CN103529227A - 监测血小板抑制的方案 - Google Patents

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Abstract

止血分析仪，如

Description

监测血小板抑制的方案
本申请是申请日为2004年3月2日，申请号为200480012116.1(PCT／US2004／006367)，发明名称为“监测血小板抑制的方案”的发明专利申请的分案申请。
相关申请的交叉参考
本申请是2000年6月9日提交的标题为“监测抗血小板剂的方法和装置”的美国专利申请序号09／591，371的部分继续，美国专利申请序号09／591，371是1999年2月22日提交的标题为“测量止血的方法和装置”的美国专利申请序号09／255，099，现在为美国专利号6，225，236的部分继续，将所述专利申请的公开特别并入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及监测抗血小板剂功效的方案。
发明背景
血液是生物体的循环组织，其将氧和营养物携带到组织并除去二氧化碳和多种代谢产物以排泄。全血由浅黄或者灰黄色液体--血浆(其中悬浮红细胞)、白细胞和血小板组成。
及时有效地准确测量止血，即患者的血液凝固和溶解的能力对于某些手术和医学步骤是关键点。异常止血的加速(快速)和准确检测对于患有止血失调的患者的适当治疗尤其重要，对于所述患者需要施用一定量的抗凝剂、抗纤维蛋白溶解剂、溶栓剂、抗血小板剂或者血液组分，所述量必须在考虑患者血液的造成止血失调的异常组分、细胞或者“因子”后清楚地确定。
止血是包括许多相互作用的因子的动态的、非常复杂的过程，所述因子包括凝血和纤维蛋白溶解蛋白、激活剂、抑制剂和细胞成分，如血小板细胞骨架、血小板胞质颗粒和血小板细胞表面。结果，在激活期间，没有因子保持静态或者单独作用。从而，为了完全，必须以非分离的、或者静态方式连续测量作为全血组分的净产物的患者止血的所有阶段。为了给出测量止血的分离部分的结果的实例，假设患者发生纤维蛋白溶解，其由纤溶酶原激活成纤溶酶导致，纤溶酶分解血凝块。在该情况中，该过程的副产物是纤维蛋白原降解产物(FDP)，其作为抗凝剂。如果仅对患者进行抗凝测试并且因此治疗，该患者可能由于不用抗纤维蛋白溶解剂治疗而仍然处于危险中。
止血过程的最终结果是聚合的纤维蛋白(原)纤维的三维网络，其与血小板糖蛋白：IIb／IIIa(GPIIb／IIIa)受体结合形成最终的血凝块(图1)。该网络结构的独特特点是其作为刚性弹性固体作用，能够抵抗循环血的变形剪切压力。最终血凝块抵抗变形剪切压力的强度由纤维蛋白纤维网络的结构和密度和所参与的血小板产生的力决定。
已经表明血小板以至少两种方式实现纤维蛋白的机械强度。首先，通过作为节点分枝点，它们显著增强纤维蛋白结构刚性。其次，通过由血小板肌动球蛋白的收缩性对纤维产生“牵引”力，血小板肌动球蛋白是肌蛋白质，其作为细胞骨架介导的收缩性装置的部分。该收缩性力还增强纤维蛋白结构的强度。血小板受体GPIIb／IIIa在将聚合纤维锚定到激活的血小板中下面的细胞骨架收缩装置，从而介导机械力的转移中是关键的。
从而，由于激活的止血导致产生并粘附到受破坏的血管系统并抵抗循环血液的变形剪切压力的血凝块实际上是一种机械装置，其在血管恢复期间提供抵抗循环血液的剪切力的“暂时的塞子”。血凝块的动力学、强度和稳定性，即血凝块抵抗循环血液的变形剪切力的物理性质决定了其止血的能力，止血是停止出血而不允许不适宜的血栓形成。下文描述的
Figure BDA0000403987150000021
系统设计用于测量最初纤维蛋白形成的时间、血凝块达到其最大强度的时间、实际最大强度和血凝块的稳定性。
自从Helmut Hartert教授在20世纪40年代在德国开发了这种装置以来就知道了止血分析仪。一种类型的止血分析仪在公知的美国专利号5，223，227中描述，将其公开明确并入本文作为参考。该仪器--
Figure BDA0000403987150000022
止血分析仪监测当血液受到诱导而在类似粘滞的静脉血流的低剪切环境下凝血时监测血液的弹性性质。正形成的血凝块的剪切弹性的改变模式使得可以确定血凝块形成的动力学，以及所形成血凝块的强度和稳定性；简言之，正形成血凝块的机械性质。如上文描述，血凝块的动力学、强度和稳定性提供了关于血凝块执行“机械工作”，即抵抗循环血的变形剪切压力的能力；实际上，血凝块是止血的基本机器，
Figure BDA0000403987150000031
分析仪测量血凝块通过其结构发展执行机械工作的能力。
Figure BDA0000403987150000032
系统从测试开始直到最初纤维蛋白形成，通过凝血速度加强和最终经由血小板GPIIb／IIIa受体的纤维蛋白血小板结合的血凝块强度和血凝块溶解，以非分离的、或者静态方式连续测量患者止血的所有阶段，作为全血组分的净产物。
血小板在促血栓形成(有凝血倾向的)患者中介导局部缺血综合征中起关键作用。在有凝血倾向的患者中使用GPIIb／IIIa抑制剂或者将其作为经皮冠状血管成形术(PTCA)的辅助药物正快速成为治疗标准。GPIIb／IIIa受体的抑制是抗血小板疗法的非常有效的形式，该疗法可以导致死亡和心肌梗塞危险的减小，但是也可导致出血的显著危险。血小板抑制的出血可能或者达不到足够的治疗水平的原因是根据体重调节的血小板阻断剂治疗算法，该算法不考虑存在重要的人与人之间的差异。该问题部分是由于血小板计数的不同和每个血小板的GPIIb／IIIa受体数目和它们的配体结合功能的差异。
因为临床引入鼠／人嵌合抗体片段7E3Fab(阿昔单抗，
Figure BDA0000403987150000033
)，已经批准了GPIIb／IIIa拮抗剂的一些合成形式，如(替罗非班)和
Figure BDA0000403987150000035
(表非替得)，导致GPIIb／IIIa抑制剂疗法在干预性心脏学方法中的广泛和增加的使用。
在引入前述美国专利申请序号09／591，371中描述的方法和装置之前，还没有用于监测治疗性血小板阻断的快速、可靠、定量、关注点(point of care)测试。尽管已经用比浊聚集测试测量小临床研究和剂量发现研究中血小板GPIIb／IIIa受体阻断的程度，但是它在用于发现个体患者中GPIIb／IIIa受体拮抗剂给药的常规临床使用中还不是可行的。聚集是耗时的(超过1小时)，运行昂贵，需要专门人员操作，并且不能连续不停地容易地得到；因此它不能在关注点用于常规患者监测和剂量个体化。为了在临床上有用，血小板抑制测定法必须在床旁提供关于受体阻断的快速和可靠信息，从而允许进行剂量改变以实现所希望的抗血小板效果。
比浊聚集测试是基于光度原理，其监测样品光密度的改变。最初，最小量的光穿过样品，由于功能血小板受比浊试验的激活；血小板聚集通过血小板GPIIb／IIIa受体和纤维蛋白(原)结合发生，如图1中阐明，从而光透射增加。当通过GPIIb／IIIa受体阻断抑制血小板时，光透射成比例地增加。
另一种通过商业途径可得到的系统测量纤维蛋白原-血细胞结合，该系统使用固定量的外源“正常”纤维蛋白原包被珠子。因此，该系统使用非患者来源的“正常”纤维蛋白原并且由于患者更高的纤维蛋白原水平而不能检测促血栓形成状态(高凝的)的患者，或者由于患者低纤维蛋白原水平而不能检测出血状态(低凝的)。此外，该系统仅显示结合而不用检测该结合的破坏。因此，存在血栓溶解时，通过该系统评估血小板GPIIb／IIIa受体阻断可能是不准确的。
纤维蛋白原-血小板GPIIb／IIIa结合是血小板聚集或者最初止血血小板塞的最初阶段，其继续形成最终的纤维蛋白-血小板结合。从而仅测量纤维蛋白原-血小板结合的最初阶段是不够的，该最初阶段不能准确反映通过GPIIb／IIIa受体的最终纤维蛋白-血小板结合。由于比浊和其他光度系统不检测通过纤维蛋白原-血小板GPIIb／IIIa受体结合导致的血小板聚集的起始，所以不能准确反映通过GPIIb／IIIa受体的最终纤维蛋白-血小板结合。
使用“正常”纤维蛋白原包被的珠子的系统的重要局限是该“正常”纤维蛋白原不能反映特定患者自身纤维蛋白原的量或者功能性。因此，通过这些系统测量的纤维蛋白原-血小板GPIIb／IIIa受体阻断仅是对患者自身血小板聚集最初阶段的纤维蛋白原-血小板GPIIb／IIIa阻断的粗略估计。
这在某些高危险患者亚组中是重要的限制，这些患者可能需要用血小板抑制剂治疗，可能具有更高或更低的纤维蛋白原水平并且从而将需要准确估计血小板GPIIb／IIIa受体阻断以减小血小板GPIIb／IIIa受体阻断估计不足导致的出血合并征，或者由于血小板GPIIb／IIIa受体阻断过高估计的局部缺血事件。此外，在干预性程序的创伤期间纤维蛋白原水平和功能性可能改变。此时迫切需要在所述方法期间和之后实时准确估计血小板GPIIb／IIIa受体阻断。
从而，需要连续并且在从最初血凝块形成到溶解的整个止血过程中测量抗血小板剂的功效的方法和装置。
附图简述
图1是代表血小板聚集机理的图示说明。
图2是根据本发明的优选实施方案的止血分析仪的示意图。
图3是阐明通过图2中所示止血分析仪产生的止血图的曲线图。
图4-10是描绘应答多种激动剂产生的血小板激活的示意图。
图11阐明与图4-10描述的血小板激活有关的一些止血图。
图12是根据本发明的备选实施方案的止血分析仪的示意图。
优选实施方案的详细描述
根据本发明的优选实施方案，止血分析仪，如可以从HaemoscopeCorp.，Skokie，Illinois得到的
Figure BDA0000403987150000051
止血分析仪，被用于连续实时测量从最初纤维蛋白形成到血小板-纤维蛋白GPIIb／IIIa结合和溶解的止血过程。尽管关于本发明的优选实施方案在文中讨论了几种特定抗血小板剂，但是应该理解本发明几乎可以应用任何抗血小板剂。此外，还理解本发明用于测量凝血增强或者血小板激活剂的功效。
根据本发明的优选实施方案，按照本发明方案使用止血分析仪允许：证明达到GPIIb／IIIa受体阻断的治疗水平；个体化给药评估以评估达到足够GPIIb／IIIa受体阻断；达到足够GPIIb／IIIa受体阻断所需的个体化给药评估；阐明用血小板抑制药物治疗后血小板抑制减小或者抑制恢复的速率；评估溶栓剂和血小板抑制剂联合对患者止血的相互作用效果。
本发明可以使用止血分析仪10，如上面引用的
Figure BDA0000403987150000052
止血分析仪，以测量血凝块的物理性质。代表性止血分析仪10在前述美国专利6，225，126中详细描述，在这里不重复完整讨论。然而，关于图2，为了有助于理解本发明，提供了止血分析仪10的简述。该止血分析仪使用特别的固定的圆柱形杯12，其装有血样13。杯12与驱动机制偶联，该机制导致该杯通过角度θ，优选约4°45，振动。每个旋转周期持续10秒。销14通过扭丝15悬浮在血样13中，并且监测销14的运动。旋转杯12的扭矩仅在纤维蛋白-血小板结合将杯12和销14连接到一起后才传递到浸没的销14。这些纤维蛋白-血小板结合的强度影响销运动的大小，从而强血凝块直接与杯运动同相地移动销14。从而输出的强度直接与形成的血凝块的强度相关。随着血凝块收缩或者溶解，这些结合破裂并且杯运动的转移减小。
销14的旋转运动由传导器16转化成电信号，其由包括处理器和控制程序的计算机(未在图2中显示)监测。
计算机可以操作电信号以产生相应于所测量的凝血过程的止血图。此外，该计算机可以包括视觉显示或者连接打印机以提供止血图的视觉表示。计算机的这种构造在本领域普通技术人员的技术范围内。
也如将描述的，基于止血图的评估，计算机通过其控制程序可以适于提供给药建议。如图3中所示，所得止血图20测量形成第一个纤维蛋白链需要的时间、血凝块形成的动力学、血凝块的强度(以毫米(mm)测量)并转化成dyn／cm2的剪切弹性单位)和血凝块的溶解。下面的表I提供了几种这些所测参数的定义。
Figure BDA0000403987150000061
表I
在临床上，这些测量提供了用于监测抗凝疗法(例如，肝素或者华法林)、溶血栓疗法(例如，tPA、链激酶、尿激酶)、抗溶纤维蛋白药物(例如，ε-氨基-己酸
Figure BDA0000403987150000062
抑肽酶(aprotinin)、抗血纤溶环酸(TX))的效果、抗血小板剂(例如，阿昔单抗
Figure BDA0000403987150000063
表非替得
Figure BDA0000403987150000064
替罗非班
Figure BDA0000403987150000065
血组分输液治疗的效果、癌症和感染中的血栓形成危险评估、高危险手术和可能导致过度凝血(高凝状况)或者过度出血(低凝状况)的其他状况的载体。根据本发明，止血分析仪10可用于测试药物疗法停止纤维蛋白溶解的临床功效，或者溶血栓药物监测血栓溶解的功效、抗血小板剂监测血小板抑制、局部缺血或者出血并发症的功效。
止血分析仪10与连接的计算机一起针对时间对血凝块强度定量作图，其中指出了血凝块形成的开始、反应时间(R)(图3)。该图还指出血样的最大凝血强度(或者刚性)、MA。MA是血小板-纤维蛋白GPIIb／IIIa结合的总体估计，它用于例如，指导手术后血小板或者纤维蛋白原代替治疗。在血小板和单独的纤维蛋白之间，异常低的MA暗示血小板存在异常(例如，定量或者功能缺陷)和／或血液中纤维蛋白原含量的异常。然而，通过保持纤维蛋白原水平和血小板数恒定，MA的任何改变将反映血小板功能的改变。因此，通过以两种方法测试相同血样，一种方法使用抗血小板剂，另一种不使用抗血小板剂，两种MA之间的差异反映了抗血小板剂对血小板功能的影响。
血小板在介导局部缺血并发症中起关键作用，导致中风和心肌梗死。抗血小板剂(血小板阻断药物)如阿司匹林、抗体片段c7E3Fab、阿昔单抗或者氯吡格雷
Figure BDA0000403987150000072
对血小板功能的抑制可以导致死亡、心肌梗塞、或者经皮经腔冠状动脉成形术(PTCA)或者动脉内溶栓疗法(IATT)后再阻塞危险的显著降低。施用过量抗血小板剂可以导致危及生命的出血。因此，由于该类药物的狭窄的危险／治疗比，精确估计给定患者中血小板功能抑制对于监测药物治疗是非常重要的。
使用上面的策略(其保持纤维蛋白原水平和血小板数恒定)，可以正确地施用和监测抗血小板剂或者修改它们的剂量，或者测量纤维蛋白对MA的贡献(MAFIB)和通过扣除来测量血小板对MA的净贡献(MAP)，MAp＝MA-MAFIB。
因此，根据本发明的优选实施方案，为了正确监测抗血小板剂，按照下面的步骤：
1.如常用的止血分析仪10测量凝血酶刺激的血小板功能(MA或者MAP)，凝血酶是直接激活GPIIb／IIIa受体位点的强效血小板激活剂。为了敏化MA或者MAP以轻微抑制血小板功能，应该通过没有凝血酶那么强效的血小板激活剂，如ADP激活血小板功能，所述血小板激活剂间接激活GPIIb／IIIa受体位点。因此，当在该情况中的止血分析仪10中运行血样时，用例如，柠檬酸钠、肝素、herudin等抑制凝血酶形成，并且改用ADP激活血小板功能。
2.不幸的是，凝血酶也参与激活纤维蛋白原向纤维蛋白的转化。已经在步骤1中抑制了凝血酶形成，必须使用另一种酶激活纤维蛋白原。蛇毒凝血酶的唯一功能是激活纤维蛋白原向纤维蛋白的转化，是适宜的酶。血凝块现在由蛇毒凝血酶(纤维蛋白原激活)和ADP(血小板激活)刺激。通过MA测量血凝块的强度，并如上文所述通过MAP测量血小板功能对血凝块强度的贡献。
3.通过纤维蛋白原激活剂像蛇毒凝血酶和血小板激活剂像ADP形成的血凝块通常比通过凝血酶形成的血凝块更弱。因此，上述扭丝15可以选择用于对较弱的血凝块敏感并且能够测量由于抗血小板剂如的小的影响造成的MA和MAP的改变。备选地，可以加入激活的因子XIII(因子XIIIa)。因子XIIIa导致纤维蛋白-血小板结合从氢键向更强的共价键的修饰，从而增强血凝块强度。
基于上文，可以完成下面的方案：
1.根据需要调整止血分析仪10的扭丝：可以通过产生对剪切力的多种灵敏性的不同强度扭丝以足够测量多种潜能的抗血小板剂的效果。扭丝的灵敏性通常与其规格有关。为了增加灵敏性，具有感觉约150到约1000dyn／cm2的血凝块灵敏性规格的扭丝适于前述美国专利6，225，236中描述的止血分析仪。
2.蛇毒凝血酶引发的激动剂激活的血样：使用Batroxabin(蛇毒凝血酶，Pentapharm)(15μl重构蛇毒凝血酶试剂)并且预先加入杯12中以将纤维蛋白原激活成纤维蛋白。除了Ba t roxab i n，将ADP(20μM终浓度)与10μ1因子XIIIa一起预加入杯12中。将340μ1凝血酶抑制的(例如，柠檬酸化、肝素化，等等)全血加入预升温杯12中，杯12含有Batroxabin、ADP和因子XIIIa，并评估最大血凝块强度。此外，还用加入杯12的Batroxabin和抗血小板剂进行对照样品，其导致血小板对血凝块强度的贡献(MAFIB)的完全抑制，从而测量不存在血小板对血凝块强度的增强效应时纤维蛋白的贡献。
用抗血小板剂治疗患者之前测量MAPB，并且治疗后测量MAPA。由于药物影响导致的血小板抑制将如下计算：
MAPB＝MAB-MAFIB
MAPA＝MAA-MAFIB
药物抑制＝MAPB-MAPA。
本领域技术人员将理解如上述测量血凝块强度需要对在凝血酶抑制条件下形成的通常较弱的血凝块灵敏的扭丝。然而，不同的试验方案可以用于强度范围大于或等于通常的凝血酶支持的血凝块的血凝块。在此类情况中，将选择对这些更强的血凝块灵敏的扭丝15。因此可以利用几种规格的扭丝，它们提供从约100dyn／cm2到25，000dyn／cm2的灵敏度范围。
还应该理解本发明可用于测量血凝块形成的其他参数。例如，止血分析仪10测量从测试开始直到通过凝血速度增加而导致的最初纤维蛋白形成，和血凝块溶解的凝血过程。因此，根据本发明，可能通过评估上述R参数测量肝素存在的影响，R参数指示最初纤维蛋白形成的抑制。还可能通过观察参数LY30测量药物治疗对溶血栓活性的功效，LY30指示血凝块溶解速率。
已详细记载在每个血小板的GPIIb／IIIa的数目及其配体结合功能中存在人与人之间的变异性。此外，GPIIb／IIIa功能的可变抑制(部分由于血小板计数的差异)可以在施用血小板阻断剂的固定的、按体重调节的剂量后发生。高危险患者亚组，如经历经皮冠状动脉血管成形术(PTCA)的糖尿病患者可能需要比按体重调节的血小板阻断剂疗法后当前所得的更大的血小板抑制剂量，所述按体重调节的血小板阻断剂疗法这时没有个体化以确保达到足够的GPIIb／IIIa受体阻断。出血或者局部缺血事件的可能表明需要个体化评估和推测所需的给药以确保实时达到受体阻断的治疗水平。根据本发明的优选实施方案的装置和方法提供了该能力。
与直接血小板GPIIb／IIIa受体抑制剂相比，
Figure BDA0000403987150000091
(氯吡格雷)是血小板腺苷二磷酸(ADP)受体拮抗剂，抑制介导血小板GPIIb／IIIa受体的激活的一类ADP受体。Plavix经口服，在PTCA之前和之后或者对于处于局部缺血事件高度危险的患者，通常为每天4片75mg片剂的加载剂量，然后是每天一片75mg片剂的长期治疗的形式。
Figure BDA0000403987150000092
算法不管患者的体重或者止血图而规定相同的给药。因此，用
Figure BDA0000403987150000093
治疗可以导致出血增加或者不能达到血小板抑制的足够治疗水平。因此，需要开具和监测血小板GPIIb／IIIa和ADP受体抑制(PI)剂的个体化给药。
另一种血小板激动剂是血栓烷A2(TxA2)，其激活血栓烷A2受体。一旦血栓烷A2被激活，它们就介导GPIIb／IIIa受体的激活。环加氧酶是血栓烷A2产生中必要的酶，并且受到非甾族抗炎药(SADD)的抑制。
经激活的凝固蛋白的结果是纤维蛋白链，其与在GPIIb／IIIa的经激活血小板一起形成纤维蛋白(原)血小板结合以产生最终血凝块。因此，对于将发生的血小板纤维蛋白(原)结合，必须激活血小板GPIIb／IIIa受体。因此，血小板激动剂针对GPIIb／IIIa受体的激活而构建，该激活可以是直接通过凝血酶，或者间接通过ADP和血栓烷A2。因此，血小板抑制剂药物特异靶向抑制这些激动剂，如图4-10中阐明。
关于图4-10，血小板30具有GPIIb／IIIa受体位点32、ADP受体位点34和TxA2受体位点36。如图4中所示，加入ADP激动剂激活了ADP受体位点34(通过箭头38阐明)，其激活GPIIb／IIIa受体位点(通过箭头40阐明)。血小板腺苷二磷酸(ADP)受体拮抗剂，如
Figure BDA0000403987150000101
抑制ADP受体位点34(图5中的虚线箭头42)，从而GPIIb／IIIa位点不应答ADP激动剂(虚线箭头44)的存在而激活。因此，在ADP受体拮抗剂的存在下，ADP激动剂仅激活未受抑制的血小板。结果是与如图11中的示踪MAkh所阐明的完全血小板激活的血凝块强度相比血凝块强度减小，如图11中的示踪MApi阐明。
Figure BDA0000403987150000102
和
Figure BDA0000403987150000103
直接抑制GPIIb／IIIa受体32。当加入ADP激动剂时，其激活ADP受体34(图6中的箭头46)但是在GPIIb／IIIa受体处停止(虚线箭头48)。因此，在GPIIb／III抑制剂的存在下，仅未受抑制的血小板将受到ADP激动剂的激活，导致相应减小的血凝块强度，例如，图11中阐明的MApi。
血栓烷A2激活血小板TxA2受体36(图7中的箭头50)，其又激活GPIIb／IIIa受体32(箭头52)。花生四烯酸(AA)是血栓烷A2的前体并且在环加氧酶的存在下转化成血栓烷A2。非甾族抗炎药物(NSAID)抑制环加氧酶(图8中的虚线箭头54)，从而GPIIb／IIIa位点在存在TxA2激动剂时不受激活(虚线箭头56)，导致血凝块强度的相应减小，例如，图11中的MApi。因此，当不施用NSAID时，AA血小板激动剂仅可以激活GPIIb／IIIa位点32。
凝血酶是将可溶的纤维蛋白原切割成纤维蛋白链的酶。它还是最强的血小板激活剂，强烈并直接增加血小板GPIIb／IIIa受体的表达和激活(图9中箭头58)。
Figure BDA0000403987150000104
和
Figure BDA0000403987150000106
剂抑制对ADP或者TxA2激动剂有反应的GPIIb／IIIa受体；然而，凝血酶将仍然导致GPIIb／IIIa激活(图10中箭头60)。某些止血测定法，如上面引用的
Figure BDA0000403987150000111
测定法，可以在血凝块形成过程中用于产生凝血酶。通过凝血酶使血小板GPIIb／IIIa的表达增加和强烈激活克服了GPIIb／IIIa抑制剂以提供完全的血小板激活血凝块强度(图11中MAkh)。
利用前面的讨论，可以进一步详细说明监测血小板抑制剂，如GPIIb／IIIa、ADP和血栓烷A2血小板抑制剂的方案。参考图12，装置10’可以包括多种止血分析装置，如图2中所示止血分析仪10，并且四种显示为装置10a、10b、10c和10d，以分别测试相应的血样13a、13b、13c和13d。
制备肝素化全血的第一个样品13a并装入第一台止血分析仪10a。将纤维蛋白激活剂17，如蛇毒凝血酶和因子XIIIa的组合加入样品杯12中。激活剂17可以预先加入样品杯12或者杯12可以用激活剂17处理。备选地，可以在血样13a加入杯12后将激活剂17加入血样13a。向340μl血样加入约10μ1激活剂17。完成测定并测量所得血凝块强度。该血凝块强度称作MAf，因为其仅代表纤维蛋白的贡献，由于不存在任何血小板激活剂而基本上无血小板激活。
制备肝素化全血的第二个样品13b并装入第二台止血分析仪10b。应该注意单室止血分析仪可以连续用于每个测定，可以使用一个以上的单室细胞分析仪，或者使用多室分析仪。例如，标准构造的
Figure BDA0000403987150000112
止血分析仪具有两个测试室，其可以同时操作。两台
Figure BDA0000403987150000113
止血分析仪可以用于根据该代表方案进行四种测定法的每一种，或者可以使用一台
Figure BDA0000403987150000114
止血分析仪。此外，两台止血分析仪可以联网，得到实际上一台四室测试装置。
对于第二种样品13b，将激活剂17加入样品，并且ADP激动剂18也以适宜的比例加入第二种样品13b中。例如，20μM ADP激动剂可以加入340μ1肝素化全血的第二种样品中。完成测定并测量所得血凝块强度。该血凝块强度可以称作MApi1，因为其代表任何施用的ADP血小板抑制剂未抑制的纤维蛋白和血小板的贡献。
制备肝素化全血的第三种样品13c并装入第三台止血分析仪10c。将纤维蛋白激活剂17加入样品13c，并将血栓烷A2激动剂19以适宜比例加入第三种样品13c。例如，可以向340μ1肝素化全血的第三种样品加入10μ1花生四烯酸(AA)。完成测定并测量所得血凝块强度。该血凝块强度可以称作MApi2，因为其代表所施用的TxA2血小板抑制剂未抑制的纤维蛋白和血小板的贡献。
制备肝素化全血的第四种样品13d并装入第四台止血分析仪10d。将第四种样品13d、肝素酶21和高岭土22用于中和第四种样品13d中的肝素的影响。完成测定并测量所得血凝块强度。该血凝块强度可以称作MAkh，并且其测量具有血小板激活的最大MA，因为使用肝素酶和高岭土中和样品13d中的肝素并使得产生激活GPIIb／IIIa受体的凝血酶。
值MApi-MAf测量PI剂未抑制的血小板的独特贡献，其中通过施用
Figure BDA0000403987150000121
ADP和NSAID可以抑制血小板。然后根据下面的方程为MApi1和MApi2的每一种计算由于血小板抑制导致的MA的百分数减少：
血小板激活百分数＝[(MApij-MAf)／(MAkh-MAf)]×100，
其中值MAkh-MAf测量完全激活的血小板的独特贡献。从而，医学从业者可以观察分离成组分效果的血小板抑制疗法的效果，并因此作出给药建议。备选地，血小板抑制百分数可以确定为100-[(MApij-MAf)／(MAkh-MAf)]×100。
将理解根据前面描述的方案，前面测定法中的样品杯12可以提前制备以含有适宜的试剂。在这点上，样品杯可以经色标以鉴定每个杯中所含具体试剂。可以将几组样品杯12包装以方便测定。此外，试剂物质，例如，激活剂17可以分配在色标瓶以易于鉴定和在将相应血样装入样品杯之前或之后装入样品杯12。
已经按照几种优选实施方案描述了本发明。本领域技术人员将理解本发明可以以其它方式实施而不背离其合理的范围，所述范围所附权利要求书中给出。

Claims (18)

1. 确定指示血小板治疗的功效的参数的方法，其包括：
测试第一种血样以确定基本上不存在血小板激活时第一种血样的特征，其中测试第一种血样的步骤包括用纤维蛋白激活剂制备第一种血样；
测试第二种血样以确定存在抗血小板治疗时第二种血样的特征，其中测试第二种血样的步骤包括用血小板腺苷二磷酸(ADP)位点激活剂或血栓烷A2位点激活剂制备第二种血样；
测试第三种血样以确定存在基本上未受抑制的血小板激活时第三种血样的特征；和
基于第一种、第二种和第三种血样的特征确定指示抗血小板治疗的功效的参数。
2. 权利要求1的方法，其中所述参数包括血小板激活百分数。
3. 权利要求1的方法，其中第一种血样特征代表纤维蛋白对止血的贡献。
4. 权利要求1的方法，其中第二种血样特征代表存在抗血小板治疗时激活的血小板对止血的贡献。
5. 权利要求1的方法，其中第三种血样特征代表基本上完全激活血小板时对止血的贡献。
6. 权利要求1的方法，其中纤维蛋白激活剂包括含有蛇毒凝血酶和因子XIIIa的一组纤维蛋白激活剂的至少一种。
7. 权利要求1的方法，其中ADP激活剂包括ADP激动剂。
8. 权利要求1的方法，其中血栓烷A2位点激活剂包括花生四烯酸。
9. 权利要求1的方法，其中测试第三种血样的步骤包括制备第三种血样以中和抗凝治疗。
10. 权利要求9的方法，其中制备第三种血样以中和抗凝治疗的步骤包括施用高岭土和肝素酶的至少一种。
11. 权利要求1的方法，其包括基本上同时测试第一、第二和第三种血样。
12. 权利要求1的方法，其包括提供第一、第二和第三台止血分析仪，和同时测试第一、第二和第三种血样。
13. 权利要求12的方法，其中第一、第二和第三台止血分析仪包含单台止血分析仪的第一、第二和第三个测试室。
14. i)纤维蛋白激活剂和ii)血小板腺苷二磷酸(ADP)位点激活剂或血栓烷A2位点激活剂在制备用于评估血小板治疗功效的试剂中的用途，其中所述评价包括
测试第一种血样以确定基本上不存在血小板激活时第一种血样的特征，其中测试第一种血样的步骤包括用纤维蛋白激活剂制备第一种血样；
测试第二种血样以确定存在抗血小板治疗时第二种血样的特征，其中测试第二种血样的步骤包括用血小板腺苷二磷酸(ADP)位点激活剂或血栓烷A2位点激活剂制备第二种血样；
测试第三种血样以确定存在基本上未受抑制的血小板激活时第三种血样的特征；和
基于第一种、第二种和第三种血样的特征确定指示抗血小板治疗的功效的参数。
15. i)纤维蛋白激活剂、ii)血小板腺苷二磷酸(ADP)位点激活剂或血栓烷A2位点激活剂、和iii)高岭土和肝素酶中的至少一种在制备用于评估血小板治疗功效的试剂中的用途，其中所述评价包括
测试第一种血样以确定基本上不存在血小板激活时第一种血样的特征，其中测试第一种血样的步骤包括用纤维蛋白激活剂制备第一种血样；
测试第二种血样以确定存在抗血小板治疗时第二种血样的特征，其中测试第二种血样的步骤包括用血小板腺苷二磷酸(ADP)位点激活剂或血栓烷A2位点激活剂制备第二种血样；
测试第三种血样以确定存在基本上未受抑制的血小板激活时第三种血样的特征，其中测试第三种血样的步骤包括制备第三种血样以中和抗凝治疗，其中制备第三种血样以中和抗凝治疗的步骤包括施用高岭土和肝素酶的至少一种；和
基于第一种、第二种和第三种血样的特征确定指示抗血小板治疗的功效的参数。
16. 权利要求14或15的用途，其中所述纤维蛋白激活剂包括含有蛇毒凝血酶和因子XIIIa的一组纤维蛋白激活剂的至少一种。
17. 权利要求14或15的用途，其中ADP激活剂包括ADP激动剂。
18. 权利要求14或15的用途，其中血栓烷A2位点激活剂包括花生四烯酸。
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