CN103554113A - 一种盐酸齐帕特罗的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明实施例提供了一种盐酸齐帕特罗的合成方法，属于医药合成技术领域。所述方法包括：将4,5,6,7-四氢-6-羟亚胺基-咪唑并[4,5,1-jk]-[1]苯并氮杂
Description
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，特别涉及一种盐酸齐帕特罗的合成方法。
背景技术
盐酸齐帕特罗（Zilpaterol hydrochloride）是一种支气管扩张药，同时还是一种平喘药，也被大量用于饲料添加剂，目前都采用化学合成的方法生产，有两个手性中心，四个异构体，其中一对对映异构体才具有生物活性。
目前，国内外制备盐酸齐帕特罗的方法主要如下：
4,5,6,7-四氢-6-羟亚胺基-咪唑并[4,5,1-jk]-[1]苯并氮杂-2,7(1H,6H)-二酮经与碱成盐、氢化还原、烯胺化、氢化还原、成盐、结晶等步骤（CN200880010751.4）制得，工艺路线如下：
其中，a)KOH，H2O；b)Pd/C；c)H2；d)丙酮；e)HCl/Ea；f)游离；g）成盐酸盐。
发明人在实现本发明时发现：
现有的采用强碱与4,5,6,7-四氢-6-羟亚胺基-咪唑并[4,5,1-jk]-[1]苯并氮杂-2,7(1H,6H)-二酮反应生成盐后再催化氢化进行反应合成，氢化反应速度十分缓慢，氢化时间在60h以上，氢化时间很长不利于反应合成。
发明内容
为了解决上述问题，本发明实施例提供了一种盐酸齐帕特罗的合成方法，本发明提供的合成方法的反应流程如下：
在该方法中利用甲醇和DMF作为反应溶剂来提高反应速率。同时，通过直接使用氯化氢的有机溶剂溶液和齐帕特罗游离碱的反应来合成盐酸齐帕特罗，避免了现有工艺中复杂的结晶过程。
本发明实施例提供了一种盐酸齐帕特罗的合成方法，该方法包括以下步骤：
(1)、将4,5,6,7-四氢-6-羟亚胺基-咪唑并[4,5,1-jk]-[1]苯并氮杂
-2,7(1H,6H)-二酮溶于到甲醇和DMF（N,N-Dimethylformamide，N,N-二甲基甲酰胺）的混合溶剂中，搅拌均匀后和第一催化剂一起加入到反应器中，依次用氮气、氢气置换反应器中的空气后，向反应器中充入氢气，搅拌升温至30-50℃，氢气压力为1-10MPa，反应时间为4-24小时，反应结束后，过滤回收催化剂。
其中，在步骤(1)中，甲醇和DMF的混合溶剂与4,5,6,7-四氢-6-羟亚胺基-咪唑并[4,5,1-jk]-[1]苯并氮杂
-2,7(1H,6H)-二酮的质量比为10-50:1，混合溶剂中甲醇与DMF的体积比为10:1-1:20。在甲醇和DMF的混合溶剂中，甲醇是主要溶剂，主要用于溶解氢气；DMF是辅助溶剂，用于增加反应原料在溶剂中的溶解度，同时通过DMF的使用使后处理（步骤（3））蒸除溶剂时更容易蒸出来。使用该手段可以明显减少氢化还原反应的时间，氢化反应的时间可以控制在4-24小时内。
具体地，在步骤(1)中，使用的第一催化剂包括负载量为5%的Pd/C、负载量为10%的Pd/C和负载量为1%-5%的Pt/C等氢化还原反应的催化剂。第一催化剂的用量为4,5,6,7-四氢-6-羟亚胺基-咪唑并[4,5,1-jk]-[1]苯并氮杂-2,7(1H,6H)-二酮质量的10%-80%。
另外，为了提高排空气的效果，可以先用氮气至少置换3次以排出反应器中的空气，再用氢气至少置换3次以排出反应器中的氮气。其中，氮气置换时的压力为0.1-1MPa，氢气置换时的压力为0.1-1MPa，置换完成后继续通氢气，使氢气压力为1-10MPa。其中，本发明实施例中使用的反应器可以为常见的高压釜。
(2)、将步骤(1)所得滤液加酸调节pH为6.5-8.0后加入丙酮，将混合物和第二催化剂一起加入到反应器中，依次用氮气、氢气置换反应器中的空气后，向反应器中充入氢气，搅拌升温至55-90℃，氢气压力为1-10MPa，反应时间为1-48h小时，反应结束后，过滤回收催化剂。
其中，在步骤(2)中，使用的第二催化剂包括负载量为5%的Pd/C、负载量为10%的Pd/C、负载量为1%-5%的Pt/C和兰尼镍（Raney）等氢化还原反应的催化剂。其中，第二催化剂的用量为4,5,6,7-四氢-6-羟亚胺基-咪唑并[4,5,1-jk]-[1]苯并氮杂
-2,7(1H,6H)-二酮质量的5%-30%。
具体地，在步骤(2)中，丙酮的用量为4,5,6,7-四氢-6-羟亚胺基-咪唑并[4,5,1-jk]-[1]苯并氮杂
-2,7(1H,6H)-二酮质量的1-3倍。
具体地，在步骤(2)中，所用的酸包括稀盐酸溶液、稀硫酸溶液、稀磷酸溶液或醋酸等。
同样地，为了提高排空气的效果，可以先用氮气至少置换3次以排出反应器中的空气，再用氢气至少置换3次以排出反应器中的氮气。其中，氮气置换时的压力为0.1-1MPa，氢气置换时的压力为0.1-1MPa，置换完成后继续通氢气，使氢气压力为1-10MPa。其中，本发明实施例中使用的反应器可以为常见的高压釜。
(3)、将步骤(2)所得滤液加酸调节pH为4.0-8.0，浓缩去除溶剂（包括甲醇、DMF和未反应的丙酮），然后加入乙醇/水溶液，用碱调节pH为9.0-10.5，0-10℃搅拌结晶5-10h即得齐帕特罗。其中，在该步骤中第一次调节pH的作用是形成齐帕特罗盐，防止蒸除溶剂时有产品被带走；在步骤中第二次调节pH的作用是形成齐帕特罗游离碱以便形成盐酸齐帕特罗。
其中，在步骤(3)中，乙醇/水溶液的用量为4,5,6,7-四氢-6-羟亚胺基-咪唑并[4,5,1-jk]-[1]苯并氮杂
-2,7(1H,6H)-二酮质量的1-20倍；其中，乙醇/水溶液中乙醇与水的体积比为1-10:1，乙醇和水可以分开加入，也可以混合好后加入。
其中，在步骤(3)中所用的碱包括NaOH、KOH、K2CO3或Na2CO3等以及它们的水溶液。
(4)、将步骤(3)所得齐帕特罗溶于乙醇中，然后向齐帕特罗的乙醇溶液中加入HCl有机溶液，结晶得盐酸齐帕特罗，结晶过程非常简单，降低了生产成本。其中，乙醇的用量为齐帕特罗质量的5-10倍。其具体过程可以为：将齐帕特罗加入到无水乙醇中，搅拌升温至回流，回流1-5h后降温到35-45℃，向反应液中缓慢滴加氯化氢的有机溶液，滴加完毕后35-45℃条件下保温15-60min，然后于0-10℃结晶1-4h。相对于现有的利用山梨醇等进行离子互换来进行结晶的方式得到齐帕特罗晶体，结晶操作更加简单。
其中，在步骤(4)中，HCl有机溶剂溶液包括饱和HCl甲醇溶液、饱和HCl乙醇溶液或饱和HCl乙酸乙酯溶液等。当然，使用不饱和的HCl有机溶剂溶液同样可以。
本发明的优点是利用甲醇和DMF作为反应溶剂来提高反应速率，本发明可将反应时间减少至12h以下。同时该混合溶剂因可回收重新利用，减少了废水的排放，大大降低了处理废水的成本，减轻了废水对环境的污染。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施方式作进一步地详细描述。
实施例1
把20g4,5,6,7-四氢-6-羟亚胺基-咪唑并[4,5,1-jk]-[1]-苯并氮杂
-2,7（1H,6H）-二酮和200g甲醇以及20g N,N-二甲基甲酰胺投入1000mL三口瓶中，启动搅拌于室温下搅拌30min至均匀得悬浊液，后将悬浊液与2g10%Pd/C投入到高压釜中，以10g甲醇冲洗管道将管道内反应物冲洗入高压釜中，然后关闭高压釜，通氮气置换3次，氮气压力控制在0.1-1Mpa之间，然后通氢气置换3次，氢气压力控制在0.1-1Mpa之间，然后进氢气，使得釜内压力保持3Mpa于30℃反应12h，反应通过HPLC监控。反应结束后过滤，滤饼用40g甲醇充分洗涤后回收钯碳，滤液做下一步反应用
把上述滤液转入1000mL反应瓶中，向反应瓶中加入丙酮40g，然后逐渐加入冰醋酸至反应液pH为7.5，将所得混合液转入高压釜中，加入10%Pd/C5g，以10g甲醇冲洗管道将管道内反应物冲洗入高压釜中，然后关闭高压釜，通氮气置换3次，氮气压力控制在0.1-1Mpa之间，然后通氢气置换3次，氢气压力控制在0.1-1Mpa之间，然后进氢气，使得釜内压力保持3Mpa，80℃反应4h，反应通过HPLC监控。反应结束后将反应液过滤，滤饼用40g甲醇充分洗涤后回收钯碳。合并滤液以及洗液，逐渐加入冰乙酸调节pH至6.5，减压蒸出所有溶剂后向残余物中加入80g水和64g乙醇，用30wt%氢氧化钠溶液调节溶液pH至10，0℃搅拌结晶8h后，过滤，滤饼充分洗涤后得齐帕特罗17.5g，收率：77.42%，含量98%以上。
把60g齐帕特罗和475g无水乙醇加入到1000mL三口烧瓶中，搅拌升温至回流，回流2h后降温到40℃，30min向反应液中滴加100g18%氯化氢的乙酸乙酯溶液，滴加完毕后40℃条件下保温30min，然后于0℃结晶2h后过滤，滤饼洗涤后得盐酸齐帕特罗55g，收率：80.44%，含量99%以上。
实施例2
把20g4,5,6,7-四氢-6-羟亚胺基-咪唑并[4,5,1-jk]-[1]-苯并氮杂-2,7（1H,6H）-二酮和10g甲醇以及200g N,N-二甲基甲酰胺投入1000mL三口瓶中，启动搅拌于室温下搅拌30min至均匀得悬浊液，后将悬浊液与2g10%Pd/C投入到高压釜中，以10g甲醇冲洗管道将管道内反应物冲洗入高压釜中，然后关闭高压釜，通氮气置换3次，氮气压力控制在0.1-1Mpa之间，然后通氢气置换3次，氢气压力控制在0.1-1Mpa之间，然后进氢气，使得釜内压力保持3Mpa于30℃反应6h，反应通过HPLC监控。反应结束后过滤，滤饼用40g甲醇充分洗涤后回收钯碳，滤液做下一步反应用
把上述滤液转入1000mL反应瓶中，向反应瓶中加入丙酮40g，然后逐渐加入冰醋酸至反应液pH为7.5，将所得液体转入高压釜中，加入10%Pd/C5g，以10g甲醇冲洗管道将管道内反应物冲洗入高压釜中，然后关闭高压釜，通氮气置换3次，氮气压力控制在0.1-1Mpa之间，然后通氢气置换3次，氢气压力控制在0.1-1Mpa之间，然后进氢气，使得釜内压力保持3Mpa，80℃反应4h，反应通过HPLC监控。反应结束后将反应液过滤，滤饼用40g甲醇充分洗涤后回收钯碳。合并滤液以及洗液，逐渐加入冰乙酸调节pH至6.5，减压蒸出所有溶剂后向残余物中加入80g水和64g乙醇，用30wt%氢氧化钠溶液调节溶液pH至10，0℃搅拌结晶8h后，过滤，滤饼充分洗涤后得齐帕特罗17g，收率：75.21%，含量98%以上。
把60g齐帕特罗和475g无水乙醇加入到1000mL三口烧瓶中，搅拌升温至回流，回流2h后降温到40℃，30min向反应液中滴加100g饱和氯化氢乙酸乙酯溶液，滴加完毕后40℃条件下保温30min，然后于0℃结晶2h后过滤，滤饼洗涤后得盐酸齐帕特罗55g，收率：80.44%，含量99%以上。
实施例3
把20g4,5,6,7-四氢-6-羟亚胺基-咪唑并[4,5,1-jk]-[1]-苯并氮杂-2,7（1H,6H）-二酮和40g甲醇以及400g N,N-二甲基甲酰胺投入1000mL三口瓶中，启动搅拌于室温下搅拌30min至均匀得悬浊液，后将悬浊液与2g10%Pd/C投入到高压釜中，以10g甲醇冲洗管道将管道内反应物冲洗入高压釜中，然后关闭高压釜，通氮气置换3次，氮气压力控制在0.1-1Mpa之间，然后通氢气置换3次，氢气压力控制在0.1-1Mpa之间，然后进氢气，使得釜内压力保持3Mpa于30℃反应4h，反应通过HPLC监控。反应结束后过滤，滤饼用40g甲醇充分洗涤后回收钯碳，滤液做下一步反应用
把上述滤液转入1000mL反应瓶中，向反应瓶中加入丙酮40g，然后逐渐加入冰醋酸至反应液pH为7.5，将所得液体转入高压釜中，加入10%Pd/C5g，以10g甲醇冲洗管道将管道内反应物冲洗入高压釜中，然后关闭高压釜，通氮气置换3次，氮气压力控制在0.1-1Mpa之间，然后通氢气置换3次，氢气压力控制在0.1-1Mpa之间，然后进氢气，使得釜内压力保持3Mpa，80℃反应4h，反应通过HPLC监控。反应结束后将反应液过滤，滤饼用40g甲醇充分洗涤后回收钯碳。合并滤液以及洗液，逐渐加入冰乙酸调节pH至6.5，减压蒸出所有溶剂后向残余物中加入80g水和64g乙醇，用30wt%氢氧化钠溶液调节溶液pH至10，0℃搅拌结晶8h后，过滤，滤饼充分洗涤后得齐帕特罗17.3g，收率：76.54%，含量98%以上。
把60g齐帕特罗和475g无水乙醇加入到1000mL三口烧瓶中，搅拌升温至回流，回流2h后降温到40℃，30min向反应液中滴加100g18%氯化氢的乙酸乙酯溶液，滴加完毕后40℃条件下保温30min，然后于0℃结晶2h后过滤，滤饼洗涤后得盐酸齐帕特罗55g，收率：80.44%，含量99%以上。
实施例4
把20g4,5,6,7-四氢-6-羟亚胺基-咪唑并[4,5,1-jk]-[1]-苯并氮杂
-2,7（1H,6H）-二酮和40g甲醇以及400g N,N-二甲基甲酰胺投入1000mL三口瓶中，启动搅拌于室温下搅拌30min至均匀得悬浊液，后将悬浊液与10g10%Pd/C投入到高压釜中，以10g甲醇冲洗管道将管道内反应物冲洗入高压釜中，然后关闭高压釜，通氮气置换3次，氮气压力控制在0.1-1Mpa之间，然后通氢气置换3次，氢气压力控制在0.1-1Mpa之间，然后进氢气，使得釜内压力保持3Mpa于30℃反应2h，反应通过HPLC监控。反应结束后过滤，滤饼用40g甲醇充分洗涤后回收钯碳，滤液做下一步反应用
把上述滤液转入1000mL反应瓶中，向反应瓶中加入丙酮40g，然后逐渐加入冰醋酸至反应液pH为7.5，将所得液体转入高压釜中，加入10%Pd/C5g，以10g甲醇冲洗管道将管道内反应物冲洗入高压釜中，然后关闭高压釜，通氮气置换3次，氮气压力控制在0.1-1Mpa之间，然后通氢气置换3次，氢气压力控制在0.1-1Mpa之间，然后进氢气，使得釜内压力保持3Mpa，80℃反应4h，反应通过HPLC监控。反应结束后将反应液过滤，滤饼用40g甲醇充分洗涤后回收钯碳。合并滤液以及洗液，逐渐加入冰乙酸调节pH至6.5，减压蒸出所有溶剂后向残余物中加入80g水和64g乙醇，用30wt%氢氧化钠溶液调节溶液pH至10，0℃搅拌结晶8h后，过滤，滤饼充分洗涤后得齐帕特罗17.5g，收率：77.42%，含量98%以上。
把60g齐帕特罗和475g无水乙醇加入到1000mL三口烧瓶中，搅拌升温至回流，回流2h后降温到40℃，30min向反应液中滴加饱和HCl乙醇溶液，滴加完毕后40℃条件下保温30min，然后于0℃结晶2h后过滤，滤饼洗涤后得盐酸齐帕特罗55g，收率：80.44%，含量99%以上。
实施例5
把20g4,5,6,7-四氢-6-羟亚胺基-咪唑并[4,5,1-jk]-[1]-苯并氮杂
-2,7（1H,6H）-二酮和40g甲醇以及400g N,N-二甲基甲酰胺投入1000mL三口瓶中，启动搅拌于室温下搅拌30min至均匀得悬浊液，后将悬浊液与16g10%Pd/C投入到高压釜中，以10g甲醇冲洗管道将管道内反应物冲洗入高压釜中，然后关闭高压釜，通氮气置换3次，氮气压力控制在0.1-1Mpa之间，然后通氢气置换3次，氢气压力控制在0.1-1Mpa之间，然后进氢气，使得釜内压力保持3Mpa于30℃反应1.5h，反应通过HPLC监控。反应结束后过滤，滤饼用40g甲醇充分洗涤后回收钯碳，滤液做下一步反应用
把上述滤液转入1000mL反应瓶中，向反应瓶中加入丙酮40g，然后逐渐加入冰醋酸至反应液pH为7.5，将所得液体转入高压釜中，加入10%Pd/C5g，以10g甲醇冲洗管道将管道内反应物冲洗入高压釜中，然后关闭高压釜，通氮气置换3次，氮气压力控制在0.1-1Mpa之间，然后通氢气置换3次，氢气压力控制在0.1-1Mpa之间，然后进氢气，使得釜内压力保持3Mpa，80℃反应4h，反应通过HPLC监控。反应结束后将反应液过滤，滤饼用40g甲醇充分洗涤后回收钯碳。合并滤液以及洗液，逐渐加入冰乙酸调节pH至6.5，减压蒸出所有溶剂后向残余物中加入80g水和64g乙醇，用30wt%氢氧化钠溶液调节溶液pH至10，0℃搅拌结晶8h后，过滤，滤饼充分洗涤后得齐帕特罗17.5g，收率：77.42%，含量98%以上。
把60g齐帕特罗和475g无水乙醇加入到1000mL三口烧瓶中，搅拌升温至回流，回流2h后降温到40℃，30min向反应液中滴加100g18%氯化氢的乙酸乙酯溶液，滴加完毕后40℃条件下保温30min，然后于0℃结晶2h后过滤，滤饼洗涤后得盐酸齐帕特罗55g，收率：80.44%，含量99%以上。
实施例6
把20g4,5,6,7-四氢-6-羟亚胺基-咪唑并[4,5,1-jk]-[1]-苯并氮杂
-2,7（1H,6H）-二酮和200g甲醇以及20g N,N-二甲基甲酰胺投入1000mL三口瓶中，启动搅拌于室温下搅拌30min至均匀得悬浊液，后将悬浊液与2g10%Pd/C投入到高压釜中，以10g甲醇冲洗管道将管道内反应物冲洗入反应釜中，然后关闭高压釜，通氮气置换3次，氮气压力控制在0.1-1Mpa之间，然后通氢气置换3次，氢气压力控制在0.1-1Mpa之间，然后进氢气，使得釜内压力保持3Mpa于50℃反应6h，反应通过HPLC监控。反应结束后过滤，滤饼用40g甲醇充分洗涤后回收钯碳，滤液做下一步反应用
把上述滤液转入1000mL反应瓶中，向反应瓶中加入丙酮40g，然后逐渐加入冰醋酸至反应液pH为7.5，将所得液体转入高压釜中，加入10%Pd/C5g，以10g甲醇冲洗管道将管道内反应物冲洗入高压釜中，然后关闭高压釜，通氮气置换3次，氮气压力控制在0.1-1Mpa之间，然后通氢气置换3次，氢气压力控制在0.1-1Mpa之间，然后进氢气，使得釜内压力保持3Mpa，80℃反应4h，反应通过HPLC监控。反应结束后将反应液过滤，滤饼用40g甲醇充分洗涤后回收钯碳。合并滤液以及洗液，逐渐加入冰乙酸调节pH至6.5，减压蒸出所有溶剂后向残余物中加入80g水和64g乙醇，用30wt%氢氧化钠溶液调节溶液pH至10，0℃搅拌结晶8h后，过滤，滤饼充分洗涤后得齐帕特罗17.5g，收率：77.42%，含量98%以上。
把60g齐帕特罗和475g无水乙醇加入到1000mL三口烧瓶中，搅拌升温至回流，回流2h后降温到40℃，30min向反应液中滴加100g18%氯化氢的乙酸乙酯溶液，滴加完毕后40℃条件下保温30min，然后于0℃结晶2h后过滤，滤饼洗涤后得盐酸齐帕特罗55g，收率：80.44%，含量99%以上。
实施例7
把20g4,5,6,7-四氢-6-羟亚胺基-咪唑并[4,5,1-jk]-[1]-苯并氮杂
-2,7（1H,6H）-二酮和200g甲醇以及20g N,N-二甲基甲酰胺投入1000mL三口瓶中，启动搅拌于室温下搅拌30min至均匀得悬浊液，后将悬浊液与2g10%Pd/C投入到高压釜中，以10g甲醇冲洗管道将管道内反应物冲洗入高压釜中，然后关闭高压釜，通氮气置换3次，氮气压力控制在0.1-1Mpa之间，然后通氢气置换3次，氢气压力控制在0.1-1Mpa之间，然后进氢气，使得釜内压力保持3Mpa于50℃反应6h，反应通过HPLC监控。反应结束后过滤，滤饼用40g甲醇充分洗涤后回收钯碳，滤液做下一步反应用
把上述滤液转入1000mL反应瓶中，向反应瓶中加入丙酮40g，然后逐渐加入冰醋酸至反应液pH为6.8，将所得液体转入高压釜中，加入10%Pd/C5g，以10g甲醇冲洗管道将管道内反应物冲洗入高压釜中，然后关闭高压釜，通氮气置换3次，氮气压力控制在0.1-1Mpa之间，然后通氢气置换3次，氢气压力控制在0.1-1Mpa之间，然后进氢气，使得釜内压力保持3Mpa，80℃反应2h，反应通过HPLC监控。反应结束后将反应液过滤，滤饼用40g甲醇充分洗涤后回收钯碳。合并滤液以及洗液，逐渐加入冰乙酸调节pH至6.5，减压蒸出所有溶剂后向残余物中加入80g水和64g乙醇，用30wt%氢氧化钠溶液调节溶液pH至10，0℃搅拌结晶8h后，过滤，滤饼充分洗涤后得齐帕特罗17.5g，收率：77.42%，含量98%以上。
把60g齐帕特罗和475g无水乙醇加入到1000mL三口烧瓶中，搅拌升温至回流，回流2h后降温到40℃，30min向反应液中滴加100g18%氯化氢的乙酸乙酯溶液，滴加完毕后40℃条件下保温30min，然后于0℃结晶2h后过滤，滤饼洗涤后得盐酸齐帕特罗55g，收率：80.44%，含量99%以上。
实施例8
把20g4,5,6,7-四氢-6-羟亚胺基-咪唑并[4,5,1-jk]-[1]-苯并氮杂
-2,7（1H,6H）-二酮和200g甲醇以及20g N,N-二甲基甲酰胺投入1000mL三口瓶中，启动搅拌于室温下搅拌30min至均匀得悬浊液，后将悬浊液与2g10%Pd/C投入到高压釜中，以10g甲醇冲洗管道将管道内反应物冲洗入高压釜中，然后关闭高压釜，通氮气置换3次，氮气压力控制在0.1-1Mpa之间，然后通氢气置换3次，氢气压力控制在0.1-1Mpa之间，然后进氢气，使得釜内压力保持3Mpa于50℃反应6h，反应通过HPLC监控。反应结束后过滤，滤饼用40g甲醇充分洗涤后回收钯碳，滤液做下一步反应用
把上述滤液转入1000mL反应瓶中，向反应瓶中加入丙酮40g，然后逐渐加入冰醋酸至反应液pH为6.8，将所得液体转入高压釜中，加入10%Pd/C5g，以10g甲醇冲洗管道将管道内反应物冲洗入高压釜中，然后关闭高压釜，通氮气置换3次，氮气压力控制在0.1-1Mpa之间，然后通氢气置换3次，氢气压力控制在0.1-1Mpa之间，然后进氢气，使得釜内压力保持3Mpa，80℃反应2h，反应通过HPLC监控。反应结束后将反应液过滤，滤饼用40g甲醇充分洗涤后回收钯碳。合并滤液以及洗液，逐渐加入冰乙酸调节pH至6.5，减压蒸出所有溶剂后向残余物中加入80g水和480g乙醇，用30wt%氢氧化钠溶液调节溶液pH至10，0℃搅拌结晶8h后，过滤，滤饼充分洗涤后得齐帕特罗15g，收率：66.36%，含量98%以上。
把60g齐帕特罗和600g无水乙醇加入到1000mL三口烧瓶中，搅拌升温至回流，回流2h后降温到40℃，30min向反应液中滴加100g18%氯化氢的乙酸乙酯溶液，滴加完毕后40℃条件下保温30min，然后于0℃结晶2h后过滤，滤饼洗涤后得盐酸齐帕特罗49.5g，收率：72.40%，含量99%以上。
实施例9
把20g4,5,6,7-四氢-6-羟亚胺基-咪唑并[4,5,1-jk]-[1]-苯并氮杂
-2,7（1H,6H）-二酮和200g甲醇以及20g N,N-二甲基甲酰胺投入1000mL三口瓶中，启动搅拌于室温下搅拌30min至均匀得悬浊液，后将悬浊液与2g10%Pd/C投入到高压釜中，以10g甲醇冲洗管道将管道内反应物冲洗入高压釜中，然后关闭高压釜，通氮气置换3次，氮气压力控制在0.1-1Mpa之间，然后通氢气置换3次，氢气压力控制在0.1-1Mpa之间，然后进氢气，使得釜内压力保持3Mpa于50℃反应6h，反应通过HPLC监控。反应结束后过滤，滤饼用40g甲醇充分洗涤后回收钯碳，滤液做下一步反应用
把上述滤液转入1000mL反应瓶中，向反应瓶中加入丙酮40g，然后逐渐加入冰醋酸至反应液pH为6.8，将所得液体转入高压釜中，加入10%Pd/C5g，以10g甲醇冲洗管道将管道内反应物冲洗入高压釜中，然后关闭高压釜，通氮气置换3次，氮气压力控制在0.1-1Mpa之间，然后通氢气置换3次，氢气压力控制在0.1-1Mpa之间，然后进氢气，使得釜内压力保持3Mpa，80℃反应2h，反应通过HPLC监控。反应结束后将反应液过滤，滤饼用40g甲醇充分洗涤后回收钯碳。合并滤液以及洗液，逐渐加入冰乙酸调节pH至6.5，减压蒸出所有溶剂后向残余物中加入80g水和64g乙醇，用30wt%氢氧化钠溶液调节溶液pH至9.0，0℃搅拌结晶8h后，过滤，滤饼充分洗涤后得齐帕特罗15.5g，收率：68.57%，含量98%以上。
把60g齐帕特罗和475g无水乙醇加入到1000mL三口烧瓶中，搅拌升温至回流，回流2h后降温到40℃，30min向反应液中滴加100g18%氯化氢的乙酸乙酯溶液，滴加完毕后40℃条件下保温30min，然后于0℃结晶2h后过滤，滤饼洗涤后得盐酸齐帕特罗55g，收率：80.44%，含量99%以上。
实施例10
把20g4,5,6,7-四氢-6-羟亚胺基-咪唑并[4,5,1-jk]-[1]-苯并氮杂-2,7（1H,6H）-二酮和200g甲醇以及20g N,N-二甲基甲酰胺投入1000mL三口瓶中，启动搅拌于室温下搅拌30min至均匀得悬浊液，后将悬浊液与2g10%Pd/C投入到高压釜中，以10g甲醇冲洗管道将管道内反应物冲洗入高压釜中，然后关闭高压釜，通氮气置换3次，氮气压力控制在0.1-1Mpa之间，然后通氢气置换3次，氢气压力控制在0.1-1Mpa之间，然后进氢气，使得釜内压力保持3Mpa于50℃反应6h，反应通过HPLC监控。反应结束后过滤，滤饼用40g甲醇充分洗涤后回收钯碳，滤液做下一步反应用
把上述滤液转入1000mL反应瓶中，向反应瓶中加入丙酮40g，然后逐渐加入冰醋酸至反应液pH为6.8，将所得液体转入高压釜中，加入10%Pd/C5g，以10g甲醇冲洗管道将管道内反应物冲洗入高压釜中，然后关闭高压釜，通氮气置换3次，氮气压力控制在0.1-1Mpa之间，然后通氢气置换3次，氢气压力控制在0.1-1Mpa之间，然后进氢气，使得釜内压力保持3Mpa，80℃反应2h，反应通过HPLC监控。反应结束后将反应液过滤，滤饼用40g甲醇充分洗涤后回收钯碳。合并滤液以及洗液，逐渐加入冰乙酸调节pH至6.5，减压蒸出所有溶剂后向残余物中加入80g水和64g乙醇，用30wt%氢氧化钠溶液调节溶液pH至9.0，0℃搅拌结晶8h后，过滤，滤饼充分洗涤后得齐帕特罗15.5g，收率：68.57%，含量98%以上。
把60g齐帕特罗和600g无水乙醇加入到1000mL三口烧瓶中，搅拌升温至回流，回流2h后降温到40℃，30min向反应液中滴加100g18%氯化氢的乙醇溶液，滴加完毕后40℃条件下保温30min，然后于0℃结晶2h后过滤，滤饼洗涤后得盐酸齐帕特罗49.5g，收率：72.40%，含量99%以上。
实施例11
把20g4,5,6,7-四氢-6-羟亚胺基-咪唑并[4,5,1-jk]-[1]-苯并氮杂
-2,7（1H,6H）-二酮和200g甲醇以及20g N,N-二甲基甲酰胺投入1000mL三口瓶中，启动搅拌于室温下搅拌30min至均匀得悬浊液，后将悬浊液与2g10%Pt/C投入到高压釜中，以10g甲醇冲洗管道将管道内反应物冲洗入高压釜中，然后关闭高压釜，通氮气置换3次，氮气压力控制在0.1-1Mpa之间，然后通氢气置换3次，氢气压力控制在0.1-1Mpa之间，然后进氢气，使得釜内压力保持3Mpa于50℃反应6h，反应通过HPLC监控。反应结束后过滤，滤饼用40g甲醇充分洗涤后回收钯碳，滤液做下一步反应用
把上述滤液转入1000mL反应瓶中，向反应瓶中加入丙酮40g，然后逐渐加入冰醋酸至反应液pH为6.8，将所得液体转入高压釜中，加入10%Pd/C5g，以10g甲醇冲洗管道将管道内反应物冲洗入高压釜中，然后关闭高压釜，通氮气置换3次，氮气压力控制在0.1-1Mpa之间，然后通氢气置换3次，氢气压力控制在0.1-1Mpa之间，然后进氢气，使得釜内压力保持3Mpa，80℃反应2h，反应通过HPLC监控。反应结束后将反应液过滤，滤饼用40g甲醇充分洗涤后回收钯碳。合并滤液以及洗液，逐渐加入冰乙酸调节pH至6.5，减压蒸出所有溶剂后向残余物中加入80g水和64g乙醇，用30wt%氢氧化钠溶液调节溶液pH至9.0，0℃搅拌结晶8h后，过滤，滤饼充分洗涤后得齐帕特罗15.5g，收率：68.57%，含量98%以上。
把60g齐帕特罗和600g无水乙醇加入到1000mL三口烧瓶中，搅拌升温至回流，回流2h后降温到40℃，30min向反应液中滴加100g18%氯化氢的乙醇溶液，滴加完毕后40℃条件下保温30min，然后于0℃结晶2h后过滤，滤饼洗涤后得盐酸齐帕特罗49.5g，收率：72.40%，含量99%以上。
实施例12
把20g4,5,6,7-四氢-6-羟亚胺基-咪唑并[4,5,1-jk]-[1]-苯并氮杂
-2,7（1H,6H）-二酮和200g甲醇以及20g N,N-二甲基甲酰胺投入1000mL三口瓶中，启动搅拌于室温下搅拌30min至均匀得悬浊液，后将悬浊液与2g10%Pt/C投入到高压釜中，以10g甲醇冲洗管道将管道内反应物冲洗入高压釜中，然后关闭高压釜，通氮气置换3次，氮气压力控制在0.1-1Mpa之间，然后通氢气置换3次，氢气压力控制在0.1-1Mpa之间，然后进氢气，使得釜内压力保持3Mpa于50℃反应6h，反应通过HPLC监控。反应结束后过滤，滤饼用40g甲醇充分洗涤后回收钯碳，滤液做下一步反应用
把上述滤液转入1000mL反应瓶中，向反应瓶中加入丙酮40g，然后逐渐加入冰醋酸至反应液pH为6.8，将所得液体转入高压釜中，加入10%Pd/C5g，以10g甲醇冲洗管道将管道内反应物冲洗入高压釜中，然后关闭高压釜，通氮气置换3次，氮气压力控制在0.1-1Mpa之间，然后通氢气置换3次，氢气压力控制在0.1-1Mpa之间，然后进氢气，使得釜内压力保持3Mpa，80℃反应2h，反应通过HPLC监控。反应结束后将反应液过滤，滤饼用40g甲醇充分洗涤后回收钯碳。合并滤液以及洗液，逐渐加入冰乙酸调节pH至6.5，减压蒸出所有溶剂后向残余物中加入80g水和64g乙醇，用30wt%氢氧化钠溶液调节溶液pH至9.0，0℃搅拌结晶8h后，过滤，滤饼充分洗涤后得齐帕特罗15.5g，收率：68.57%，含量98%以上。
把60g齐帕特罗和475g无水乙醇加入到1000mL三口烧瓶中，搅拌升温至回流，回流2h后降温到40℃，30min向反应液中滴加100g18%氯化氢的甲醇溶液，滴加完毕后40℃条件下保温30min，然后于0℃结晶2h后过滤，滤饼洗涤后得盐酸齐帕特罗45g，收率：65.82%，含量99%以上。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种盐酸齐帕特罗的合成方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
(1)、将4,5,6,7-四氢-6-羟亚胺基-咪唑并[4,5,1-jk]-[1]苯并氮杂
-2,7(1H,6H)-二酮溶于甲醇和DMF的混合溶剂中，和第一催化剂一起加入到反应器中，依次用氮气、氢气置换反应器中的空气后，向反应器中充入氢气，搅拌升温至30-50℃，氢气压力为1-10MPa，反应时间为4-24小时，反应结束后，过滤回收催化剂；
(2)、将步骤(1)所得滤液加酸调节pH为6.5-8.0后加入丙酮，和第二催化剂一起加入到反应器中，依次用氮气、氢气置换反应器中的空气后，向反应器中充入氢气，搅拌升温至55-90℃，氢气压力为1-10MPa，反应时间为1-48h小时，反应结束后，过滤回收催化剂；
(3)、将步骤(2)所得滤液加酸调节pH为4.0-8.0，浓缩去除溶剂，然后加入乙醇/水溶液，用碱调节pH为9.0-10.5，搅拌结晶即得齐帕特罗；
(4)、将步骤(3)所得齐帕特罗溶于乙醇中，然后向齐帕特罗的乙醇溶液中加入HCl有机溶液，结晶得盐酸齐帕特罗。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述混合溶剂与4,5,6,7-四氢-6-羟亚胺基-咪唑并[4,5,1-jk]-[1]苯并氮杂
-2,7(1H,6H)-二酮的质量比为10-50:1，混合溶剂中甲醇与DMF的体积比为10:1-1:20。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所用的第一催化剂包括5%Pd/C、10%Pd/C和1%-5%Pt/C，所述第一催化剂的用量为4,5,6,7-四氢-6-羟亚胺基-咪唑并[4,5,1-jk]-[1]苯并氮杂
-2,7(1H,6H)-二酮质量的10%-80%。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所用的第二催化剂包括5%Pd/C、10%Pd/C、1%-5%Pt/C和兰尼镍；所述第二催化剂的用量为4,5,6,7-四氢-6-羟亚胺基-咪唑并[4,5,1-jk]-[1]苯并氮杂
-2,7(1H,6H)-二酮质量的5%-30%。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述丙酮的用量为4,5,6,7-四氢-6-羟亚胺基-咪唑并[4,5,1-jk]-[1]苯并氮杂
-2,7(1H,6H)-二酮质量的1-3倍。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所用的酸包括盐酸、硫酸、磷酸或醋酸。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所述乙醇/水溶液的用量为4,5,6,7-四氢-6-羟亚胺基-咪唑并[4,5,1-jk]-[1]苯并氮杂
-2,7(1H,6H)-二酮质量的1-20倍；其中，乙醇/水溶液中乙醇与水的体积比为1-10:1。
8.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在步骤(3)中，所用的碱包括NaOH、KOH、K2CO3或Na2CO3。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，所述乙醇的用量为齐帕特罗质量的5-10倍。
10.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于，在步骤(4)中，所述HCl有机溶剂溶液包括饱和HCl甲醇溶液、饱和HCl乙醇溶液或饱和HCl乙酸乙酯溶液。
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2013
- 2013-09-25 CN CN201310439858.3A patent/CN103554113B/zh active Active
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