CN103570603A - 哈米特林的一种合成新方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于合成哈米特林的中间体式IX的化合物，以及将式IX化合物经过酰化、甲基化和N保护后和式XIII化合物偶联制备哈米林特新的合成方法。该方法具有合成路线短，反应简单，后处理方便，产率高，最终产品纯度高的特点。

Description

哈米特林的一种合成新方法
技术领域
本发明涉及一种用于合成哈米特林的中间体及其制备方法，以及通过该中间体合成哈密林特的新方法。 
背景技术
哈米特林，如下式所示的化合物(I)，是一种从海洋生物中提取的天然化合物，它是由三个特殊氨基酸通过酰胺键连接起来的三肽。哈米特林有很好的抗有丝分裂的活性，因此适用于某些癌症的治疗(US6153590)。 
Figure BSA00000752580900011
现有技术中合成哈米特林的方法是通过标准肽键形成方法将具有下述结构的A、B和C代表的氨基酸偶联来制备。 
Figure BSA00000752580900012
偶联的方法可以使用偶联剂如HBTU，HATU，DCC，HOBt，PyBoP等在适宜的碱如三乙胺、4-二甲氨基吡啶和有机溶剂如二氯甲烷存在下进行。上述B部分可以从市场中获得或采用用本领域已知的方法和起始原料进行制备。C部分可以采用文献Tetrahedron Letters，1997，38，317-320报道的合成路线制备。现有技术中公开的A部分的合成路线有以下几种： 
(1)专利US6153590公开了如下制备路线： 
Figure BSA00000752580900021
该方法是以吲哚乙酸为原料，重氮甲烷甲酯化后通过两步强碱条件下的甲基化后形成三甲基化的吲哚乙酸甲酯。DIBAL-H还原成醇后用TPAP选择性氧化成醛，再通过Wittig反应形成烯烃，对甲苯磺酸催化转化成醛，再用亚氯酸钠氧化成三甲基化的吲哚丙酸。手性氨基的引入采用了Evans试剂来控制立体选择性。水解脱去Evans配体得到三甲基化的色氨酸，最后对氨基进行甲基化得到化合物A。此路线最大的问题是合成路线太长，总计十六步反应，中间采用柱层析纯化的步骤多，最终的产率非常低。此法中手性氨基的引入采用了Evans方法，利用手性配体的空间位阻效应，选择性的产生S构型的产物。其缺点是要使用易爆的叠氮化合物，且反应必须在极低的温度下进行。Evans试剂也要先自行合成并立即使用。 
(2)文献Organic Letters，2002，4，695-697报道的合成路线如下： 
Figure BSA00000752580900022
此方法是由N-甲基吲哚和2-氰基-3，3-二甲基环氧丙烷反应，然后经过水解得到三甲基化的吲哚乙醛。α氨基酸的合成采用了经典的Strecher方法。首先醛和D-苯甘氨醇反应生成亚胺，TMSCN进行加成反应生成4∶1的非对应异构体，利用液相色谱纯化分离得到了带手性配体的α-氰胺。四醋酸铅氧化后稀酸脱去手性配体后再用强酸水解氰基得到α氨基酸。最后对氨基进行保护和甲基化后得到化合物A。该条路线中所需原料2-氰基-3，3-二甲基环氧丙烷无法从市场中获得。脱除手性配体时采用了四醋酸铅，由于四醋酸铅的强氧化性，会产生较多难以分离的杂质，并且铅的毒性大，对环境和安全都存在威胁。 
因此需要提供一种简单，适合大生产的哈米特林的合成方法。 
发明内容
本发明的目的是提供一种如下式所示的哈米特林的中间体(XII)： 
Figure BSA00000752580900031
R为2-硝基苯基，4-硝基苯基，2，4-二硝基苯基，甲苯基，苯并噻唑基，吡啶基，三氟甲基等，优选2-硝基苯基，4-硝基苯基，2，4-二硝基苯基。 
本发明的另一个目的是提供上述中间体(XII)的制备方法，其特征在于： 
将具有如下式(XI)结构的化合物进行Boc保护。 
Figure BSA00000752580900032
所述的R为2-硝基苯基，4-硝基苯基，2，4-二硝基苯基，甲苯基，苯并噻唑基，吡啶基，三氟甲基等，优选2-硝基苯基，4-硝基苯基，2，4-二硝基苯基。 
进一步的，本发明提供上述式(XI)化合物的制备方法，其特征在于： 
将具有如下式(X)结构的化合物和甲基化试剂反应 
Figure BSA00000752580900033
所述的R为2-硝基苯基，4-硝基苯基，2，4-二硝基苯基，甲苯基，苯并噻唑基，吡啶基，三氟甲基等，优选2-硝基苯基，4-硝基苯基，2，4-二硝基苯基 
进一步的，本发明提供上述式(X)化合物的制备方法，其特征在于： 
将具有如下式(IX)结构的化合物和磺酰氯反应。 
Figure BSA00000752580900034
进一步的，本发明提供上述式(IX)化合物的制备方法，其特征在于： 
将具有如下式(VIII)结构的化合物经氢化还原获得， 
Figure BSA00000752580900041
进一步的，本发明提供上述式(VIII)化合物的制备方法，其特征在于： 
将具有如下式(VII)结构的化合物经水解获得，并经手性分离获得异构体。 
Figure BSA00000752580900042
进一步的，本发明提供上述式(VII)化合物的制备方法，其特征在于： 
将具有如下式(VI)结构的化合物与D-苯胺甘醇反应。 
进一步的，本发明提供上述式(VI)化合物的制备方法，其特征在于： 
将具有如下式(V)结构的化合物氧化获得， 
进一步的，本发明提供上述式(V)化合物的制备方法，其特征在于： 
将具有如下式(IV)结构的化合物还原获得， 
Figure BSA00000752580900045
进一步的，本发明提供上述式(IV)化合物的制备方法，其特征在于： 
将具有如下式(III)结构的化合物甲基化获得， 
Figure BSA00000752580900046
进一步的，本发明提供上述式(III)化合物的制备方法，其特征在于： 
将具有如下式(II)结构的原料甲基化获得， 
Figure BSA00000752580900051
本发明的第三个目的，是提供一种合成哈米特林的新方法，其特征在于 
将具有上述式(XII)结构的中间体和下述式(XIII)的化合物进行偶联获得式(XIV)的化合物，将式(XIV)脱去保护基，获得式(XV)的化合物，将式(XV)水解获得哈米特林， 
Figure BSA00000752580900052
所述式(XIV)的化合物是： 
Figure BSA00000752580900053
本发明包括的完整的合成详细描述于下述方案1中。 
Figure BSA00000752580900061
方案1哈米林特的完整制备流程 
本发明优选的哈米特林的完整制备流程如下方案1-1 
Figure BSA00000752580900071
方案1-1 
上述合成路线仅代表反应特例和部分，不应被解释或理解为对本发明范围的限制。 
在上述制备哈米特林的方法中，可以单独使用上述方法步骤的某一步，或某几步反应。优选以一步或多步组合，最优选以所有步骤组合的形式使用步骤制备哈米特林。 
名词解释： 
DMF：N，N-二甲基甲酰胺 
DMSO：二甲亚砜 
KHMDS：双(三甲基硅烷基)氨基钾 
PDC：重铬酸吡啶 
TMSCN：三甲基氰硅烷 
以下对上述合成路线详细描述： 
1)首先将式(II)的化合物在溶剂中进行甲基化反应获得式(III)的化合物，所述的溶剂包括：甲苯、二甲苯、卤代苯、甲酰胺、DMF、DMSO、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮、乙腈、二氧六环等，优选四氢呋喃；溶剂用量按每1g化合物(III)计算一般为10-50mL，优选20mL。所述的甲基化反应，可以选用的甲基化试剂包括：硫酸二甲酯，碘甲烷，重氮甲烷，优选碘甲烷；所述的甲基化反应过程是本领域技术人员的常规手段，例如在碱性条件下操作，所述碱为钠氢、二异丙基氨基锂(LDA)、双(三甲基硅烷基)氨基钾(KHMDS)、双(三甲基硅烷基)氨基钠(NaHMDS)、双(三甲基硅烷基)氨基锂(LiHMDS)、四甲基哌啶锂(TMPLi)等。优选为双(三甲基硅烷基)氨基钾(KHMDS)。所述碱与化合物(III)的当量比为2∶1-5∶1，优选为3∶1。所述的甲基化的反应温度为零下78℃至室温，优选为零下78℃ 
2)将式(III)化合物在溶剂中进行甲基化反应获得式(IV)的化合物。所述的甲基化，和上述步骤(1)的方法相同。 
3)将式(IV)的化合物在有机溶剂中还原，获得式(V)的化合物；所述的有机溶剂包括四氢呋喃，乙醚，叔丁基甲醚，优选四氢呋喃；所述的还原反应，可以使用的还原剂包括四氢铝锂、二异丁基氢化铝、硼氢化钠、硼烷等，优选四氢铝锂。还原剂用量与化合物(IV)的当量比为0.5∶1-3∶1，优选1∶1。 
4)将式(V)的化合物在有机溶剂中氧化，获得式(VI)的醛化合物；所述的有机溶剂包括：DMF，二氯甲烷，四氢呋喃，丙酮，优选二氯甲烷；所述的氧化反应，可以使用的氧化剂包括：二氧化锰、三氧化铬、三氧化铬吡啶盐、PDC，亚硝酸钠、次氯酸钠、高碘酸钠，优选DMSO于-78-0℃条件下氧化，或用PDC于室温氧化。 
5)将式(VI)的化合物和D-苯甘氨醇在有机溶剂中，加入TMSCN进行加成反应生成4∶1的非对应异构体，经分离纯化得到了带手性配体的α-氰胺，式化合物(VII)。反应可选下列之一或它们的任意组合为反应溶剂：甲苯、二甲苯、卤代苯、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃(THF)、丙酮、乙腈、二氧六 环等。优选溶剂为二氯甲烷，溶剂用量按每1g化合物(VI)计算一般为1-5mL。该步的反应温度为零下78℃-室温，优选为0-25℃。 
6)将式(VII)的化合物通过水解反应获得式(VIII)的化合物；所述的水解反应，是本领域技术人员的常规技术手段，例如在碱性条件下进行，所述的碱为氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾等，优选为氢氧化钠，碱的用量与化合物(VII)的当量比为0.1∶1-10∶1，优选0.5∶1。反应过程中加入H2O2是常规腈基水解获得酰胺的方法。 
7)将式(VIII)的化合物氢化还原获得式(IX)化合物。所述的还原优选催化氢化。所述的催化氢化中，催化剂为雷尼镍、掺杂了金属钯、铂的活性碳等。优选为钯碳，其用量为化合物(VIII)质量的5-20％。所述的氢化在有机溶剂中进行，所述有机溶剂可选下列之一或它们的任意组合：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、四氢呋喃(THF)、乙酸乙酯、乙腈、二氧六环等。优选溶剂为甲醇，溶剂用量按每1g化合物(VIII)计算一般为1-5mL。 
8)将式(IX)的化合物在氮上引入保护基团(如邻硝基苯磺酰基)，生成式化合物(X)。氮上磺酰基的引入是本领域技术人员的常规技术手段，例如可参考华东理工大学出版社出版的《有机合成中的保护基》书中所述方法。 
9)将式(X)的化合物在有机溶剂中进行甲基化反应，获得式(XI)的化合物；所述的有机溶剂包括：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯、二甲苯、卤代苯、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃(THF)、丙酮、乙腈、二氧六环等，优选DMF；所述的溶剂用量按每1g化合物(X)计算一般为1-5mL。所述的甲基化反应，可以选用的甲基化试剂包括：碘甲烷、硫酸二甲酯、重氮甲烷等，优选碘甲烷；所述的甲基化试剂与化合物(X)的当量比为1∶1-5∶1，优选为3∶1。所述的甲基化反应过程是本领域技术人员的常规手段，例如在碱性条件下操作，所述碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯，氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱或者三乙胺，吡啶、DBU等有机碱。优选为碳酸钾，碱与化合物(X)的当量比为1∶1-5∶1，优选为3∶1。 
10)将式(X I)的化合物在有机溶剂中，以二碳酸二叔丁酯进行氨基保护获得式(XII)的化合物；其中所述的有机溶剂包括：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯、二甲苯、卤代苯、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃(THF)、丙酮、乙腈、二氧六环等，优选二氯甲烷；反应中可以使用催化剂，如4-二甲氨基吡啶(DMAP)、4-吡咯烷基吡啶(4-PPY)，吡啶等，优选4-二甲氨基吡啶。所述的催化剂与化合物(X II)的当量比为0.01∶1-1∶1，优选为0.2∶1。 
11)将式(XII)的化合物和式(XIII)的化合物进行偶联获得式(XIV)的方法中，所述的偶联是指在有机溶剂中，催化剂的作用下进行反应。其中所述的有机溶剂包括：甲醇、 乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯、二甲苯、卤代苯、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃(THF)、丙酮、乙腈、二氧六环等，优选溶剂为二氯甲烷，溶剂用量按每1g化合物(X II)计算一般为1-5mL。所述的催化剂包括：4-二甲氨基吡啶(DMAP)、4-吡咯烷基吡啶(4-PPY)，吡啶等，优选4-二甲氨基吡啶。所述的催化剂与化合物(X II)的当量比为0.01∶1-1∶1，优选为0.2∶1。所述的反应在0-150℃下反应，优选50-80℃下反应，更优选的反应温度是50℃。 
本发明所述的式(XIII)化合物，是将B和C代表的氨基酸进行偶联获得，可以参考CN98812434.3中公开的方法合成。 
12)将式(XIV)脱保护获得式(XV)的方法，是指在碱性条件下，硫醇参与的情况下进行，所述的碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯，氢氧化钠、氢氧化钾等无机碱；或者三乙胺，吡啶、DBU等有机碱。优选为碳酸钾，碱与化合物(X IV)的当量比为1∶1-5∶1，优选为3∶1。所述的反应在有机溶剂中进行，所述的有机溶剂可选自下列之一或它们的任意组合：甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、甲苯、二甲苯、卤代苯、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃(THF)、丙酮、乙腈、二氧六环等。优选溶剂为DMF，溶剂用量按每1g化合物(X IV)计算一般为1-5mL。所述的硫醇化合物为2-巯基乙醇、乙二硫醇、巯基乙酸、巯基丙酸等含巯基的有机化合物。优选为2-巯基乙醇，与化合物(X IV)的当量比为1∶1-5∶1，优选为3∶1。 
13)所述的将式(XV)经过水解制备哈米特林的过程，是在碱性条件下，在溶剂中进行。所述碱为氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾等，优选为氢氧化锂，碱的用量与方案I中所述的化合物(X V)的当量比为2∶1-20∶1，优选5∶1-10∶1。所述的水解反应的溶剂可选下列之一或它们任意组合：水；甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等C1-C8的醇；卤代溶剂如二氯甲烷、氯仿；四氢呋喃、二氧六环、乙腈等。优选为水、甲醇、四氢呋喃体积比为1∶1∶1的混合溶剂，溶剂用量按每1g化合物(X V)计算一般为10-15mL。 
本发明的哈密林特的中间体不同于现有技术中A部分的化学结构，以吲哚乙酸甲酯为原料，整个反应过程与现有技术相比，不用合成α氨基酸而直接进行偶联，具有合成步骤少，反应条件温和，收率高的特点。反应过程的中间体容易分离，整个制备哈米特林的过程中不会涉及使用毒性较大的试剂或易爆试剂，特别适合于放大生产。 
具体实施例：
为了充分说明本发明专利的实质、制备思路及构思，在下述实施例中验证本发明所述的制备方法，这些实施例仅供举例说明和特例代表，不应该被解释或理解为对本发明保护的限制。 
实施例1制备N-甲基-α-甲基吲哚乙酸甲酯(III) 
Figure BSA00000752580900111
双(三甲基硅烷基)氨基钾的四氢呋喃溶液(300毫升，300毫摩尔)用300毫升无水四氢呋喃稀释，干冰冷却至零下78度。向此溶液中滴加吲哚乙酸甲酯(25.8克，136毫摩尔)的100毫升无水四氢呋喃溶液，并保持温度在零下78度。保温反应两个小时后向此反应液中滴加碘甲烷(29.2毫升，575毫摩尔)。滴加完后搅拌半小时后用300毫升水淬灭反应。用乙酸乙酯萃取3次，每次300毫升。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩至干得到黄色的油状物N-甲基-α-甲基吲哚乙酸甲酯30克，收率100％。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.66(d，1H)，7.13(m，1H)，7.15(m，1H)，7.05(m，1H)，6.87(s，1H)，5.32(m，1H)，3.87(s，3H)，3.74(s，3H)，1.43(d，3H) 
MS(ESI)：m/z for C13H15NO2 218.2(M+H)+
实施例2制备N-甲基-α，α-二甲基吲哚乙酸甲酯(IV) 
Figure BSA00000752580900112
双(三甲基硅烷基)氨基钾的四氢呋喃溶液(150毫升，300毫摩尔)用200毫升无水四氢呋喃稀释，干冰冷却至零下78度。向此溶液中滴加N-甲基-α-甲基吲哚乙酸甲酯(30克，136毫摩尔)的50毫升无水四氢呋喃溶液，并保持温度在零下78度。保温反应两个小时后向此反应液中滴加碘甲烷(20毫升，394毫摩尔)。滴加完后搅拌半小时后用300毫升水淬灭反应。用乙酸乙酯萃取3次，每次300毫升。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩至干得到棕色固体N-甲基-α，α-二甲基吲哚乙酸甲酯30克，收率94％。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.70(d，1H)，7.32(m，1H)，7.25(m，1H)，7.10(m，1H)，6.88(s，1H)，3.87(s，3H)，3.74(s，3H)，1.43(s，6H) 
MS(ESI)：m/z for C14H17NO2 232.2(M+H)+
实施例3制备N-甲基-α，α-二甲基吲哚乙醇(V) 
Figure BSA00000752580900113
将N-甲基-α，α-二甲基吲哚乙酸甲酯(30克，130毫摩尔)溶于300毫升四氢呋喃中，滴加到四氢铝锂(9.9克，260毫摩尔)和200毫升的无水四氢呋喃混合物中。滴加过程保持0度，时间大约两个小时。滴加完后升至室温过夜。反应液用氢氧化钾的水溶液淬灭，所得固体过滤。滤液减压旋干后粗品过柱纯化得到27克黄色油状物N-甲基-α，α-二甲基吲哚乙醇，收率100％。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.75(d，1H)，7.29(m，1H)，7.22(m，1H)，7.10(m，1H)，6.88(s，1H)，3.77(s，2H)，3.74(s，3H)，1.43(s，6H) 
MS(ESI)：m/z for C13H17NO 204.2(M+H)+
实施例4制备N-甲基-α，α-二甲基吲哚乙醛(VI) 
Figure BSA00000752580900121
将N-甲基-α，α-二甲基吲哚乙醇(27克，130毫摩尔)溶于500毫升二氯甲烷中，分批加入重铬酸吡啶(76克，202毫摩尔)。反应室温搅拌过夜。反应液过滤，用二氯甲烷洗涤固体。滤液选干后粗品过柱纯化得到14克黄色固体N-甲基-α，α-二甲基吲哚乙醛，收率50％。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.48(s，1H)，7.56(d，1H)，7.30(m，1H)，7.23(m，1H)，7.08(m，1H)，6.96(s，1H)，3.78(s，2H)，1.54(s，6H) 
MS(ESI)：m/z for C13H15NO 202.2(M+H)+
实施例5制备N-甲基-α，α-二甲基吲哚乙醛(VI) 
Figure BSA00000752580900122
氮气保护下，向冷却至零下78℃的草酰氯(8.8毫升，101毫摩尔)的100毫升二氯甲烷中滴加入二甲亚砜(14.3毫升，202毫摩尔)。加毕后在零下78℃反应30分钟。接着向反应液中加入甲基-α，α-二甲基吲哚乙醇(13.6克，67.4毫摩尔)的二氯甲烷溶液。继续低温反应一小时后滴加二异丙基乙基胺(67.5毫升)。反应完成后将反应液倾倒入10％的盐酸溶液中，分离有机层，用水、饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液10克黄色固体N-甲基-α，α-二甲基吲哚乙醛，收率74％。 
实施例6制备(S)-2-((R)-2-羟基-1-苯乙氨基)-3-甲基-3-(1-甲基-1H-3-吲哚)丁腈(VII) 
Figure BSA00000752580900131
将N-甲基-α，α-二甲基吲哚乙醛(1.5克，7.5毫摩尔)和L-苯甘氨醇(1.02克，7.5毫摩尔)溶于45毫升二氯甲烷中，加入分子筛(2克)室温搅拌过夜。反应液冷却至0度，滴加三甲基氰硅烷(1.9毫升，15毫摩尔)。升温至室温后搅拌半个小时。反应液浓缩至干，粗品过柱纯化得到2.4克黄色油状物(S)-2-((R)-2-羟基-1-苯乙氨基)-3-甲基-3-(1-甲基-1H-3-吲哚)丁腈，收率92％。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.59(s，3H)，1.61(s，3H)，3.46(dd，1H)，3.67(dd，1H)，3.74(s，1H)，3.76(s，3H)，4.00(dd，1H)，6.94(m，2H)，7.08(d，2H)，7.16-7.30(m，5H)，7.35(d，1H) 
MS(ESI)：m/z for C22H25N3O 348.2(M+H)+
实施例7制备(S)-2-((R)-2-羟基-1-苯乙氨基)-3-甲基-3-(1-甲基-1H-3-吲哚)丁酰胺(VIII) 
Figure BSA00000752580900132
向(S)-2-((R)-2-羟基-1-苯乙氨基)-3-甲基-3-(1-甲基-1H-3-吲哚)丁腈(7.2克，20.4毫摩尔)的甲醇溶液分批加入氢氧化钠(0.41克，10.2毫摩尔)，二甲亚砜(5.85毫升，81.6毫摩尔)和30％的过氧化氢(9.25毫升，81.6毫摩尔)。反应液室温搅拌4个小时。反应液减压浓缩后后用水稀释，乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥。浓缩后粗品过柱纯化得到5.18克白色固体(S)-2-((R)-2-羟基-1-苯乙氨基)-3-甲基-3-(1-甲基-1H-3-吲哚)丁酰胺，收率70％。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.28-7.24(m，2H)，7.18-7.10(m，2H)，7.00-6.97(m，2H)，6.85-6.81(m，2H)，6.73-6.71(m，2H)，6.14(br s，1H)，5.52(br s，1H)，3.75(s，3H)，3.63-3.56(m，2H)，3.53-3.50(m，1H)，3.50-3.44(m，1H)，2.37(dd，1H)，2.14-2.06(br，1H)，1.51(s，3H)，1.49(s，3H). 
MS(ESI)：m/z for C22H28N3O2 366.2(M+H)+
实施例8制备(S)-2-氨基-3-甲基-3-(1-甲基-1H-3-吲哚)丁酰胺(IX) 
Figure BSA00000752580900141
向(S)-2-((R)-2-羟基-1-苯乙氨基)-3-甲基-3-(1-甲基-1H-3-吲哚)丁酰胺(3.51克，9.62毫摩尔)的甲醇溶液中加入钯碳催化剂(4.3克)。反应常温氢化过夜。反应液滤掉催化剂后浓缩至干，粗品过柱纯化得到白色固体(S)-2-氨基-3-甲基-3-(1-甲基-1H-3-吲哚)丁酰胺2克，收率84％。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.87-7.85(m，1H)，7.33-7.31(m，1H)，7.26-7.22(m，1H)，7.13-7.09(m，1H)，6.89(s，1H)，6.56(br s，1H)，5.56(br s，1H)，4.06(s，1H)，3.76(s，3H)，1.60(s，3H)，1.45(s，3H)，1.30(s，2H) 
MS(ESI)：m/z for C14H19N3O 246.1(M+H)+
实施例9制备(S)-3-甲基-3-(1-甲基-1H-3-吲哚)2-(2-硝基苯磺酰胺基)丁酰胺(X) 
Figure BSA00000752580900142
将(S)-2-氨基-3-甲基-3-(1-甲基-1H-3-吲哚)丁酰胺(4克，16毫摩尔)和二异丙基乙基胺(6.2克，48毫摩尔)溶于30毫升二氯甲烷并冷却至0度，分批加入2-硝基苯磺酰氯(4.4克，20毫摩尔)。反应室温搅拌2个小时。浓缩反应液至干，粗品过柱纯化得到5.6克黄色固体的(S)-3-甲基-3-(1-甲基-1H-3-吲哚)2-(2-硝基苯磺酰胺基)丁酰胺，收率80％。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.83(d，1H)，7.72(d，1H)，7.45(m，2H)，7.10(m，3H)，6.99(m，1H)，6.89(s，1H)，6.56(br s，1H)，6.11(s，1H)，5.56(br s，1H)，3.70(s，3H)，1.71(s，3H)，1.64(s，3H) 
MS(ESI)：m/z for C20H22N4O5S 431.1(M+H)+
实施例10制备(S)-3-甲基-3-(1-甲基-1H-3-吲哚)-2-(N-甲基2-硝基苯磺酰胺基)丁酰胺(XI) 
Figure BSA00000752580900143
将2克(S)-3-甲基-3-(1-甲基-1H-3-吲哚)2-(2-硝基苯磺酰胺基)丁酰胺溶于15毫升N，N- 二甲基甲酰胺中，分别加入碘甲烷(1.19毫升，24毫摩尔)和碳酸钾(3.3克，24毫摩尔)。反应室温搅拌3个小时。减压蒸馏除去N，N-二甲基甲酰胺后，加入200水，并用乙酸乙酯萃取两次。有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，浓缩至干得到(S)-3-甲基-3-(1-甲基-1H-3-吲哚)-2-(N-甲基2-硝基苯磺酰胺基)丁酰胺1.7克，收率81％。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.83(d，1H)，7.72(d，1H)，7.45(m，2H)，7.10(m，3H)，6.99(m，1H)，6.83(s，1H)，6.11(s，1H)，5.80(br s，2H)，3.63(s，3H)，3.27(s，3H)，1.71(s，3H)，1.64(s，3H) 
MS(ESI)：m/z for C21H24N4O5S 445.3(M+H)+
实施例11制备N，N-双叔丁氧羰基-(S)-3-甲基-3-(1-甲基-1H-3-吲哚)-2-(N-甲基2-硝基苯磺酰胺基)丁酰胺(X II) 
Figure BSA00000752580900151
将(S)-3-甲基-3-(1-甲基-1H-3-吲哚)-2-(N-甲基2-硝基苯磺酰胺基)丁酰胺(1.7克，3.8毫摩尔)溶于30毫升二氯甲烷中，向此溶液中分别加入二碳酸二叔丁酯(4毫升，19毫摩尔)和4-二甲氨基吡啶(600毫克)。反应液室温搅拌一个小时后用5％的磷酸溶液调节pH值到4。用二氯甲烷萃取两次，每次150毫升。合并有机相，用饱和食盐水洗涤后干燥。减压浓缩后所得粗品过柱纯化得到N，N-双叔丁氧羰基-(S)-3-甲基-3-(1-甲基-1H-3-吲哚)-2-(N-甲基2-硝基苯磺酰胺基)丁酰胺1.4克，收率57％。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.83(d，1H)，7.72(d，1H)，7.45(m，2H)，7.10(m，3H)，6.99(m，1H)，6.83(s，1H)，6.27(s，1H)，3.63(s，3H)，3.27(s，3H)，1.71(s，3H)，1.64(s，3H)，1.42(s，18H) 
MS(ESI)：m/z for C31H40N4O9S 645.3(M+H)+
实施例12制备N-硝基苯磺酰基哈米特林乙酯(X IV) 
Figure BSA00000752580900152
将1.0克化合物(XIII)溶于30毫升二氯甲烷溶液，分别加入N，N-双叔丁氧羰基-(S)-3-甲基-3-(1-甲基-1H-3-吲哚)-2-(N-甲基2-硝基苯磺酰胺基)丁酰胺(1.4克，2.17毫摩尔) 和4-二甲氨基吡啶(53毫克，0.14毫摩尔)，反应液控制在50度搅拌过夜。用稀磷酸洗涤，有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，旋干后得到2.3克黄色油状物N-硝基苯磺酰基哈米特林乙酯，直接用于下一步反应。 
MS(ESI)：m/z for C38H53N5O8S 740.3(M+H)+
实施例13制备哈米特林乙酯(X V) 
Figure BSA00000752580900161
将2.3克哈米特林(N-硝基苯磺酰胺基，乙酯)溶于15毫升二氯甲烷溶液，分别加入2-巯基乙醇(1.72克，22毫摩尔)和碳酸钾(1.5克，11毫摩尔)，反应液室温搅拌2小时。旋干后加入50毫升水，用乙酸乙酯萃取两次，有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，旋干后得到3.2克黄色油状物哈米特林乙酯，直接用于下一步反应。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.94(d，1H)，7.92-7.90(m，1H)，7.32-7.30(m，1H)，7.25-7.21(m，1H)，7.10-7.06(m，1H)，6.87(s，1H)，6.66(m，1H)，5.11(dd，1H)，4.89(d，1H)，4.20(q，2H)，3.76(s，3H)，3.56(s，3H)，3.07(s，3H)，2.01(s，3H)，1.94-1.84(m，1H)，1.91(d，3H)，1.60(s，3H)，1.44(s，3H)，1.31(t，3H)，1.14(s，1H)，1.02(s，9H)，0.85(d，3H)，0.80d，(3H) 
MS(ESI)：m/z for C32H50N4O4 555.3(M+H)+
实施例14制备哈米特林(I) 
将3.2克哈米特林(乙酯)溶于15毫升水，甲醇和四氢呋喃1∶1∶1混合溶剂，加入氢氧化锂(700毫克，16毫摩尔)，反应液室温搅拌3小时。用稀磷酸调节pH至5，用二氯甲烷萃取两次，有机层用饱和食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥，旋干后得到哈米特林2.6克粗品，过柱纯化后得哈米特林1克，三步收率88％。 
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.93-7.88(m，2H)，7.35-7.20(m，1H)，7.25-7.20(m，1H)，7.11-7.07(m，1H)，6.86(1H，s)，6.73(d，1H)，5.10(m，1H)，4.88(d，1H)，3.76(s， 3H)，3.58(s，1H)，3.06(s，3H)，2.01(s，3H)，1.91(m，4H)，1.59(s，3H)，1.44(s，3H)，1.01(s，9H)，0.86(d，3H)，0.81(d，3H). 
MS(ESI)：m/z for C30H46N4O4 527.3(M+H)+

Claims (14)

1.一种制备如下式(XII)化合物的方法：
Figure FSA00000752580800011
其中R选自2-硝基苯基，4-硝基苯基，2，4-二硝基苯基，甲苯基，苯并噻唑基，吡啶基或三氟甲基；
该方法包括将如下式(X I)的化合物在有机溶剂中，以二碳酸二叔丁酯进行氨基保护以得到(XII)：
Figure FSA00000752580800012
2.如权利要求1的方法，进一步包括将如下式(X)的化合物通过甲基化反应制备以得到(XI)：
3.如权利要求2方法，进一步包括将如下式(IX)的化合物与磺酰氯反应制备以得到(X)
4.如权利要求3的方法，进一步包括将具有如下式(VIII)结构的化合物经氢化还原以得到(IX)
Figure FSA00000752580800015
5.如权利要求4的方法，进一步包括将具有如下式(VII)结构的化合物经水解获得，并经手性分离以得到式(VIII)的化合物
Figure FSA00000752580800016
6.如权利要求5的方法，进一步包括将具有如下式(VI)结构的化合物与D-苯胺甘醇反应以得到式(VII)的化合物
Figure FSA00000752580800021
7.如权利要求6的方法，进一步包括将具有如下式(V)结构的化合物氧化以得到式(VI)的化合物
Figure FSA00000752580800022
8.如权利要求7的方法，进一步包括如下步骤：
1)将具有下式(II)的原料经过甲基化反应获得式(III)的化合物
Figure FSA00000752580800023
2)将式(III)的化合物经过甲基化反应获得式(IV)的化合物
Figure FSA00000752580800024
3)将式(IV)的化合物经过氧化以得到式(V)的化合物。
Figure FSA00000752580800025
9.一种如下式(XII)化合物
Figure FSA00000752580800026
10.一种如下式(XI)的化合物
Figure FSA00000752580800031
11.一种如下式(IX)的化合物
Figure FSA00000752580800032
12.一种如下式(VIII)的化合物
Figure FSA00000752580800033
13.一种制备哈米特林的方法，包括将式(XII)化合物和下式(XIII)的化合物偶联，脱去保护基后经过水解以得到哈米特林
Figure FSA00000752580800034
14.如权利要求13的方法，所述的式(XII)的化合物是通过权利要求1-8任意一项所述的方法制备得到的。
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