物室。室温(23±2)℃，食用一般颗粒饲料，饮用凉白开水。
1.2药物
本发明中药组合物，用温白开水融化灌胃。
1.3仪器
尿沉渣分析仪FUS200（均在大庆市人民医院检测）。
2实验方法
2.1分组及造模
除了正常组外，其他各组每天限制给水（正常大鼠每天饮水量大约为240ml，模型组是正常饮水量的1/3），连续10d，即为造模。然后，再把动物分别随机分为中药组合物低剂量、中药组合物中剂量、中药组合物大剂量3个给药组和空白对照组， 每组8只。
2.2给药
分组当日对给药组和空白对照组大鼠分别灌胃给予本发明中药组合物（即交泰滴丸）溶液和生理盐水，每日1次，连续14d。给药组给药浓度从低到高依次为：6、9、12mg／kg。
2.3指标检测
末次给药禁食24h后股动脉取血，大鼠尿液干化学检测项目有尿胆原(UBG)、胆红素(BIL)、酮体(KET)、蛋白质(PRO)、亚硝酸盐(NIT)、PH值、尿比重(SG)、尿潜血(ERY)、白细胞(LEU)、葡萄糖(GLU)、维生素C(VC)和微量蛋白(ALB)，其中尿比重、尿胆原、胆红素、酮体、蛋白质和白细胞，模型组和对照组比较有一定差别，见表1所示。
3结果
表1本发明中药组合物对大鼠尿液干化学指标的影响（
n=8）
注：与模型组比较，﹡P<0.01，﹡﹡P<0.05。
结果显示，模型组心火旺大鼠尿黄色深，尿液被浓缩，出现尿比重和尿胆原增高；心悸失眠、烦躁不安，出现蛋白质；心火旺大鼠饮食量减少而出现的酮体和炎症大鼠出现的白细胞增多等现象，而本发明中药组合物能明显改善这些生化指标。
试验例2本发明中药组合物对肾阳虚大鼠cAMP/cGMP及ACTH的影响
通过肌注糖皮质激素建立的肾阳虚大鼠模型，是比较公认的肾阳虚证中医动物 模型。现代研究证实，“下丘脑一垂体一靶参考文献：腺”轴不同环节、不同程度的功能紊乱导致的肾上腺皮质功能减退是肾阳虚证的主要病理基础，主要表现为cAMP/cGMP及ACTH的下降，认为是评判肾阳虚证的客观指标。本发明采用肌注氢化可的松琥珀酸钠溶液的方法造模，所造模型符合肾阳虚的评判标准。
1实验材料
1.1动物
SD大鼠50只，体重180-220g，长春市亿斯实验动物技术责任有限公司，实验动物生产许可证：SCXK(吉)-2011-0004.饲养在哈医大大庆校区实验动物室。室温(23±2)℃，食用一般颗粒饲料，饮用凉白开水。
1.2药物
注射用氢化可的松琥珀酸钠(天津生物化学制药有限公司，批号20120604)，用生理盐水配成浓度为71.43mg/mL的溶液；本发明中药组合物、阳性对照药用金匮肾气丸（河南宛西制药），用温白开水融化灌胃。
1.3仪器
SN-69513型免疫计数器，SABA-18全自动生化分析仪，尿沉渣分析仪FUS200（均在大庆市人民医院检测）。
2实验方法
2.1分组及造模
50只大鼠适应性喂养7d后随机分为组(正常组、模型组)，正常组8只，其余造模。除了正常组外，其他各组每只动物每日上午在臀部肌肉丰厚处各注射O.5mL/kg的氢化可的松琥珀酸钠溶液和生理盐水溶液，连续10d。然后，再把组动物分别随机分为低剂量、中剂量、大剂量3个给药组和空白对照组，每组8只。
2.2给药
分组当日对给药组和正常对照组大鼠分别灌胃给予9本发明中药组合物溶液和生理盐水，每日1次，连续14d。给药组给药浓度从低到高依次为：6、9、12mg/kg。
2.3指标检测
末次给药禁食24h后股动脉取血，采用放免法检测促肾上腺皮质激素(ACTH)、环磷酸腺昔(cAMP)，和环磷酸鸟苷(cGMP)。
3结果
3.1药物对大鼠cAMP/cGMP及ACTH的影响，结果见表2
表2药物对大鼠cAMP/cGMP及ACTH的影响（
n=8）
注：与模型组比较，﹡P<0.01，﹡﹡P<0.05。
结果显示，给药前模型组cAMP／cGMP低于正常组，不同给药剂量对正常组和模型组cAMP／cGMP的影响不同，随着给药剂量的增加，模型组cAMP／cGMP有升高的趋势。给药前模型组ACTH低于正常组，给药后提高了ACTH。
试验例3本发明中药组合物临床案例
何某，女，47岁，近半年来睡眠困难，入睡困难，睡后易醒，面色苍白，舌尖红，苔黄，脉细数弱，大便干燥，尿少，手足发凉，怕冷，记忆力减退。证属心火旺、肾阳虚，治当清心温阳，服用本发明中药组合物（即交泰滴丸，其中原料药为盐酸小檗碱和肉桂醛），连服10日，睡眠明显改善，舌尖红明显减轻，脉平稍数，怕冷减轻，大便每天一次。
试验例4本发明中药组合物临床案例
王某，女，48岁，入睡困难，怕冷，面色恍白，舌尖红，苔厚，左脉寸细数尺弱，手足凉，易忘。证属心火旺，肾阳虚，治当清心火温肾阳，服用本发明中药组合物（即交泰滴丸，其中原料药为盐酸小檗碱和肉桂醛），连服14日，睡眠明显改善，舌尖红明显减轻，脉平，怕冷减轻。
Claims (8)
1.一种中药组合物，其特征在于，由按重量份计的以下原料药组成：原料药A5-10份和原料药B0.5-2份，其中，
原料药A选自盐酸小檗碱或黄连总生物碱；
原料药B选自肉桂醛或肉桂挥发油。
2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，所述的原料药盐酸小檗碱、黄连总生物碱、肉桂醛和肉桂挥发油的纯度大于98%。
3.制备权利要求1或2所述的中药组合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）按重量份数称取原料药A和原料药B；
（2）将原料药与基质按1：2-4的质量比进行称量，将基质在60-70℃水浴上熔融，搅拌混合均匀，然后将原料药A投入基质中，保温60-70℃混合均匀，加入原料药B，继续拌匀，排除气泡，备用；其中，所述基质为PEG4000与PEG6000按任意比的混合物；
（3）将上述排除气泡的原料药-基质混合熔融物转入储液桶内，通过油浴温度60-85℃进行保温；
（4）在滴距为9-15cm，料液温度为80℃的条件下，控制滴速，滴入5-8℃的冷凝液中，收集滴丸，沥净和用滤纸除去滴丸上的冷凝液，自然干燥；
（5）检查圆整度、粘结情况；称重，检查丸重差异；检查溶散时限；
（6）选择检查合格的滴丸，进行包衣。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述原料药与基质按1：3.5的质量比进行称量。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述PEG4000与PEG6000的质量比为1-3：1-2。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述PEG4000与PEG6000的质量比为2：3。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中所述冷凝液选自甲基硅油、液体石蜡或植物油。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述的包衣材料为欧巴代中药
ZY系列。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C53 | Correction of patent of invention or patent application | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Wei Taiming Inventor after: Zhou Lanchun Inventor before: Wei Taiming |
|
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: INVENTOR; FROM: WEI TAIMING TO: WEI TAIMING ZHOU LANCHUN |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Wei Taiming Inventor after: Zhou Chunlan Inventor after: Dai Hong Inventor before: Wei Taiming Inventor before: Zhou Lanchun |
|
| CB03 | Change of inventor or designer information |