CN103536982A - 一种重组人血管内皮抑制素持续给药系统 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及重组人血管内皮抑制素持续静脉给药系统技术领域。具体为提供一种较高纯度、简便且可携带的重组人血管内皮抑制素持续给药系统。同时提供一种该给药系统的持续给药方法。使用该给药系统，一次配液注入以后可持续输注药物数天，且不产生新的杂质、药物纯度达到生物制品的标准，从而大大降低患者生理上的痛苦，提高患者生命质量。
Description
技术领域
本发明涉及重组人血管内皮抑制素持续静脉给药系统技术领域。
背景技术
20世纪60年代，美国哈佛医学院的Folkman博士提出“肿瘤生长依赖血管生长”这一假设，即血管生成在实体瘤生长和转移过程中起着重要的作用，并于1971年提出“饿死肿瘤疗法”理论。为了刺激血管的生成，肿瘤细胞会上调一系列血管生成因子，同时也会产生一些血管生成抑制因子。组织中血管生成表型的开放与关闭将取决于组织局部区域血管生成刺激因子和抑制因子之间的动态平衡（Folkman，J.Nat.MED.1:27-31,1995; Hanahan,D.,et al.Cell.86:353-364,1996）。研究发现内源性的血管生成抑制因子，如血管紧张素（Angiostatin），血管内皮抑制素（Endostatin）等，均能够抑制小鼠体内肿瘤的生长（O’Relly，M.S.,et al.Cell.88:277-285,1997）。
血管内皮抑制素（Endostatin）是O’Relly于1997年从小鼠内皮细胞系EOMAD的培养液中分离得到的一种具有抑制血管内皮细胞作用的物质（O’Relly，M.S.,et al.Cell.88:299-285,1997）。氨基酸序列分析该物质为胶原蛋白ⅩⅦ的羧基末端的降解片段，分子量为20kD左右。
重组人血管内皮抑制素（rhEndosratin）与重组鼠血管内皮抑制素在氨基酸序列上有85%的同源性。1996年美国Entremed公司采用酵母作为表达体系生产了重组人血管内皮抑制素。以重组DNA技术生产，以大肠杆菌为表达系统，表达出的重组人血管内皮抑制素与先前的Endostatin相比较，表达水平更高，疗效更强，并且没有因为附加N端序列而导致体内免疫原性。
但是利用传统的大肠杆菌表达方法得到的重组人血管内皮抑制素难以复性并且易于形成沉淀，而用巴斯德毕赤酵母表达系统所耗费的生产成本巨大，两种方法均未能解决将重组人血管内皮抑制素进行工业生产的问题。为此罗永章等人通过修饰人血管内皮抑制素的核苷酸编码序列，生产出N末端带有附件氨基酸序列的重组人血管内皮抑制素（rhEndostatin,商品名恩度 
（Endostar
））,大大简化了纯化步骤，提高了产物的纯度（ZL00107569.1）。所生产的重组人血管内皮抑制素由192个氨基酸构成，其氨基酸序列为：
MGGSHHHHHHSHRDFQPVLHLVALNSPLSGGMRGIRGADFQCFQQARAVGLAGTFRAFLSSRLQDLYSIVRRADRAAVPIVNLKDELLFPSWEALFSGSEGPLKPGARIFSFDGKDVLRHPTWPQKSVWHGSDPNGRRLTESYCETWRTEAPSATGQASSLLGGRLLGQSAASCHHAYIVLCIENSFMTASK
一般来说，目前进入临床研究的重组人血管内皮抑制素均使用静脉给药，或者皮下注射给药。以目前市场销售的恩度注射液为例，其规格为15mg/3ml/支，临床使用时将本品加入250～500ml生理盐水中，匀速静脉点滴，滴注时间3～4小时。本品在与NP化疗方案联合给药时，在治疗周期的第1～14日，每天给药一次，连续给药14天，休息一周，再继续下一治疗周期。通常可进行2～4个治疗周期。显而易见，一方面如此连续滴注14天，休息7天的给药周期，可能会造成体内血药浓度波动过大，无法维持稳态的浓度；另一方面，如此频繁的注射给药，每次滴注时间3～4小时，在生理上给患者带来了巨大痛苦的同时在心理上也给患者带来了巨大的压力，使有些患者在中途就放弃了治疗。
因此，在临床应用中，如果可以通过维持稳态的血药浓度，避免每日单次给药造成的血药浓度波动过大，达到持续抑制肿瘤血管生成，且不增加药物毒性的目的，将给患者带来更大的获益。
鉴于重组人血管内皮抑制素在抗肿瘤药物领域中的重要作用及现有给药系统的缺陷，对于研究合格的重组人血管内皮抑制素持续给药系统是非常必要的。
发明内容
本发明的目的就是为了克服上述缺陷与困难，提供一种较高纯度、简便且可携带的重组人血管内皮抑制素持续给药系统。本发明的另一目的是提供一种该给药系统的持续给药方法。使用该给药系统，一次配液注入以后可持续输注药物数天，且不产生新的杂质、药物纯度达到生物制品的标准，从而大大降低患者生理上的痛苦，提高患者生命质量。
本发明在研究重组人血管内皮抑制素持续给药系统时发现，给药系统的配液方式对于后续药液纯度有直接影响，将重组人血管内皮抑制素与生理盐水混合配液后再用普通注射器抽取混合液注入泵中，所得重组人血管内皮抑制素稀释液在反相高效液相层析（RP-HPLC）分析时在4.7min左右出现杂质峰，原因在于目前临床所用普通注射器，包括一次性注射器或玻璃注射器，均为有硅油注射器，但是重组人血管内皮抑制素与硅油会发生相互作用，产生杂质，故而使得重组人血管内皮抑制素在配液中的纯度降低。但是本研究发现采取重组人血管内皮抑制素、生理盐水分别注入输液装置的配液步骤有效解决了这一问题。
本发明提供了一种重组人血管内皮抑制素持续给药系统，包括输液装置和驱动装置，其中输液装置包括储药装置，输液装置的配液步骤为：分别将重组人血管内皮抑制素和生理盐水充入储药装置中。然后，通过驱动装置使重组人血管内皮抑制素以负荷剂量持续进入人体。
上述一种重组人血管内皮抑制素持续给药系统的配液步骤中使用注射器将重组人血管内皮抑制素和生理盐水充入储药装置，注射器优选硅油固化注射器或无硅油注射器。
本发明还提供了一种重组人血管内皮抑制素的持续给药方法，该持续给药方法为将上述重组人血管内皮抑制素持续给药系统通过静脉使重组人血管内皮抑制素持续进入人体。
上述一种重组人血管内皮抑制素持续给药方法中重组人血管内皮抑制素的负荷剂量为0.3125~3.125mg/hr，优选0.3125~0.625mg/hr。持续给药时间为24~144hr，优选120~144hr ，更优选120hr。本发明所用重组人血管内皮抑制素优选为Endostar。
本发明的优点在于：
（1）本发明配液方法解决了药物混合液中的杂质问题，大大提高了重组人血管内皮抑制素的纯度，更加利于保证药物的有效量。
（2）本发明提供了更宽范围的重组人血管内皮抑制素负荷剂量，使用方法简便，为临床患者提供了更多的选择空间。
（3）本发明解决了重组人血管内皮抑制素临床用药的长期障碍，便携式给药系统使得持续输液过程不影响患者正常生活，患者顺应性大大提高，具有较高的实用价值。
附图说明
图1 实施例1-6的临床患者血清药物浓度-时间曲线图（除15mg/day组n=5，其余n=3）。此图为临床用药10天（连续两次使用本发明持续给药系统）的患者血清药物浓度-时间曲线图，图示中n为剂量组患者数量。此临床使用方法即在第1天分别按实施例1-6所述操作及药物剂量安装本发明持续给药系统，持续给药5天（120hr），在第6天卸下第1-5天所用给药系统，重复实施例1-6安装操作更换本发明持续给药系统。
图2 实施例7恩度稀释液与恩度原液RP-HPLC纯度。如图所示，采用本发明配液步骤，恩度稀释液RP-HPLC纯度检测无溶出杂质。
图3 实施例7 Nipro泵中恩度稀释液RP-HPLC纯度。如图所示，采用本发明配液步骤，孵育6天内恩度稀释液RP-HPLC纯度检测无溶出杂质。
图4 实施例7 Baxtar泵中恩度稀释液RP-HPLC纯度。如图所示，采用本发明配液步骤，孵育6天内恩度稀释液RP-HPLC纯度检测无溶出杂质。
图5 实施例7 大输液中恩度稀释液RP-HPLC纯度。如图所示，采用本发明配液步骤，孵育6天内恩度稀释液RP-HPLC纯度检测无溶出杂质。
图6 实施例8采用有硅油注射器采样的RP-HPLC纯度检测图。如图6所示，采用有硅油注射器采样恩度稀释液在4.7min左右出现杂质峰。由此推定，使用混合后再将恩度稀释液用有硅油注射器充入储药装置的配液方式因为恩度与硅油接触时间更长，杂质峰将更强。
图7 实施例9恩度在有硅油注射器内静置24hr的RP-HPLC纯度检测图，4.7min出现较强杂质峰。根据注射器内放样结果，推定实施例8中杂质峰为采样用50ml一次性注射器引入硅油所致。
具体实施方式
下面实施例用于进一步说明本发明，但不是对本发明保护范围的限制。
材料：静脉注药泵（便携式，患者可随身携带。临床使用中有注射泵、输液泵等多种注药泵均可实现本发明）：Baxter泵（容量300ml，输液速度 2ml/hr）；Nipro泵（容量250ml ，输液速度2ml/hr）；爱朋ZZB-300全自动注药泵（容量300ml，输液速度 2ml/hr）。50ml注射器；注射用生理盐水；重组人血管内皮抑制素注射液--恩度（山东先声麦得津生物制药有限公司生产，15mg/支，药物包材为硅油固化注射器）。所有材料均为市售可得。
实施例1：
将2.5支恩度注射器针头堵头拔下，将恩度注射液充入Nipro泵的储药装置中，然后再使用注射器抽取生理盐水充入储药装置，将药液补充至240ml。排尽连接管内的空气，连接静脉留置导管，固定妥善，设定Nipro泵驱动装置参数2ml/hr，将恩度以0.3125mg/hr（7.5mg/day）负荷剂量泵入患者体内，持续时间120hr。
实施例2：
将5支恩度注射器针头堵头拔下，将恩度注射液充入Nipro泵的储药装置中，然后再使用注射器抽取生理盐水充入储药装置，将药液补充至240ml。排尽连接管内的空气，连接静脉留置导管，固定妥善，设定Nipro泵驱动装置参数2ml/hr，将恩度以0.625mg/hr（15mg/day）负荷剂量泵入患者体内，持续时间120hr。
实施例3：
将10支恩度注射器针头堵头拔下，将恩度注射液充入Baxter泵的储药装置中，然后再使用注射器抽取生理盐水充入储药装置，将药液补充至240ml。排尽连接管内的空气，连接静脉留置导管，固定妥善，设定Baxter泵驱动装置参数2ml/hr，将恩度以1.25mg/hr（30mg/day）负荷剂量泵入患者体内，持续时间120hr。
实施例4：
将15支恩度注射器针头堵头拔下，将恩度注射液充入Baxter泵的储药装置中，然后再使用注射器抽取生理盐水充入储药装置，将药液补充至240ml。排尽连接管内的空气，连接静脉留置导管，固定妥善，设定Baxter泵驱动装置参数2ml/hr，将恩度以1.875mg/hr（45mg/day）负荷剂量泵入患者体内，持续时间120hr。
实施例5：
将20支恩度注射器针头堵头拔下，将恩度注射液充入爱朋ZZB-300全自动注药泵的储药装置中，然后再使用注射器抽取生理盐水充入储药装置，将药液补充至240ml。排尽连接管内的空气，连接静脉留置导管，固定妥善，设定爱朋ZZB-300全自动注药泵驱动装置参数2ml/hr，将恩度以2.5mg/hr（60mg/day）负荷剂量泵入患者体内，持续时间120hr。
实施例6
将25支恩度注射器针头堵头拔下，将恩度注射液充入爱朋ZZB-300全自动注药泵的储药装置中，然后再使用注射器抽取生理盐水充入储药装置，将药液补充至240ml。排尽连接管内的空气，连接静脉留置导管，固定妥善，设定爱朋ZZB-300全自动注药泵驱动装置参数2ml/hr，将恩度以3.125mg/hr（75mg/day）负荷剂量泵入患者体内，持续时间120hr。
表1为实施例1-6的临床患者血清药物浓度数据。此表为临床用药10天（连续两次使用本发明持续给药系统）的患者血清药物浓度数据，图示中n为剂量组患者数量。此临床使用方法即在第1天分别按实施例1-6所述操作及药物剂量安装本发明持续给药系统，持续给药5天（120hr），在第6天卸下第1-5天所用给药系统，重复实施例1-6安装操作更换本发明持续给药系统。
表1 患者血清药物浓度数据
*:NA,not avilable
**：除15mg/day 组n=5，75mg/day 组n=2外，其他各组n=3
表2为实施例1-6的临床患者平均药代参数，图示中n为剂量组患者数量。此表为临床用药10天（连续两次使用本发明持续给药系统）的患者平均药代参数数据。此临床使用方法即在第1天分别按实施例1-6所述操作及药物剂量安装本发明持续给药系统，持续给药5天（120hr），在第6天卸下第1-5天所用给药系统，重复实施例1-6安装操作更换本发明持续给药系统。
表2 患者平均药代参数（除15mg/day 组n=5，75mg/day 组n=2外，其他各组n=3）
*:NA,not avilable
**：除15mg/day 组n=5，75mg/day 组n=2外，其他各组n=3
表3为实施例1-6的临床患者持续给药数据与肿瘤病人连续给药药代数据的比较表格。与肿瘤病人连续给药药代数据的比较中可知持续静滴AUClast/10与单次静脉滴注的AUC0-24h水平相当。持续静滴Cmax则低于单次静脉滴注，这是由于给药方式不同引起的。
表3 与肿瘤病人连续给药药代数据的比较
注：IV 7.5/15/30 mg/day 数据来自《肿瘤病人连续给药药代动力学试验》，肿瘤患者连续静脉滴注YH-16注射液不同剂量后药代动力学参数。
表3中d1表示第1天，d7表示第7天。
实施例7
采用本发明配液步骤，Nipro泵、Baxter泵、大输液（玻璃瓶）中杂质考察：将Nipro泵、Baxter泵、大输液（玻璃瓶）内充入235ml生理盐水，再充入5支恩度注射液。所得恩度稀释液于37℃摇床内孵育6天。每天以60 rpm振摇6hr。孵育期间，每天使用iv输液管滴出收集2hr，采集约4ml恩度稀释液。检测指标为RP-HPLC纯度。
实施例8
有硅油注射器采样恩度稀释液的溶出杂质考察：将Nipro泵内充入235ml生理盐水，再充入5支恩度注射液。所得恩度稀释液于30℃摇床内孵育7天。每天以60 rpm振摇6hr。孵育期间每天使用Nipro专用采样器连接50ml一次性注射器采集恩度稀释液。检测指标为RP-HPLC纯度。
实施例9：
恩度在有硅油注射器内静置24hr的RP-HPLC纯度：将恩度稀释至0.3mg/ml，吸入50ml一次性注射器内，于室温静置>24hr。检测指标为RP-HPLC纯度。
Claims (10)
1.一种重组人血管内皮抑制素持续给药系统，包括输液装置和驱动装置，所述输液装置包括储药装置；其特征在于，
(1 )输液装置的配液步骤为：分别将重组人血管内皮抑制素和生理盐水充入储药装置中；
(2) 通过驱动装置使（1）中的重组人血管内皮抑制素以负荷剂量持续进入人体。
2.根据权利要求1所述的持续给药系统，其特征在于，使用注射器分别将重组人血管内皮抑制素和生理盐水充入储药装置。
3.根据权利要求2所述的持续给药系统，其特征在，所述注射器选自硅油固化注射器、无硅油注射器中的一种。
4.一种重组人血管内皮抑制素的持续给药方法，其特征在于，将权利要求1中的重组人血管内皮抑制素持续给药系统通过静脉使重组人血管内皮抑制素持续进入人体。
5.根据权利要求4所述的持续给药方法，其特征在于，所述重组人血管内皮抑制素的负荷剂量为0.3125~3.125mg/hr。
6.根据权利要求5所述的持续给药方法，其特征在于，所述重组人血管内皮抑制素的负荷剂量为0.3125~0.625mg/hr。
7.根据权利要求4所述的持续给药方法，其特征在于，所述持续给药时间为24~144hr。
8.根据权利要求7所述的持续给药方法，其特征在于，所述持续给药时间为120~144hr。
9.根据权利要求7所述的持续给药方法，其特征在于，所述持续给药时间为120hr。
10.根据权利要求4~9中任一项所述的持续给药方法，其特征在于所述重组人血管内皮抑制素为Endostar。
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