CN103570728A - 一种取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents
一种取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物及其制备方法与应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103570728A CN103570728A CN201310560652.6A CN201310560652A CN103570728A CN 103570728 A CN103570728 A CN 103570728A CN 201310560652 A CN201310560652 A CN 201310560652A CN 103570728 A CN103570728 A CN 103570728A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pyrazolo
- substituted
- pyrimidin
- pyrimidine
- alkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 22
- LDIJKUBTLZTFRG-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical class N1=CC=CN2N=CC=C21 LDIJKUBTLZTFRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 7
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- -1 OEt Chemical group 0.000 claims description 41
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 24
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 claims description 22
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical class OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 19
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 19
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 18
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical class SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims description 17
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 15
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WLKWWISJQDPNNJ-UHFFFAOYSA-N 4H-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-5,7-dione Chemical class N1C(=O)CC(=O)N2N=CC=C21 WLKWWISJQDPNNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 10
- JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-5-amine Chemical compound NC=1C=CNN=1 JVVRJMXHNUAPHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 9
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JMTFWCYVZOFHLR-UHFFFAOYSA-N 5,7-dichloropyrazolo[1,5-a]pyrimidine Chemical compound N1=C(Cl)C=C(Cl)N2N=CC=C21 JMTFWCYVZOFHLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 claims description 6
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- ULRBWXYDRJNLNG-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-4-[5-(4-methylanilino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]oxybenzonitrile Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC1=NC2=CC=NN2C(OC=2C(=CC(=CC=2C)C#N)C)=C1 ULRBWXYDRJNLNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BSZRGJKRHYXHIP-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-bromoanilino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]oxy-3,5-dimethylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1OC1=CC(NC=2C=CC(Br)=CC=2)=NC2=CC=NN12 BSZRGJKRHYXHIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JLTOSZWUKFGEJV-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-chloroanilino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]oxy-3,5-dimethylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1OC1=CC(NC=2C=CC(Cl)=CC=2)=NC2=CC=NN12 JLTOSZWUKFGEJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QHQIICNXBNJHFN-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-cyanoanilino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]oxy-3,5-dimethylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1OC1=CC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC2=CC=NN12 QHQIICNXBNJHFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WVZNAGYRPXFMRY-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-fluoroanilino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]oxy-3,5-dimethylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1OC1=CC(NC=2C=CC(F)=CC=2)=NC2=CC=NN12 WVZNAGYRPXFMRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YXLLVZNNNCCREE-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(4-methoxyanilino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]oxy-3,5-dimethylbenzonitrile Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC1=NC2=CC=NN2C(OC=2C(=CC(=CC=2C)C#N)C)=C1 YXLLVZNNNCCREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- RZMXRCFAAJREMJ-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromophenyl)-7-(2,4,6-trimethylphenoxy)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-amine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1OC1=CC(NC=2C=CC(Br)=CC=2)=NC2=CC=NN12 RZMXRCFAAJREMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GYBQBADMBRADDS-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-7-(2,4,6-trimethylphenoxy)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-amine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1OC1=CC(NC=2C=CC(Cl)=CC=2)=NC2=CC=NN12 GYBQBADMBRADDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IHCQZPYYNKRRNE-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluorophenyl)-7-(2,4,6-trimethylphenoxy)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-amine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1OC1=CC(NC=2C=CC(F)=CC=2)=NC2=CC=NN12 IHCQZPYYNKRRNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DDBCZSGYALVWHA-UHFFFAOYSA-N n-(4-methoxyphenyl)-7-(2,4,6-trimethylphenoxy)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC1=NC2=CC=NN2C(OC=2C(=CC(C)=CC=2C)C)=C1 DDBCZSGYALVWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NLGZHDWJDAMWSI-UHFFFAOYSA-N n-(4-methylphenyl)-7-(2,4,6-trimethylphenoxy)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-amine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1NC1=NC2=CC=NN2C(OC=2C(=CC(C)=CC=2C)C)=C1 NLGZHDWJDAMWSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 4
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- FYEKUVZLJJCIGP-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-4-[5-(4-nitroanilino)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-7-yl]oxybenzonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1OC1=CC(NC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=NC2=CC=NN12 FYEKUVZLJJCIGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 claims description 3
- VPUYEONAKWXRTF-UHFFFAOYSA-N n-(4-nitrophenyl)-7-(2,4,6-trimethylphenoxy)pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-amine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1OC1=CC(NC=2C=CC(=CC=2)[N+]([O-])=O)=NC2=CC=NN12 VPUYEONAKWXRTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 3
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 claims description 3
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 3
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical class C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 11
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 abstract description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 72
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 57
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000002451 electron ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 26
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzonitrile Chemical compound NC1=CC=C(C#N)C=C1 YBAZINRZQSAIAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 6
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 6
- 239000002259 anti human immunodeficiency virus agent Substances 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 230000000120 cytopathologic effect Effects 0.000 description 4
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229940124321 AIDS medicine Drugs 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 3
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 4-bromoaniline Chemical compound NC1=CC=C(Br)C=C1 WDFQBORIUYODSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1 KRZCOLNOCZKSDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 4-nitroaniline Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 TYMLOMAKGOJONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- HMTSWYPNXFHGEP-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)methanamine Chemical compound CC1=CC=C(CN)C=C1 HMTSWYPNXFHGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-(11-phenoxyundecylcarbamoyloxy)-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@@H]([C@@H](OC(=O)NCCCCCCCCCCCOC=3C=CC=CC=3)C(O1)(C(O)=O)C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)O)C1=CC=CC=C1 QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 125000004711 1,1-dimethylethylthio group Chemical group CC(C)(S*)C 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAOVKQLGOQMEHV-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C)SC(N(N2C3=CC=CC=C3)N=C(C3=CC=CC=C3)N2Br)=N1.N Chemical compound CC1=C(C)SC(N(N2C3=CC=CC=C3)N=C(C3=CC=CC=C3)N2Br)=N1.N GAOVKQLGOQMEHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 229940126559 Compound 4e Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- 101900297506 Human immunodeficiency virus type 1 group M subtype B Reverse transcriptase/ribonuclease H Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019259 Succinate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010012901 Succinate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229940043378 cyclin-dependent kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 229960000475 delavirdine mesylate Drugs 0.000 description 1
- MEPNHSOMXMALDZ-UHFFFAOYSA-N delavirdine mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 MEPNHSOMXMALDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009585 enzyme analysis Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007447 staining method Methods 0.000 description 1
- 239000012192 staining solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及一种取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物及其制备方法与应用。如通式Ⅰ所示的取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐，本发明还提供通式Ⅰ化合物的制备方法以及含有一个或多个此类化合物的组合物在治疗和预防人免疫缺陷病毒（HIV）感染药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物及其制备方法与制药用途，属于医药技术领域。
背景技术
人免疫缺陷病毒1型（HIV-1）是艾滋病（AIDS）的主要病原体。自1981年发现以来，艾滋病已成为危害人类生命健康的重大传染性疾病。虽然目前高效抗逆转录疗法（HAART）的实施是抗艾滋病治疗的一项重大突破，但是由于耐药性的出现及长期服药的毒性问题极大地限制了该疗法的应用，新型抗艾滋病药物的研发刻不容缓。逆转录酶（RT）在病毒整个生命周期中起着关键作用，靶向于HIV-1RT非底物结合位点的非核苷类抑制剂（NNRTI）具有高效、低毒的优点，成为HAART疗法的重要组成部分。但是由于NNRTIs结合位点的氨基酸易发生突变，导致耐药毒株的产生及蔓延，使该类药物迅速丧失临床效价。因此研发新型、高效抗耐药的NNRTIs是目前抗艾滋病药物研究的重要方向。
多年以来，嘧啶环体系被证实为一类非常重要的具有类药性质的优势结构，其衍生物具有非常广泛的药理活性，例如作为CDK抑制剂，CB2抑制剂，VEGFR抑制剂，HCV抑制剂等等。同时，嘧啶环在抗HIV药物设计中也发挥着重要作用，尤其是被广泛应用于新型非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂（NNRTIs）先导化合物的发现及结构优化中，目前文献报道的NNRTIs中有很多类属于以嘧啶为母环或关键取代基的化合物。嘧啶环可以作为维系药效团活性构象的基本结构母核，以适合药物特殊作用靶点的空间要求；还可以作为活性取代基或药效团基本元素，通过氢键及π-π作用等与靶点形成紧密的结合力；另外杂环具有较好的体内代谢稳定性及生物相容性。因此，研发以二芳基嘧啶类（DAPYs）类化合物为先导，进行广泛的结构修饰，对发现高效广谱、生物利用度好的新型抗HIV药物具有重要意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物，本发明还提供该取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物的制备方法和应用。
本发明的技术方案如下：
1、取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物
一种取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐，具有通式Ⅰ所示的结构：
其中，X为NH、O或S；Y为NH、O或S；
R1、R2为苯环上1至3个独立的选自下列的取代基：(C1-4)烷基、(C2-6)链烯基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、卤素、H、CF3、OCF3、OH、NO2、CN、CH=CHCN、SO2NH2、SO2-(C1-4)烷基、C(O)NH2、C(O)OR1、NR2R3；其中R1是H或(C1-4)烷基，以及其中R2和R3各自独立是H或(C1-4)烷基；其中所述取代基是空间相容的。
优选的，本发明通式Ⅰ化合物具有以下结构：
其中，X为NH或O；Y为NH；
R3为(C1-4)烷基、(C2-6)链烯基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、卤素、CF3、OCF3、OH、NO2、CN、CH=CHCN、SO2NH2、SO2Me、C(O)NH2、C(O)OMe；
R4为Me、Et、OMe、OEt、SMe、SEt、卤素、CF3、OCF3、OH、CN、H；
R5为(C1-4)烷基、(C2-6)链烯基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、卤素、CF3、OCF3、OH、NO2、CN、CH=CHCN、SO2NH2、SO2Me、C(O)NH2、C(O)OMe。
进一步优选的，本发明通式ⅠA化合物是下列之一：
4-(5-(4-氰基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氧基)-3,5-二甲基苯甲腈(4a)、
4-(5-(4-溴苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氧基)-3,5-二甲基苯甲腈(4b)、
4-(5-(4-氯苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氧基)-3,5-二甲基苯甲腈(4c)、
4-(5-(4-氟苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氧基)-3,5-二甲基苯甲腈(4d)、
4-(5-(4-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氧基)-3,5-二甲基苯甲腈(4e)、
4-(5-(4-甲氧基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氧基)-3,5-二甲基苯甲腈(4f)、
4-(5-(4-硝基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氧基)-3,5-二甲基苯甲腈(4g)、
4-(7-(2,4,6-三甲基苯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-氨基)苯甲腈(5a)、
N-(4-溴苯基)-7-(2,4,6-三甲基苯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(5b)、
N-(4-氯苯基)-7-(2,4,6-三甲基苯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(5c)、
N-(4-氟苯基)-7-(2,4,6-三甲基苯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(5d)、
7-(2,4,6-三甲基苯氧基)-N-(4-甲基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(5e)、
7-(2,4,6-三甲基苯氧基)-N-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(5f)、
7-(2,4,6-三甲基苯氧基)-N-(4–硝基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(5g)、
4-(7-(4-溴-2,6-二甲基苯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-氨基)苯甲腈(6a)、
4-(7-(2,4,6-三氟苯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-氨基)苯甲腈(7a)、
4-(7-(2,6-二甲基苯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-氨基)苯甲腈(8a)、
4-(7-(3,5-二甲基苯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-氨基)苯甲腈(9a)。
发明详述
本发明中所采用的术语“(C1-4)烷基”，无论单独出现或与其它基团组合，意指分别包含1至4个碳原子的脂肪族直链或支链烷基。这里的烷基包括甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(Pr)、1-甲基乙基(iPr)、丁基(Bu)、2-甲基丙基(iBu)和1,1-二甲基乙基(tBu)。括号中的为通用缩写。
本发明中所采用的术语“O-(C1-4)烷基”，无论单独出现或与其它基团组合，是指包含1至4个碳原子的烷氧基，并包括甲氧基(OMe)、乙氧基(OEt)、丙氧基(OPr)、1-甲基乙氧基(OiPr)、丁氧基(OBu)和1,1-二甲基乙氧基(OtBu)。括号中的为通用缩写。
本发明中所采用的术语“S-(C1-4)烷基”，无论单独出现或与其它基团组合，是指包含1至4个碳原子的烷硫基，并包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、(1-甲基乙基)硫基、丁硫基和1,1-二甲基乙硫基。
本发明中所采用的术语“卤素”是指选自氟、氯、溴或碘的卤素基团。
本发明中所采用的术语“(C2-4)链烯基”，无论单独出现或与其它基团组合，是指通过从包含2至4个碳原子的烯烃除去两个氢原子衍生而得的二价链烯烃基，并包含-CH=CH-、-CH2CH=CH-、-CH2CH=CHCH2-和-CH(Me)CH=CH-。该术语可包含(C2-4)链烯基的顺式和反式异构体及其混合物。
本发明中所采用的术语“药学上可接受的盐”是指在可靠的医药评价范围内，化合物的盐类适于与人或较低等动物的组织相接触而无不适当的毒性、刺激及过敏反应等，具有相当合理的收益/风险比例，通常是水或油可溶的或可分散的，并可有效地用于其预期的用途。包括药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐，在这里是可用途的并与式I化合物的化学性质相容的。适宜的盐的列表参见S.M.Birge等，J.Pharm.Sci.,1977,66,1-19页。
2、一种取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物的制备方法
本发明通式Ⅰ化合物按照以下合成路线制备：
以5-氨基-1H-吡唑为起始原料，与丙二酸二乙酯经环合反应生成吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮，随后用三氯氧磷将其5-、7-位的羰基转化为Cl，然后用R1取代的苯胺、苯酚或苯硫酚首先亲核进攻母环7-位，最后，R2取代的苯胺、苯酚或苯硫酚在催化剂的存在下连接到母环5-位生成目标产物Ⅰ，合成路线如下：
试剂和条件：(i)丙二酸二乙酯，钠，乙醇；(ii)三氯氧磷，N,N-二甲基苯胺；(iii)R1取代的苯胺、苯酚或苯硫酚，碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺；(iv)R2取代的苯胺、苯酚或苯硫酚，醋酸钯，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽，碳酸铯，1,4-二氧六环。
其中，X、Y、R1、R2的定义如通式Ⅰ中所述。
优选的，
本发明通式ⅠA化合物按照以下合成路线制备：
以5-氨基-1H-吡唑为起始原料，与丙二酸二乙酯经环合反应生成吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮，随后用三氯氧磷将其5-、7-位的羰基转化为Cl，然后用R3、R4取代的苯胺或苯酚首先亲核进攻母环7-位，最后，R5取代的苯胺或苯酚在催化剂的存在下连接到母环5-位生成目标产物ⅠA，合成路线如下：
试剂和条件：(i)丙二酸二乙酯，钠，乙醇；(ii)三氯氧磷，N,N-二甲基苯胺；(iii)R3、R4取代的苯胺或苯酚，碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺；(iv)R5取代的苯胺或苯酚，醋酸钯，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽，碳酸铯，1,4-二氧六环。
其中，X、Y、R3、R4、R5的定义如通式ⅠA中所述。
进一步优选的，
本发明目标化合物4a-g，5a-g，6a，7a，8a，9a按照以下合成路线制备：
以5-氨基-1H-吡唑为起始原料，与丙二酸二乙酯经过环合反应生成吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮，随后用三氯氧磷将其5-、7-位的羰基转化为Cl，然后用R6取代的苯酚首先亲核进攻母环7-位，最后，R7取代的苯胺在催化剂的存在下连接到母环5-位生成目标产物4a-g，5a-g，6a，7a，8a，9a；合成路线如下：
试剂和条件：(i)丙二酸二乙酯，钠，乙醇，80℃；(ii)三氯氧磷，N,N-二甲基苯胺，80℃；(iii)R6取代的苯酚，碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺；(iv)R7取代的苯胺，醋酸钯，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽，碳酸铯，1,4-二氧六环。
其中，
R6为2,6-二甲基-4-氰基、2,4,6-三甲基、2,6-二甲基-4-溴、2,4,6-三氟、2,6-二甲基或3,5-二甲基；
R7为4-氰基、4-溴、4-氯、4-氟、4-甲基、4-甲氧基或4-硝基。
本发明更为详细的，取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物的制备方法，具体步骤如下：
（1）吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮（2）的制备：
将0.020mol5-胺基-1H-吡唑1与0.022mol丙二酸二乙酯加入到新制备的0.040mol乙醇钠的60mL乙醇溶液中，升温至80℃，并搅拌5h；反应完毕后，将反应物冷却至室温并过滤；所得固体用乙醇洗后溶于水中，并用浓盐酸将所得溶液pH值调至1～2；将析出的沉淀过滤、水洗、干燥，得到浅黄色粉末2；
（2）5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶（3）的制备：
在冰浴条件下，将0.02mol吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮2加入到0.44mol三氯氧磷与0.06molN,N-二甲基苯胺的混合物中，升温至80℃并搅拌过夜；反应完毕后，将反应物冷却至室温并旋蒸除去过量三氯氧磷，加入二氯甲烷溶解并倾倒入冰水中；搅拌10min后，加入NaHCO3调节pH值至8～9；分离有机相，水洗、加入无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩，并经过快速柱分离得到白色绒毛状晶体3；
（3）5-氯-7-取代苯氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶的制备：
将2.5mmol5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶3与2.5mmol上述相应的R1取代、R3和R4取代、或R6取代的苯酚、苯胺或苯硫酚溶于5mL DMF溶液中，室温下搅拌12h；反应完毕后，加入冷水以析出沉淀，过滤并水洗得到固体；
（4）目标产物的合成通法：
将0.025mmol醋酸钯与0.05mmol4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽溶于3mL1,4-二氧六环，在室温下搅拌20min后，将0.5mmol5-氯-7-取代吡唑并[1,5-a]嘧啶、0.6mmol上述相应的R2取代、R5取代或R7取代的苯胺、苯酚或苯硫酚及1mmol碳酸铯加入到反应液中；在氮气保护下，反应在100℃下搅拌过夜；反应完毕后，反应液冷却并浓缩，加入水和二氯甲烷萃取，分离有机相，加入无水硫酸镁干燥后过滤并将滤液浓缩；最后，经过快速柱分离与重结晶得到目标产物。
3、含有本发明化合物的药物组合物
一种抗HIV药物组合物，包含本发明所述化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
本发明化合物既可以其本身也可以其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式使用。通式Ⅰ、Ⅱ化合物的药学上可接受的盐包括与药学上可接受的无机酸或有机酸、或者无机碱或有机碱形成的常规盐。合适的酸加成盐的例子包括与盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、扑酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基苯甲酸、氢碘酸、苹果酸、鞣酸等形成的盐。合适的碱加成盐的例子包括与钠、锂、钾、镁、铝、钙、锌、N,N’-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖按和普鲁卡因等形成的盐。本文中涉及到本发明化合物时，包括通式Ⅰ、Ⅱ化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明式I化合物可与常规药物载体或赋形剂组成药物组合物。该药物组合物可通过口服或非肠道途径给药。本发明的药物组合物可按本领域常规方法制备成各种剂型，包括但不限于片剂、胶囊、溶液、悬浮液、颗粒剂或注射剂等,经口服或非肠道途径给药。
在本发明的化合物上进行新的结构修饰及深入研究也有助于开发出新的抗HIV药物。
4、应用
本发明通式Ⅰ的化合物在抑制HIV-1复制的细胞活性实验中显示出显著的抗HIV-1活性。 因此，本发明还提供：
通式Ⅰ（包括ⅠA及化合物4a-g，5a-g，6a，7a，8a，9a）的取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物在制备抗HIV的药物中的应用。
下面结合实验例对本发明做进一步说明，但不限于此。
实验例抗HIV活性实验（MT-4细胞模型）
术语解释：
MT-4细胞：人急性淋巴母细胞白血病细胞。
MTT分析法：MTT即为3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐,商品名:噻唑蓝。
Nevirapine（NVP）：抗艾滋病上市药物奈韦拉平。
Delavirdine（DLV）甲磺酸盐：抗艾滋病上市药物地拉韦啶甲磺酸盐。
DMSO：二甲基亚砜。
测试原理
由于HIV感染的MT-4细胞在一定时间内（5-7天）会发生病变，因此向HIV感染的MT-4细胞悬浊液中加入适当浓度的待检测化合物溶液，经过一段时间（5-7天）的培养后，用MTT分析法测定MT-4细胞活力，得到保护50%细胞免于细胞病变的药物浓度（EC50）即可得出目标化合物的抗HIV的活性。同时得到目标化合物使50%未感染HIV的细胞发生病变的浓度（CC50），计算出选择系数（selectivity index，SI=CC50/EC50）。
MTT分析法原理：MTT即溴化-3-（4,5-二甲基-2-噻唑基）-2,5-二苯基四唑氮,可与活的细胞内琥珀酸脱氢酶相结合，而不与死亡细胞发生反应。目前MTT法是一种快速、简洁反映细胞活力的酶分析方法。
测试材料和方法：
(1)HIV-1（IIIB）、HIV-2（ROD）毒株、HIV-1双突变（K103N/Y181C）耐药株RES056：由比利时Leuven大学Rega研究院微生物与免疫学研究所提供。
(2)MT-4细胞：由比利时Leuven大学Rega研究院微生物与免疫学研究所提供。
(3)MTT：购自美国Sigma公司。
(4)样品处理：样品临用前溶于DMSO配成适当浓度，并用双蒸水作5倍稀释，各5个稀释度。
(5)阳性对照药：Nevirapine、Delavirdine。
(6)测试方法：样品稀释后加入到HIV感染MT-4细胞悬浊液中，经过一段时间后用MTT比色法测定细胞活力，于酶标仪中，在590nm下记录吸光度(A)值,计算出EC50，CC50以及SI。
(7)MTT染色法：加入样品培养一段时间后，再向每孔加入MTT溶液（5mg/mL）20μl，继续培养若干小时，弃染色液，并向每孔加入150μlDMSO，充分混合，于酶标仪中，在590nm下记录吸光度。
具体操作如下：将化合物用DMSO或水溶解后用磷酸盐缓冲液稀释，将3×105MT-4细胞与100μl不同浓度的化合物溶液在37℃共同预孵育1h。然后向该混合物中加入100μl适当浓 度的病毒稀释液，将细胞于37℃孵育1h。洗涤三次后，将细胞再次分别悬浮于含有或不含化合物的培养基质中。接着将细胞在5%CO2环境中，于37℃下再孵育7天，并于感染后的第三天用含有或不含化合物的培养基质补充原培养液。每种培养条件都重复操作两次。对病毒的细胞病变作用每天都用反向光学显微镜监控。一般来讲，本实验中所用的病毒稀释液常常会在病毒感染后第五天发生细胞病变。药物抑制浓度以药物对病毒致细胞病变作用产生50%抑制作用而同时对细胞无直接毒性的浓度（EC50）表示。值得强调的是，当化合物水溶性较差，需要用DMSO才能溶解时，DMSO体积比浓度相对于水来讲，一般会低于10%（DMSO在MT-4细胞培养介质中最终浓度小于2%）。因为DMSO能影响测试化合物抗病毒活性，对含有相同浓度DMSO溶液的抗病毒活性对比空白实验也应该平行操作进行。另外，DMSO最终浓度（1/1000）远远低于影响HIV-1在MT-4细胞中复制所需浓度。
目标化合物的体外抗HIV-1（IIIB）活性筛选数据由比利时Leuven大学Rega研究院微生物与免疫学研究所提供，所有的活性数据都经过至少两次独立、平行的实验测得。
表1取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物的抗HIV-1（IIIB）的活性和毒性（MT-4细胞）
上述实验结果表明：具有本发明通式I的化合物是一类具有新型骨架结构的抗HIV活性化合物，尤其是化合物4e，4f，5a，5b，5c，5d，5e，5f，5g，6a的活性与目前临床上广泛应用的抗艾滋病药物奈韦拉平（NVP）与地拉韦啶（DLV）相近、相当，甚至优于此两种阳性药物，具有进一步研发的前景。此外，由于该骨架的化合物具有多个修饰位点，可作为先导化合物做广泛的化学修饰。因此，本发明涉及的化合物极有可能对HIV耐药性病毒株产生强的抑制活性，具有发展成为一类全新结构抗HIV新药的潜力。
具体实施方式
下面结合实施例和实验例对本发明做进一步说明，但不限于此。所有化合物的编号与上述相同。
实施例1：吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮（2）的制备
将5-胺基-1H-吡唑（1，0.020mol，1eq）与丙二酸二乙酯（0.022mol，1.1eq）加入到新制备的乙醇钠的乙醇溶液中（金属钠0.040mol，2eq；乙醇60mL），升温至80℃，并搅拌5h。反应完毕后，将反应物冷却至室温并过滤。所得固体用乙醇洗后溶于水中，并用浓盐酸将所得溶液pH值调至1～2。将析出的沉淀过滤、水洗、干燥，得到浅黄色粉末（2，产率73.2%,EI-MS:152.2[M+H],174.3[M+Na]）。
实施例2：5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶（3）的制备
在冰浴条件下，将吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮（2，0.02mol，1eq）加入到三氯氧磷（0.44mol，22eq）与N,N-二甲基苯胺（0.06mol,3eq）的混合物中，升温至80℃并搅拌过夜。反应完毕后，将反应物冷却至室温并旋蒸除去过量三氯氧磷，加入二氯甲烷溶解并倾倒入冰水中。搅拌10min后，加入NaHCO3调节pH值至8～9。分离有机相，水洗、干燥（无水硫酸镁）、过滤、浓缩，并经过快速柱分离得到白色绒毛状晶体（3，产率61.2%，EI-MS:188.3[M+H],190.4[M+H]）。
实施例3：5-氯-7-取代苯氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶（4-9）的制备
将5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶（3，2.5mmol，1eq）与相应的取代苯酚（2.5mmol，1eq）溶于DMF溶液（5mL）中，室温下搅拌12h。反应完毕后，加入冷水以析出沉淀，过滤并水洗得到固体（4:产率98.1%,EI-MS:299.4[M+H],301.3[M+H];5:产率99.5%,EI-MS:288.2[M+H],290.3[M+H];6:产率96.9%,EI-MS:352.2[M+H],354.1[M+H];7:产率93.6%,EI-MS:300.3[M+H],302.3[M+H];8:产率89.6%,EI-MS:274.3[M+H],276.4[M+H];9:产率96.5%,EI-MS:274.3[M+H],276.3[M+H]）。
目标产物的合成通法：
将醋酸钯（0.025mmol，0.05eq）与4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（0.05mmol，0.1eq）溶于1,4-二氧六环（3mL），在室温下搅拌20min后，将5-氯-7-取代苯酚吡唑并[1,5-a]嘧啶（4-9，0.5mmol，1eq）、相应的4-取代苯胺（0.6mmol，1.2eq）及碳酸铯（1mmol，2eq）加入到反应液中。在氮气保护下，反应在100℃下搅拌过夜。反应完毕后，反应液冷却并浓缩，加入水和二氯甲烷萃取，分离有机相，干燥（无水硫酸镁）后过滤并将滤液浓 缩。最后，经过快速柱分离与重结晶得到目标产物（4a-g，5a-g，6a，7a，8a，9a）。
实施例4：4-(5-(4-氰基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氧基)-3,5-二甲基苯甲腈(4a)
试剂：4-(5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氧基)-3,5-二甲基苯甲腈（4，0.5mmol），4-氰基苯胺（0.5mmol）。白色晶体，产率:22.6%。Mp:>300℃;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:2.22(s,6H,CH3),5.49(s,1H,-CH=),6.42(d,1H,J=2.1Hz,-CH=),7.74-7.94(m,4H,benzene),7.91(s,2H,benzene),8.10(d,1H,J=2.1Hz,-CH=),9.81(s,1H,NH);13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm:15.56(-CH3×2),118.60(-CN),119.90(-CN),Ar-C(×18):80.37,94.54,103.40,110.47,118.74,133.03(×2),133.71(×2),134.07(×2),145.67,145.67,149.62,152.08,152.64,154.19;EI-MS:381.4[M+H],403.4[M+Na].
实施例5：4-(5-(4-溴苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氧基)-3,5-二甲基苯甲腈(4b)
试剂：4-(5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氧基)-3,5-二甲基苯甲腈（4，0.5mmol），4-溴苯胺（0.5mmol）。白色晶体，产率:52.9%。Mp:>300℃;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:2.22(s,6H,CH3),5.42(s,1H,-CH=),6.32(d,1H,J=2.1Hz,-CH=),7.46-7.73(m,4H,benzene),7.89(s,2H,benzene),8.04(d,1H,J=2.1Hz,-CH=),9.45(s,1H,NH);13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm:15.56(-CH3×2),118.59(-CN),Ar-C(×18):80.07,93.95,110.42,113.66,120.49(×2),131.91(×2),133.02(×2),134.01(×2),140.16,145.42,149.95,152.19,152.44,154.50;EI-MS:434.3[M+H],436.3[M+H].
实施例6：4-(5-(4-氯苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氧基)-3,5-二甲基苯甲腈(4c)
试剂：4-(5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氧基)-3,5-二甲基苯甲腈（4，0.5mmol），4-氯苯胺（0.5mmol）。白色晶体，产率:63.2%。Mp:285-287℃;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:2.22(s,6H,CH3),5.42(s,1H,-CH=),6.32(d,1H,J=2.1Hz,-CH=),7.34-7.78(m,4H,benzene),7.89(s,2H,benzene),8.04(d,1H,J=2.1Hz,-CH=),9.45(s,1H,NH);13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm:15.56(-CH3×2),118.61(-CN),Ar-C(×18):80.00,93.94,110.40,120.46(×2),125.73,129.04(×2),133.02(×2),134.03(×2),139.75,145.42,149.93,152.16,152.41,154.50;EI-MS:390.3[M+H],392.3[M+H].
实施例7：4-(5-(4-氟苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氧基)-3,5-二甲基苯甲腈(4d)
试剂：4-(5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氧基)-3,5-二甲基苯甲腈（4，0.5mmol），4-氟苯胺（0.5mmol）。白色粉末，产率:59.0%。Mp:251-252℃;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:2.22(s,6H,CH3),5.40(s,1H,-CH=),6.28(d,1H,J=2.1Hz,-CH=),7.12-7.76(m,4H,benzene),7.89(s,2H,benzene),8.02(d,1H,J=2.1Hz,-CH=),9.34(s,1H,NH);13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm:15.57(-CH3×2),118.62(-CN),Ar-C(×18):79.80,93.72,110.37,115.61,115.83,120.73(×2),133.02(×2),134.02(×2),137.18(×2),145.37,150.05,152.19(×2),154.64;EI-MS:374.3[M+H].
实施例8：4-(5-(4-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氧基)-3,5-二甲基苯甲腈(4e)
试剂：4-(5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氧基)-3,5-二甲基苯甲腈（4，0.5mmol），4-甲基苯 胺（0.5mmol）。浅橙色晶体，产率:31.2%。Mp:280-282℃;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:2.22(s,6H,CH3),2.24(s,3H,CH3),5.41(s,1H,-CH=),6.26(d,1H,J=2.1Hz,-CH=),7.09-7.62(m,6H,benzene),7.89(s,2H,benzene),8.00(d,1H,J=2.1Hz,-CH=),9.21(s,1H,NH);13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm:15.56(-CH3×2),20.87(-CH3),110.34(-CN),Ar-C(×18):93.55,118.61,119.22(×2),129.56(×3),131.24,133.02(×2),133.99(×2),138.25,145.25,150.22,152.25(×2),154.77;EI-MS:368.3[M-H].
实施例9：4-(5-(4-甲氧基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氧基)-3,5-二甲基苯甲腈(4f)
试剂：4-(5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氧基)-3,5-二甲基苯甲腈（4，0.5mmol），4-甲氧基苯胺（0.5mmol）。白色粉末，产率:19.3%。Mp:>300℃;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:2.22(s,6H,CH3),3.72(s,3H,CH3),5.36(s,1H,-CH=),6.22(d,1H,J=2.1Hz,-CH=),6.87-7.62(m,4H,benzene),7.89(s,2H,benzene),7.98(d,1H,J=2.1Hz,-CH=),9.14(s,1H,NH);13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm:15.57(-CH3×2),55.65(-CH3),118.78(-CN),Ar-C(×18):79.71,93.36,110.32,114.40(×2),120.86(×2),133.02(×2),133.98(×3),145.19150.30,152.26(×2),154.80(×2);EI-MS:386.4[M+H],408.4[M+Na].
实施例10：4-(5-(4-硝基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氧基)-3,5-二甲基苯甲腈(4g)
试剂：4-(5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氧基)-3,5-二甲基苯甲腈（4，0.5mmol），4-硝基苯胺（0.5mmol）。黄绿色晶体，产率:37.3%。Mp:>300℃;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:2.23(s,6H,CH3),5.53(s,1H,-CH=),6.45(d,1H,J=2.1Hz,-CH=),7.91(s,2H,benzene),7.96-8.24(m,4H,benzene),8.13(d,1H,J=2.1Hz,-CH=),10.02(s,1H,NH);13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm:15.56(-CH3×2),118.58(-CN),Ar-C(×18):80.55,94.75,110.51,118.21(×2),125.64(×2),133.03(×2),134.07(×2),141.17,145.77,147.08,149.52,152.08,152.74,154.00;EI-MS:401.4[M+H],423.4[M+Na].
实施例11：4-(7-(2,4,6-三甲基苯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-氨基)苯甲腈(5a)
试剂：5-氯-7-(2,4,6-三甲苯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶（5，0.5mmol），4-氰基苯胺（0.5mmol）。乳黄色晶体，产率:28.1%。Mp:>300℃;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:2.12(s,6H,CH3),2.32(s,3H,CH3),5.50(s,1H,-CH=),6.39(d,1H,J=2.1Hz,-CH=),7.11(s,2H,benzene),7.73-7.95(m,4H,benzene),8.08(d,1H,J=2.1Hz,-CH=),9.83(s,1H,NH); 13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm:15.71(-CH3×2),20.82(-CH3),119.91(-CN),Ar-C(×18):79.95,94.28,103.27,118.74(×2),130.12(×2),130.57(×2),133.62(×2),136.71,145.16,145.42,146.50,149.61,153.83,154.45;EI-MS:370.4[M+H],392.4[M+Na].
实施例12：N-(4-溴苯基)-7-(2,4,6-三甲基苯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(5b)
试剂：5-氯-7-(2,4,6-三甲苯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶（5，0.5mmol），4-溴苯胺（0.5mmol）。浅黄色晶体，产率:49.2%。Mp:286-287℃;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:2.12(s,6H,CH3),2.32(s,3H,CH3),5.42(s,1H,-CH=),6.29(d,1H,J=2.1Hz,-CH=),7.10(s,2H,benzene),7.44-7.74(m,4H,benzene),8.01(d,1H,J=2.1Hz,-CH=),9.47(s,1H,NH); 13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm:15.74(-CH3×2),20.84(-CH3),Ar-C(×18):79.56,93.75,113.46,120.83(×2),130.12(×2),130.54(×2),131.87(×2),136.62,140.33,145.18,146.49,149.87,153.54,154.73;EI-MS:423.3[M+H],425.3[M+H].
实施例13：N-(4-氯苯基)-7-(2,4,6-三甲基苯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(5c)
试剂：5-氯-7-(2,4,6-三甲苯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶（5，0.5mmol），4-氯苯胺（0.5mmol）。白色晶体，产率:40.6%。Mp:274-275℃;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:2.12(s,6H,CH3),2.32(s,3H,CH3),5.43(s,1H,-CH=),6.29(d,1H,J=2.1Hz,-CH=),7.10(s,2H,benzene),7.32-7.80(m,4H,benzene),8.02(d,1H,J=2.1Hz,-CH=),9.47(s,1H,NH); 13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm:15.73(-CH3×2),20.83(-CH3),Ar-C(×18):79.54,93.71,120.42(×2),125.55,128.98(×2),130.12(×2),131.54(×2),136.62,139.93,145.17,146.50,149.89,153.55,154.75;EI-MS:379.4[M+H],381.4[M+H].
实施例14：N-(4-氟苯基)-7-(2,4,6-三甲基苯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(5d)
试剂：5-氯-7-(2,4,6-三甲苯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶（5，0.5mmol），4-氟苯胺（0.5mmol）。白色晶体，产率:32.4%。Mp:252-253℃;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:2.13(s,6H,CH3),2.32(s,3H,CH3),5.40(s,1H,-CH=),6.25(d,1H,J=2.1Hz,-CH=),7.10-7.77(m,6H,benzene),8.00(d,1H,J=2.1Hz,-CH=),9.37(s,1H,NH);13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm:15.74(-CH3×2),20.83(-CH3),Ar-C(×18):79.33,93.49,115.54,115.76,120.59,120.66,130.12(×2),130.53(×2),136.59,145.08,146.51,150.01,153.46,154.88,156.44,158.80;EI-MS:363.4[M+H],385.4[M+Na].
实施例15：7-(2,4,6-三甲基苯氧基)-N-(4-甲基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(5e)
试剂：5-氯-7-(2,4,6-三甲苯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶（5，0.5mmol），4-甲基苯胺（0.5mmol）。乳黄色晶体，产率:41.3%。Mp:251-253℃;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:2.12(s,6H,CH3),2.24(s,3H,CH3),2.32(s,3H,CH3),5.41(s,1H,-CH=),6.23(d,1H,J=2.1Hz,-CH=),7.09(s,2H,benzene),7.07-7.62(m,4H,benzene),7.97(d,1H,J=2.1Hz,-CH=),9.24(s,1H,NH);13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm:15.75(-CH3×2),20.84(-CH3),20.88(-CH3),Ar-C(×18):79.42,93.35,119.15(×2),129.51(×2),130.13(×2),130.51(×2),131.02,136.53,138.43,145.00,146.54,150.16,153.35,155.01;EI-MS:359.4[M+H],381.4[M+Na].
实施例16：7-(2,4,6-三甲基苯氧基)-N-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(5f)
试剂：5-氯-7-(2,4,6-三甲苯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶（5，0.5mmol），4-甲氧基苯胺（0.5mmol）。白色晶体，产率:29.2%。Mp:213-215℃;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:2.12(s,6H,CH3),2.31(s,3H,CH3),3.71(s,3H,CH3),5.36(s,1H,-CH=),6.19(d,1H,J=2.1Hz,-CH=),7.09(s,2H,benzene),6.86-7.63(m,4H,benzene),7.96(d,1H,J=2.1Hz,-CH=),9.17(s,1H,NH);13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm:15.75(-CH3×2),20.84(-CH3),55.62(-CH3),Ar-C(×18):79.21,93.14,114.33(×2),120.76(×2),130.13(×2),130.50(×2),134.10,136.51,144.94,146.54,150.24,153.30,154.81,155.04;EI-MS:375.4[M+H].
实施例17：7-(2,4,6-三甲基苯氧基)-N-(4–硝基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(5g)
试剂：5-氯-7-(2,4,6-三甲苯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶（5，0.5mmol），4-硝基苯胺（0.5mmol）。黄色针状晶体，产率:33.4%。Mp:283-284℃;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:2.13(s,6H,CH3),2.33(s,3H,CH3),5.54(s,1H,-CH=),6.42(d,1H,J=2.1Hz,-CH=),7.12(s,2H,benzene),8.10(d,1H,J=2.1Hz,-CH=),7.97-8.22(m,4H,benzene),9.37(s,1H,NH);13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm:15.71(-CH3×2),20.83(-CH3),Ar-C(×18):80.12,94.50,118.18(×2),125.57(×2),130.12(×2),130.58(×2),136.75,141.04,145.53,146.49,147.28,149.50,153.93,154.24;EI-MS:390.3[M+H],412.4[M+Na].
实施例18：4-(7-(4-溴-2,6-二甲基苯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-氨基)苯甲腈(6a)
试剂：5-氯-7-(4-溴-2,6-二甲基苯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶（6，0.5mmol），4-氰基苯胺（0.5mmol）。白色晶体，产率:43.9%。Mp:>300℃;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:2.17(s,6H,CH3),5.52(s,1H,-CH=),6.41(d,1H,J=2.1Hz,-CH=),7.58(s,2H,benzene),7.74-7.95(m,4H,benzene),8.09(d,1H,J=2.1Hz,-CH=),9.81(s,1H,NH);13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm:15.55(-CH3×2),119.91(-CN),Ar-C(×18):80.13,94.42,103.33,118.71(×2),119.87,132.55(×2),133.47(×2),133.68(×2),145.05,145.55,147.94,149.62,153.19,154.32;EI-MS:434.4[M+H],436.4[M+H].
实施例19：4-(7-(2,4,6-三氟苯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-氨基)苯甲腈(7a)
试剂：5-氯-7-(2,4,6-三氟苯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶（7，0.5mmol），4-氰基苯胺（0.5mmol）。粉红色晶体，产率:43.5%。Mp:247-250℃;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:5.88(s,1H,-CH=),6.45(d,1H,J=2.1Hz,-CH=),7.73(t,2H,benzene,J=8.7Hz),7.77-7.96(m,4H,benzene),8.13(d,1H,J=2.1Hz,-CH=),9.90(s,1H,NH);13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm:119.81(-CN),Ar-C(×18):80.64,94.64,103.04,103.28,103.55,103.74,118.95(×3),133.70(×3),144.77,145.95,149.68,153.43,153.98;EI-MS:382.4[M+H],404.4[M+Na].
实施例20：4-(7-(2,6-二甲基苯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-氨基)苯甲腈(8a)
试剂：5-氯-7-(2,6-二甲基苯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶（8，0.5mmol），4-氰基苯胺（0.5mmol）。白色晶体，产率:15.7%。Mp:270-273℃;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:2.35(s,6H,CH3),5.64(s,1H,-CH=),6.38(d,1H,J=2.1Hz,-CH=),7.09(s,3H,benzene),7.73-7.96(m,4H,benzene),8.05(d,1H,J=2.1Hz,-CH=),9.87(s,1H,NH);13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm:21.26(-CH3×2),119.91(-CN),Ar-C(×18):81.54,94.24,103.29,118.78(×2),119.04(×2),128.95,133.62(×2),140.81(×2),145.18(×2),149.57,152.20,154.26,155.64;EI-MS:356.4[M+H],378.4[M+Na].
实施例21：4-(7-(3,5-二甲基苯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-氨基)苯甲腈(9a)
试剂：5-氯-7-(3,5-二甲基苯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶（9，0.5mmol），4-氰基苯胺（0.5mmol）。乳黄色晶体，产率:24.6%。Mp:270-272℃;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm: 2.17(s,6H,CH3),5.50(s,1H,-CH=),6.41(d,1H,J=2.1Hz,-CH=),7.26-7.34(m,3H,benzene),7.73-7.96(m,4H,benzene),8.09(d,1H,J=2.1Hz,-CH=),9.86(s,1H,NH);13C-NMR(100MHz,DMSO-d6)δppm:15.77(-CH3×2),119.93(-CN),Ar-C(×18):80.00,94.33,103.26,118.73(×2),127.57,130.15(×2),130.58(×2),133.64(×2),145.13,145.47,148.63,149.60,153.59,154.40;EI-MS:356.3[M+H],378.4[M+Na]。
Claims (9)
1.一种取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐，具有通式Ⅰ所示的结构：
其中，X为NH、O或S；Y为NH、O或S；
R1、R2为苯环上1至3个独立的选自下列的取代基：(C1-4)烷基、(C2-6)链烯基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、卤素、H、CF3、OCF3、OH、NO2、CN、CH=CHCN、SO2NH2、SO2-(C1-4)烷基、C(O)NH2、C(O)OR1、NR2R3；其中R1是H或(C1-4)烷基，以及其中R2和R3各自独立是H或(C1-4)烷基；其中所述取代基是空间相容的。
2.权利要求1的化合物，其特征在于具有通式ⅠA所示的结构：
其中，X为NH或O；Y为NH；
R3为(C1-4)烷基、(C2-6)链烯基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、卤素、CF3、OCF3、OH、NO2、CN、CH=CHCN、SO2NH2、SO2Me、C(O)NH2、C(O)OMe；
R4为Me、Et、OMe、OEt、SMe、SEt、卤素、CF3、OCF3、OH、CN、H；
R5为(C1-4)烷基、(C2-6)链烯基、O-(C1-4)烷基、S-(C1-4)烷基、卤素、CF3、OCF3、OH、NO2、CN、CH=CHCN、SO2NH2、SO2Me、C(O)NH2、C(O)OMe。
3.权利要求1或2的化合物，其特征在于是下述化合物之一：
4-(5-(4-氰基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氧基)-3,5-二甲基苯甲腈(4a)、
4-(5-(4-溴苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氧基)-3,5-二甲基苯甲腈(4b)、
4-(5-(4-氯苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氧基)-3,5-二甲基苯甲腈(4c)、
4-(5-(4-氟苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氧基)-3,5-二甲基苯甲腈(4d)、
4-(5-(4-甲基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氧基)-3,5-二甲基苯甲腈(4e)、
4-(5-(4-甲氧基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氧基)-3,5-二甲基苯甲腈(4f)、
4-(5-(4-硝基苯基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-基氧基)-3,5-二甲基苯甲腈(4g)、
4-(7-(2,4,6-三甲基苯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-氨基)苯甲腈(5a)、
N-(4-溴苯基)-7-(2,4,6-三甲基苯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(5b)、
N-(4-氯苯基)-7-(2,4,6-三甲基苯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(5c)、
N-(4-氟苯基)-7-(2,4,6-三甲基苯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(5d)、
7-(2,4,6-三甲基苯氧基)-N-(4-甲基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(5e)、
7-(2,4,6-三甲基苯氧基)-N-(4-甲氧基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(5f)、
7-(2,4,6-三甲基苯氧基)-N-(4–硝基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-胺(5g)、
4-(7-(4-溴-2,6-二甲基苯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-氨基)苯甲腈(6a)、
4-(7-(2,4,6-三氟苯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-氨基)苯甲腈(7a)、
4-(7-(2,6-二甲基苯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-氨基)苯甲腈(8a)、
4-(7-(3,5-二甲基苯氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-氨基)苯甲腈(9a)。
4.如权利要求1所述的化合物的制备方法，步骤如下：
以5-氨基-1H-吡唑为起始原料，与丙二酸二乙酯经环合反应生成吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮，随后用三氯氧磷将其5-、7-位的羰基转化为Cl，然后用R1取代的苯胺、苯酚或苯硫酚首先亲核进攻母环7-位，最后，R2取代的苯胺、苯酚或苯硫酚在催化剂的存在下连接到母环5-位生成目标产物Ⅰ，合成路线如下：
试剂和条件：(i)丙二酸二乙酯，钠，乙醇；(ii)三氯氧磷，N,N-二甲基苯胺；(iii)R1取代的苯胺、苯酚或苯硫酚，碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺；(iv)R2取代的苯胺、苯酚或苯硫酚，醋酸钯，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽，碳酸铯，1,4-二氧六环；
其中，X、Y、R1、R2的定义如权利要求1通式Ⅰ中所述。
5.如权利要求2所述的化合物的制备方法，步骤如下：
以5-氨基-1H-吡唑为起始原料，与丙二酸二乙酯经环合反应生成吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮，随后用三氯氧磷将其5-、7-位的羰基转化为Cl，然后用R3、R4取代的苯胺或苯酚首先亲核进攻母环7-位，最后，R5取代的苯胺或苯酚在催化剂的存在下连接到母环5-位生成目标产物ⅠA，合成路线如下：
试剂和条件：(i)丙二酸二乙酯，钠，乙醇；(ii)三氯氧磷，N,N-二甲基苯胺；(iii)R3、R4取代的苯胺或苯酚，碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺；(iv)R5取代的苯胺或苯酚，醋酸钯，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽，碳酸铯，1,4-二氧六环；
其中，X、Y、R3、R4、R5的定义如权利要求2通式ⅠA中所述。
6.如权利要求3所述的化合物的制备方法，步骤如下：
以5-氨基-1H-吡唑为起始原料，与丙二酸二乙酯经过环合反应生成吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮，随后用三氯氧磷将其5-、7-位的羰基转化为Cl，然后用R6取代的苯酚首先亲核进攻母环7-位，最后，R7取代的苯胺在催化剂的存在下连接到母环5-位生成目标产物4a-g，5a-g，6a，7a，8a，9a；合成路线如下：
试剂和条件：(i)丙二酸二乙酯，钠，乙醇，80℃；(ii)三氯氧磷，N,N-二甲基苯胺，80℃；(iii)R6取代的苯酚，碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺；(iv)R7取代的苯胺，醋酸钯，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽，碳酸铯，1,4-二氧六环；
其中，R6为2,6-二甲基-4-氰基、2,4,6-三甲基、2,6-二甲基-4-溴、2,4,6-三氟、2,6-二甲基或3,5-二甲基；R7为4-氰基、4-溴、4-氯、4-氟、4-甲基、4-甲氧基或4-硝基。
7.如权利要求4、5或6所述的化合物制备方法，其特征在于包括如下操作：
（1）吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮（2）的制备：
将0.020mol5-胺基-1H-吡唑1与0.022mol丙二酸二乙酯加入到新制备的0.040mol乙醇钠的60mL乙醇溶液中，升温至80℃，并搅拌5h；反应完毕后，将反应物冷却至室温并过滤；所得固体用乙醇洗后溶于水中，并用浓盐酸将所得溶液pH值调至1～2；将析出的沉淀过滤、水洗、干燥，得到浅黄色粉末2；
（2）5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶（3）的制备：
在冰浴条件下，将0.02mol吡唑并[1,5-a]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮2加入到0.44mol三氯氧磷与0.06mol N,N-二甲基苯胺的混合物中，升温至80℃并搅拌过夜；反应完毕后，将反应物冷却至室温并旋蒸除去过量三氯氧磷，加入二氯甲烷溶解并倾倒入冰水中；搅拌10min后，加入NaHCO3调节pH值至8～9；分离有机相，水洗、加入无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩，并经过快速柱分离得到白色绒毛状晶体3；
（3）5-氯-7-取代苯氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶的制备：
将2.5mmol5,7-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶3与2.5mmol上述相应的R1取代、R3和R4取代、或R6取代的苯酚、苯胺或苯硫酚溶于5mL DMF溶液中，室温下搅拌12h；反应完毕后，加入冷水以析出沉淀，过滤并水洗得到固体；
（4）目标产物的合成通法：
将0.025mmol醋酸钯与0.05mmol4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽溶于3mL1,4-二氧六环，在室温下搅拌20min后，将0.5mmol5-氯-7-取代吡唑并[1,5-a]嘧啶、0.6mmol上述相应的R2取代、R5取代或R7取代的苯胺、苯酚或苯硫酚及1mmol碳酸铯加入到反应液中；在氮气保护下，反应在100℃下搅拌过夜；反应完毕后，反应液冷却并浓缩，加入水和二氯甲烷萃取，分离有机相，加入无水硫酸镁干燥后过滤并将滤液浓缩；最后，经过快速柱分离与重结晶得到目标产物。
8.一种抗HIV药物组合物，包含权利要求1-3任一项所述化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
9.权利要求1-3任一项所述化合物在制备抗HIV的药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310560652.6A CN103570728B (zh) | 2013-11-12 | 2013-11-12 | 一种取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物及其制备方法与应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310560652.6A CN103570728B (zh) | 2013-11-12 | 2013-11-12 | 一种取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物及其制备方法与应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103570728A true CN103570728A (zh) | 2014-02-12 |
| CN103570728B CN103570728B (zh) | 2015-12-30 |
Family
ID=50043507
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310560652.6A Active CN103570728B (zh) | 2013-11-12 | 2013-11-12 | 一种取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物及其制备方法与应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103570728B (zh) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006160628A (ja) * | 2004-12-03 | 2006-06-22 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd | アデノシンＡ２ａ受容体アゴニストの投与が必要な疾患を治療又は予防するための組成物 |
| US20080070893A1 (en) * | 2006-09-18 | 2008-03-20 | Shaosong Chu | Protein Kinase Inhibitors |
| WO2009126514A1 (en) * | 2008-04-07 | 2009-10-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as kinase inhibitors |
| WO2011068667A1 (en) * | 2009-12-04 | 2011-06-09 | Cylene Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazolopyrimidines and related heterocycles as ck2 inhibitors |
| CN103360398A (zh) * | 2013-07-22 | 2013-10-23 | 山东大学 | 一种三唑并嘧啶类hiv-1逆转录酶抑制剂及其制备方法与应用 |
-
2013
- 2013-11-12 CN CN201310560652.6A patent/CN103570728B/zh active Active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006160628A (ja) * | 2004-12-03 | 2006-06-22 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd | アデノシンＡ２ａ受容体アゴニストの投与が必要な疾患を治療又は予防するための組成物 |
| US20080070893A1 (en) * | 2006-09-18 | 2008-03-20 | Shaosong Chu | Protein Kinase Inhibitors |
| WO2009126514A1 (en) * | 2008-04-07 | 2009-10-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as kinase inhibitors |
| WO2011068667A1 (en) * | 2009-12-04 | 2011-06-09 | Cylene Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazolopyrimidines and related heterocycles as ck2 inhibitors |
| CN103360398A (zh) * | 2013-07-22 | 2013-10-23 | 山东大学 | 一种三唑并嘧啶类hiv-1逆转录酶抑制剂及其制备方法与应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| KOSUGI, TOMOMI，等: "Mitogen-Activated Protein Kinase-Activated Protein Kinase 2 (MAPKAP-K2) as an Antiinflammatory Target: Discovery and in Vivo Activity of Selective Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine Inhibitors Using a Focused Library and Structure-Based Optimization Approach", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》, vol. 55, no. 15, 2 July 2012 (2012-07-02) * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN103570728B (zh) | 2015-12-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3070089B1 (en) | Aminomethyl tryptanthrin derivative, preparation method and application thereof | |
| CN104530078B (zh) | 一种噻吩并[3,2‑d]嘧啶衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN106831605B (zh) | 一种取代二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法与应用 | |
| WO2016197589A1 (zh) | 一种噻吩并嘧啶类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN112920208B (zh) | 一种含硼酸的吲哚芳基砜类衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN112028836B (zh) | 一种含有六元氮杂环的二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN108218890A (zh) | 一种五元非芳环并嘧啶类hiv-1逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用 | |
| CN103360398B (zh) | 一种三唑并嘧啶类hiv-1逆转录酶抑制剂及其制备方法与应用 | |
| CN105175414B (zh) | 咪唑[4,5‑b]吡啶巯乙酰胺类衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN108440559B (zh) | 二芳基噻吩并嘧啶类hiv-1逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用 | |
| CN109369623B (zh) | 一种取代1,2,3三氮唑类二芳基嘧啶衍生物及其制备方法与应用 | |
| JP2022540207A (ja) | ピリミジン誘導体の優位な塩形およびその結晶形 | |
| CN108218896B (zh) | 一种噻唑并嘧啶类hiv-1逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用 | |
| CN104876860B (zh) | 一种二芳基吡啶衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN103570728B (zh) | 一种取代吡唑并[1,5-a]嘧啶类衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN102516244B (zh) | 六元芳杂环并咪唑巯乙酰胺类衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN108586482A (zh) | 一种含三氮唑环的二芳基嘧啶类hiv-1抑制剂及其制备方法和应用 | |
| CN103626769A (zh) | 取代巯基六元芳杂环并咪唑类衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN108440500B (zh) | 一种喹唑啉类hiv-1抑制剂及其制备方法和应用 | |
| CN102659714B (zh) | 5-芳基-1,2,3-噻二唑-4-巯基乙酰胺类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN111848613B (zh) | 一种二芳基嘧啶骈吡啶酮类衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN103450113B (zh) | 一种取代噻二嗪三酮类衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN102276535A (zh) | 芳嗪巯乙酰胺类衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN116444499B (zh) | 一种含4-喹唑啉酮的苯丙氨酸类衍生物及其制备方法与应用 | |
| CN102827091B (zh) | 三嗪巯乙酰胺类衍生物及其制备方法与应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |