CN103518250A - 质量分析器 - Google Patents
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Abstract
一种质量分析器，包括：一个电场产生器，该电场产生器为待分析的离子的注入、待分析的离子的激发、或者这两者提供一个时变电场；第一检测电极以及第二检测电极，这些检测电极中的每一个检测电极接收由该时变电场引起的对应的一个电压拾波并提供一个对应的检测信号，该检测信号是基于在该检测电极处的一个对应的镜像电流；以及一个差分放大器，该差分放大器提供一个输出，该输出是基于在对于该第一检测电极的检测信号与对于该第二检测电极的检测信号之间的差。还可提出，该电场产生器包括不具有空间对称的对应物的至少一个场产生电极，并且在每一个场产生电极与该第一检测电极之间的电容和在该场产生电极与该第二检测电极之间的电容基本上相同。
Description
发明的技术领域
本发明涉及质量分析器、包括这种质量分析器的质谱仪、质量分析方法，以及制造质量分析器的方法。
发明背景
傅里叶变换质谱法（FTMS）可以被用于生命科学以用于肽、蛋白质，以及其他重的生物分子的分析。然而，在以FTMS方法进行重的蛋白离子的分析时出现了特定的问题。这些问题还可能伴随其他重生物分子离子而出现，但为了说明在此将称为蛋白离子。因此，本发明并不限于对蛋白质的分析的应用。重蛋白离子的广泛同位素分布导致在FTMS中观测到独特的干扰效应。当几乎没有从那些离子中检测出信号时，离子振荡之间的初始相长干涉后紧接着就是相消干涉。霍夫施塔勒（Hofstadler）等人在国际质谱和离子方法杂志（Int.J.Mass Spectrom.Ion Proc.）132卷（1994）109-127页的“傅里叶变换离子回旋共振质谱法中的同位素拍频波形图：对大型生物聚合物的高分辨率质量测量的暗示（Isotopic Beat Patterns in FourierTransform Ion Cyclotron Resonance Mass Spectrometry:Implications for HighResolution Mass Measurements of Large Biopolymers）”以及A.A.马卡洛夫（A.A.Makarov）、E.丹尼索夫（E.Denisov）在美国质谱学会期刊（J.Am.Soc.Mass Spectrom.）20卷（2009）1486-1495页的“轨道阱质量分析器中的完整蛋白质的离子的动力学（Dynamics of ions of intact proteins in theOrbitrap mass analyzer）”讨论了此效应。
其结果是，对于此类离子所检测到的瞬时信号包括特征拍频波形图，所述特征拍频波形图在频域中是可识别的。对于较重的蛋白质，多个拍频在频率上进一步被彼此隔开。然而，时间上的快速信号衰减是由与残留气体以及有时与亚稳态碎片的碰撞而引起的。鉴于此，对于许多制药上重要的较重蛋白质（诸如具有大约150kDa的分子量的抗体），常常观测不到第二拍频。
在许多情况下，仅第一拍频足以分离对应于不同修饰（诸如糖基化）的同位素分布。然而，在FTMS中此拍频的强度在紧接着离子的激发处为最高。换句话说，这是在瞬时的最初几毫秒处。难以在激发之后这么快就获得适合于离子检测的瞬时信号。
此困难在轨道阱傅里叶变换质谱法中尤其被加重，例如使用轨道阱（Orbitrap（商标））质谱仪，在所述质谱仪中激发是通过注入工艺进行，所述注入工艺包括将电压施加在阱的偏转器电极以及中心电极上。电压在偏转器电极以及中心电极上随后的稳定化时间（在检测过程中提供基本上静电的场）可以延长至最多20ms。要解决这个问题，需要减少这个稳定化时间。其他形式的静电阱中也存在类似问题。
发明内容
在此背景下，本发明提供了一种质量分析器，其包括：电场产生器，所述电场产生器被配置成用于为待分析的离子的注入、待分析的离子的激发、或者这两者提供时变电场；第一检测电极以及第二检测电极，所述检测电极中的每一检测电极被安排，使得其将接收由时变电场引起的对应的电压拾波，并且以便提供基于在检测电极处的对应的镜像电流的对应的检测信号；以及差分放大器，所述差分放大器被安排成用于提供一个输出，所述输出是基于在对于第一检测电极的检测信号与对于第二检测电极的检测信号之间的差。电场产生器包括不具有空间对称的对应物的至少一个场产生电极。此外，电场产生器（尤其是场产生电极中的一个或多个）以及第一检测电极与第二检测电极被配置，使得在每一个场产生电极与第一检测电极之间的电容是和在所述场产生电极与第二检测电极之间的电容基本上相同。优选地，至少一个场产生电极被配置成用于接收时变电压以提供时变电场。
以此方式，在两个检测电极中的每一个检测电极上的电压拾波（从中得到差分分析器输出信号）在两个电极之间是平衡的，从而使得它不会将前置放大器驱动至其操作范围之外，尤其是在迅速跟随着激发、注入、或这两者的时期，也即电压在至少一个场产生电极上的稳定化时间的期间。因为两个检测电极具有由时变电场引起的基本上相同的电压拾波，所以在差分放大器的输出端上看不到电压拾波。此外，使得检测电极处的电压拾波变成基本上相同所花费的时间比使得偏转器电极、电场产生电极或这两者上的时间相关电压变稳定所花费的时间要少很多。在此方面，与用于时变电场的场变化的时间常数相比，来自检测电极的信号之间的时延应该较小。应该指出，“静电阱”中的术语“静电”限定了仅在检测过程中该场基本上是静电的，然而它仍然可以在其他分析阶段中（例如，注入阱中、淬灭离子，等等）变化。
有利的是，电场产生器以及第一检测电极与第二检测电极被配置为使得来自差分放大器的输出的幅值在过渡时刻（也即，在过渡时刻以及在过渡时刻之后）处于允许范围内。期望这个允许范围能使得来自差分放大器的输出可以用来检测来自质量分析器内的离子振荡的镜像电流。任选地，允许范围能使得在第一检测电极处的电压拾波和在第二检测电极处的电压拾波基本上相同。初始化时期被限定在场产生电极开始提供时变电场或静电场的时刻与过渡时刻之间。在部分或整个这个初始化时期，在检测电极处由离子振荡引起的检测出的镜像电流是不可以从对于第一检测电极的检测信号以及对于第二检测电极的检测信号中导出的。有益的是，过渡时刻是来自差分放大器的输出的幅值在允许范围内的最早时刻。
优选地，电场产生器以及第一检测电极被配置为在至少初始化时期期间，在第一检测电极上的电压拾波具有足够的量值，从而使得如果用于第二检测电极的检测信号为零，那么对于第一检测电极的检测信号将使差分放大器饱和。更优选地，在初始化时期之后仍然是这种情况。尽管仍然是这种情况，但检测也可以有益地开始。
在优选实施例中，对于所关注的典型的蛋白离子（也即，有待在分析器中分析的蛋白离子），初始化时期的持续时间不比若干个振荡周期长。所关注的典型的蛋白离子可以是具有至少1000Da、2000Da、3000Da、4000Da、5000Da或6000Da的分子量的蛋白离子。任选地，振荡周期的数目为200、500或1000个。在优选实施例中，初始化时期具有不超过1ms的持续时间，但是任选地，持续时间不超过2ms、3ms、4ms或5ms。这比现有的轨道阱质量分析器的6ms到7ms周期少得多。
优选地，场产生电极被配置成用于产生使离子以一个频率振荡的电场，由于时变的施加电压，所述频率随着时间而变化。此处，场产生电极可以被进一步配置为使得离子振荡频率随时间变化的速率在初始化时期开始时处于相对较高值，而在初始化时期结束时处于相对较低值。
有益的是，质量分析器被配置成用于在检测时期期间执行离子检测，所述检测时期从过渡时刻开始并且具有持续时间T。任选地，对T积分的在检测时期期间离子振荡频率的变化速率不超过1/T。
在某些实施例中，对场产生电极施加时变电压，可能会引起在场产生电极、第一检测电极、以及第二检测电极这三者中至少一者中发生机械振荡。有利的是，可以提供机械振荡的阻尼。随后，质量分析器被优选地配置为使得机械振荡的阻尼时间常数并不明显大于初始化时期的持续时间。通过限制影响电容的机械移动量，这帮助在第一检测电极处的电压拾波与在第二检测电极处的电压拾波之间维持平衡。当时间常数小于、等于或并不能检测出大于初始化时期持续时间时，可以表明，阻尼时间常数不明显大于初始化时期的持续时间。例如，当被检测的瞬时信号利用指数衰减波形被调制时，在多个检测电极中的一个处直接被检测的信号可以表现出上述情况，当使在场产生电极上的电压为零时所述指数衰减波形会消失。
另外地或可替代地，质量分析器形成一个包括真空泵的质谱仪的一部分，并且质量分析器优选地被配置为使得场产生电极、第一检测电极、以及第二检测电极这三者中至少一者的谐振频率与真空泵的频率不同。优选地，频率的差为至少5%、10%或20%。
有利的是，质量分析器进一步包括一些振动阻尼器，所述振动阻尼器被安排成用于限定用于机械振荡的阻尼时间常数。振动阻尼器可以包括对场产生电极、第一检测电极、以及第二检测电极这三者中的至少一者的修改或添加。另外地或可替代地，场产生电极、第一检测电极、以及第二检测电极这三者中的至少一者由具有一种硬度的金属制成，所述硬度限定了用于机械振荡的阻尼时间常数。电极的几何形状也可以限定用于机械振荡的阻尼时间常数。通过使用软金属，振动被减弱。优选地，该金属为铝。
在优选实施例中，至少一个场产生电极包括被配置成用于产生静电场的电场产生电极，所述静电场导致离子包在分析器内振荡。有利的是，离子包沿着一根轴线振荡。更优选地，电场产生电极是被沿着一条轴线安排的内电极。随后，第一检测电极以及第二检测电极可以是外电极，所述外电极被沿着该轴线与内电极同心而定位，以封闭内电极并且限定内电极与外电极之间的空间。这个空间限定了用于离子包在其中振荡的离子俘获体积。这是轨道阱质量分析器的典型的结构。有益的是，第一检测电极以及第二检测电极被相对于内电极对称地安排为使得内电极与第一检测电极之间的电容基本上跟内电极与第二检测电极之间的电容相同。通过维持这种对称性，在两个检测电极处的电压拾波可以被平衡。
另外地或可替代地，至少一个场产生电极可以包括一个偏转器电极，所述偏转器电极被安排成用于为待分析的离子提供注入场。随后，场产生电极可以被成形为使得偏转器电极与第一检测电极之间的电容基本上跟偏转器与第二检测电极之间的电容相同。有益的是，偏转器电极被成形为使得偏转器电极与第一检测电极之间的电容基本上跟电场产生电极与第一检测电极之间的电容相同。
本发明的另一个方面可以出现在质量分析器中，所述质量分析器包括：一个电场产生器，所述电场产生器包括被配置成用于为待分析离子的注入、待分析离子的激发或这两者提供时变电场的场产生电极；第一检测电极以及第二检测电极，所述检测电极中的每一个检测电极被安排为使得它将接收由时变电场引起的对应的电压拾波，并且以便提供基于在检测电极处对应的镜像电流的对应的检测信号；以及差分放大器，所述差分放大器被安排成用于提供输出，所述输出是基于在对于第一检测电极的检测信号与对于第二检测电极的检测信号之间的差。电场产生器以及第一检测电极与第二检测电极被配置为使得来自差分放大器的输出的幅值在过渡时刻处于允许范围内，所述允许范围能使得来自差分放大器的输出可以被用于检测来自被注入质量分析器中的离子的镜像电流，并且其中初始化时期被限定在场产生电极开始提供时变电场的时刻与过渡时刻之间。此外，对场产生电极应用时变电压，会引起在场产生电极、第一检测电极、以及第二检测电极这三者中至少一者中发生机械振荡，并且其中质量分析器被配置为使得用于机械振荡的阻尼时间常数并不明显大于初始化时期的持续时间。
这能够可替代地被表示为质量分析器，所述质量分析器包括：一个电场产生器，所述电场产生器包括一个被配置成用于为待分析离子的注入、待分析离子的激发或这两者提供时变电场的场产生电极；第一检测电极以及第二检测电极，所述检测电极中的每一个检测电极被安排为使得它将接收由时变电场引起的对应的电压拾波，并且以便提供基于在检测电极处对应的镜像电流的对应的检测信号；以及一个差分放大器，所述差分放大器被安排成用于提供输出，所述输出是基于在对于第一检测电极的检测信号与对于第二检测电极的检测信号之间的差。质量分析器被配置（优选机械地）为使得对场产生电极应用时变电压，会导致在场产生电极、第一检测电极、以及第二检测电极中基本上（也即，可检测地）没有激发。
任选地，电场产生器以及第一检测电极与第二检测电极被配置为使得每一个场产生电极与第一检测电极之间的电容和所述场产生电极与第二检测电极之间的电容基本上相同。
在某些实施例中，质量分析器进一步包括一些振动阻尼器，所述振动阻尼器被安排成用于限定用于机械振荡的阻尼时间常数。另外地或可替代地，场产生电极、第一检测电极、以及第二检测电极这三者中的至少一者由具有一种硬度的金属制成，所述硬度限定了用于机械振荡的阻尼时间常数。
在本发明的另一个方面中，提供了包括如本文所描述的质量分析器的质谱仪。
本发明的另一个方面提供一种质量分析方法，所述方法包括：提供时变电压给包括至少一个场产生电极的电场产生器，以便提供用于待分析离子的注入、待分析离子的激发或这两者的时变电场；在第一检测电极以及第二检测电极处接收由注入场或静电场引起的对应的电压拾波；从第一检测电极以及第二检测电极中的每一个检测电极中提供对应的检测信号，所述检测信号是基于在检测电极处的对应的镜像电流；并且产生差分放大器输出，所述差分放大器输出是基于在对于第一检测电极的检测信号与对于第二检测电极的检测信号之间的差。电场产生器包括不具有空间对称的对应物的至少一个场产生电极。此外，在第一检测电极处被接收的电压拾波是和在第二检测电极处被接收的电压拾波基本上相同。
有利的是，电场产生器以及第一检测电极与第二检测电极被配置为使得每一个场产生电极与第一检测电极之间的电容基本上跟所述场产生电极与第二检测电极之间的电容相同。
任选地，来自差分放大器的输出的幅值在过渡时刻处于允许范围内，允许范围能使得来自差分放大器的输出可以被用于检测来自被注入质量分析器中的离子的镜像电流。任选地，其中初始化时期被限定在向场产生电极提供时变电压的步骤开始的时刻与过渡时刻之间。
优选地，在至少初始化时期期间，在第一检测电极上的电压拾波具有足够的量值，从而使得如果用于第二检测电极的检测信号为零，那么对于第一检测电极的检测信号将使差分放大器饱和。更优选地，初始化时期具有不超过1ms的持续时间。
在某些实施例中，向场产生电极提供时变电压的步骤包括产生使离子在随着时间变化的频率处振荡的电场，离子振荡频率随着时间变化的速率被设定成在初始化时期开始时处于相对较高值，而在初始化时期结束时处于相对较低值。任选地，该方法进一步包括在检测时期期间检测离子，所述检测时期从过渡时刻起始并具有持续时间T。随后，对T积分的离子振荡频率的变化的速率可以为不超过1/T。
可以理解，该方法可以进一步包括对应于上文以及这里所描述的质量分析器的那些特征的特征。适用时，当在处理器上操作以及任选地在包括计算机程序的计算机可读媒质中时，本发明的各方面可以被实施于被配置成用于执行这里所描述的方法的这种计算机程序中。
在本发明的又另一个方面中，提供了一种制造质量分析器的方法，所述方法包括：提供一个包括至少一个场产生电极的电场产生器，所述场产生电极被配置成用于接收时变电压以提供一个用于待分析离子的注入、待分析离子的激发或这两者的时变电场，所述电场产生器包括不具有空间对称的对应物的至少一个场产生电极；安排第一检测电极以及第二检测电极，从而使得每一个检测电极将接收由时变电场引起的对应的电压拾波，并且从而使得每一个检测电极提供基于在检测电极处的对应的镜像电流的对应的检测信号；安排差分放大器以提供输出，所述输出是基于对于第一检测电极的检测信号与对于第二检测电极的检测信号之间的差；并且配置电场产生器以及第一检测电极与第二检测电极，从而使得每一个场产生电极与第一检测电极之间的电容基本上跟所述场产生电极与第二检测电极之间的电容相同。
可以提供另一种制造质量分析器的方法。此方法包括：提供一个包括至少一个场产生电极的电场产生器，所述场产生电极被配置成用于接收时变电压以提供用于待分析离子的注入、待分析离子的激发或这两者的时变电场；安排第一检测电极以及第二检测电极，从而使得每一个检测电极将接收由时变电场引起的对应的电压拾波，并且从而使得每一个检测电极提供基于在检测电极处的对应的镜像电流的对应的检测信号；安排差分放大器以提供输出，所述输出是基于在对于第一检测电极的检测信号与对于第二检测电极的检测信号之间的差；并且配置电场产生器以及第一检测电极与第二检测电极，从而使得来自差分放大器的输出的幅值在过渡时刻处于允许范围内，所述允许范围能使得来自差分放大器的输出可以被用于检测来自被注入质量分析器的离子的镜像电流，初始化时期被限定在场产生电极开始提供时变电场的时刻与过渡时刻之间。对场产生电极施加时变电压，会引起在场产生电极、第一检测电极、以及第二检测电极这三者中至少一者中发生机械振荡。该方法进一步包括调节质量分析器，从而使得用于机械振荡的阻尼时间常数并不明显大于初始化时期的持续时间。此方法任选地包括应用这里所描述的质量分析器配置以获得用于机械振荡的阻尼时间常数。
应理解，这些方法可以另外地包括涉及上文以及这里所描述的质量分析器的相对应的特征的制造步骤。
附图简要说明
本发明可以用不同的方式来实现，现在将仅借助于实例并且参见附图来描述所述方式中的一种，在附图中：
图1示意性地示出了包括质量分析器的现有质谱仪的一部分；
图2示出了与图1一致的质量分析器的示意图，包括根据本发明的调适；
图3示出了使用现有质量分析器产生的时域信号的实例；以及
图4示出了使用根据本发明的质量分析器产生的时域信号的实例。
优选实施例的详细说明
首先参看图1，示意性地示出了现有质谱仪的一部分。质谱仪的这个部分包括：一个离子储存装置10；离子光学器件20；以及一个质量分析器30。质量分析器30是轨道阱类型的并且包括：一个偏转器40；一个中心电极50；一个第一外电极60；以及一个第二外电极70（外电极60、70径向封闭中心电极50并且为了说明在图中被切开示出以展现中心电极）。这种质量分析器的一般操作是为人所熟知的，但进一步的细节可以在WO-A-02/078046、WO-A-2006/129109以及WO-A-2007/000587中被找到，其内容通过引用结合在此。
进入质量分析器30中的离子注入是通过以下步骤被实施。首先，将来自外部离子源的离子储存在离子储存装置10（优选为弯曲的阱、C阱，例如如US-7,498,571、US-7,425,699以及WO-A-2008/081334中所描述）中。随后，将所储存的离子通过离子光学器件20朝着质量分析器30施以脉冲。通过一个注入槽，离子偏移赤道从外部进入质量分析器30，同时在中心电极50上的时变电压斜线上升以提供一个不断增强的电场。入口参数的精确调节是通过位于注入槽上方的偏转器40来执行。当中心电极50上的电压继续斜线上升时，离子以缓慢减小的幅值以及半径开始了中心电极50的轴向振荡。同时，电压在偏转器40上斜线上升至对应于分析器内部的场的最少扰动的水平。最终，电压的斜线上升停止，并且离子准备好使用在分开的外电极（第一外电极60以及第二外电极70）中引起的镜像电流来检测。将在第一外电极60以及第二外电极70处被检测的信号传递到预放大器中的差分放大器（未示出）。差分放大器输出一个信号，这个信号是基于在第一外电极60处与在第二外电极70处被检测的信号之间的差。此输出被用以提供通过傅里叶分析的质谱。
实际上，被施加至中心电极50以及偏转器40的电压的斜线上升是用多达10V/微秒至40V/微秒的速率被执行。这导致了在充当检测电极的第一外电极60以及第二外电极70上有较大电容的电压拾波。位移电流可以达到毫安并且过渡过程可能持续长达20ms。在高压电子场中使用较高的缓冲电容、快速调节的电源以及其他已知的措施，可以将这个时间减少至几毫秒。现在将示出这不足以满足对重蛋白离子的质量分析的需求。
如上文所论述，在具有广泛的同位素分布的此类离子的FTMS分析中，观测到了独特的干扰效应。“傅里叶变换离子回旋谐振质谱法中的同位素拍频波形图：对大型生物聚合物的高分辨率质量测量的暗示”（上文参考的）为以下涉及此效应的分析提供了基础。
第一拍频从它的最大值开始并且随着以下时间常数衰减：
Δtw=1/(2Δfw)，
其中Δfw为对应于具有分子质量M的所关注的蛋白质的同位素分布的宽度的ΔMw频率的展开。在静电阱中（诸如轨道阱类型的质量分析器，但也包括傅里叶变换离子回旋谐振，FTICR，质量分析器），
Δfw/f=ΔMw/(2M)，
其中f为针对蛋白质的具体电荷态Z的振荡的频率（也即处于质量M/Z）。因此
Δtw=1/f*M/ΔMw。
M/ΔMw取决于蛋白质的质量、蛋白质的纯度以及其同位素组合物。由于碳同位素的自然分布，对于M>8000Da的蛋白质，M/ΔMw典型地处于4000至6000的范围中。然而，事实上由于大量的转译后改质以及加合物，M/ΔMw可能较低。例如，在P.V.邦达伦科（P.V.Bondarenko）、T.P.赛肯德（T.P.Second）、V.萨布劳斯科夫（V Zabrouskov）、Z.张（Z.Zhang），A.A.马卡洛夫（A.A.Makarov）在美国质谱学会期刊（J.Am.Soc.Mass Spectrom.）20卷（2009）1415-1424页的“在混合线性四极离子阱-轨道阱质谱仪上的完整单克隆抗体的质量测量以及自上向下的HPLC/MS分析（MassMeasurement and Top-Down HPLC/MS Analysis of Intact MonoclonalAntibodies on a Hybrid Linear Quadrupole Ion Trap–Orbitrap MassSpectrometer）”中被观测到的是2000-3000。
因此在静电阱中此类蛋白质的检测应该在明显早于信号衰减的时刻td开始，也即td<Δtw，或者，更好的是td<<Δtw。因此检测应该刚好在所关注的蛋白离子的数百次振荡（100至1000）之后开始。随着M/Z位于范围1000至4000中，在实际的轨道阱质量分析器中离子振荡的频率可以覆盖从200kHz到400kHz的范围。因此，所期望的检测的开始应该在离子注入之后的（优选少于）1ms内发生。
然而，要求在1ms内开始检测，这合意地需要差分放大器的线性操作，此时已经有典型的1nV/√Hz的噪声频带。这对质量分析器30的设计施加了进一步的限制。
如果差分放大器的两个通道都配备有与镜像电流信号叠加的相同时间相关的电压波形，那么可以实现对这些难题的解决方案。相同时间相关的电压波形在差分放大器处被抵消。在此类检测之前，期望这些电压波形被减弱至允许差分放大器的线性操作的水平。然而，如果每一个通道上的每一个电压是被单独施加的，那么允许每一个通道上的每一个电压使差分放大器饱和。
这可以通过使电压随着指数衰减速率而斜线上升来实施。通过晶体管开关，高压电源被连接到中心电极上。在真空馈通之前，安装电阻器R，所述电阻器R与电极的电容C一起形成RC链。由于到电极的电流受到电阻的限制，所以电压按照（1-exp(-t/RC)）而上升，从而导致了速率按指数减小。典型地，RC大约为30μs到50μs。对这种增加的细调可以通过限制进入晶体管开关的电流而实现。RC链还可以充当抵抗外部电子噪声的滤波器。此外，高速限幅二极管被安装在差分放大器的两个通道的输入端。优选地，此阻尼的时间常数小于100微秒并且更优选地小于50微秒。
可以显示，如果当保持中心电极与外电极之间的电压差为V(td)时检测在时刻td开始，那么相关的附加的波峰加宽为
δm≈(τ/T)*V(td)/Ur，
其中T为检测的持续时间，τ为指数衰减的时间常数，以及Ur为在检测过程中中心电极与外电极之间的平衡电压。如果此质量位移很好地保持在一个频率区间之内，那么这将不会明显地影响波峰形状，所述频率区间为1/T。为了实现这个目标，可以提出以下要求。
V(td)/Ur<2/(fτ)
对于具有较小m/z以及最高频率f的离子而言，这变成了越来越严格的要求。实际上对于m/z=50，频率不超过2MHz并且V(td)/Ur<1%。然而，仅在V(td)/Ur<0.1%时，前置放大器将开始线性检测。因此，此效应不会典型地影响被测量的频率。更确切地说，电源的残余调节的时间常数（通常在数百微秒内）可能会持续影响被测量的频率。实际上，这可以通过对电极上的残压波形的精确测量来校准。
通过使对于两个检测电极而言，提供时间相关的电压的每个电极的耦合电容相同，来实现相同的波形。接着参看图2，示出了与图1一致的质量分析器的示意图，所述质量分析器包括调适。在示出与图1中的技术特征相同的技术特征时，使用了相同的参考标号。图2示出了经调适的偏转器140，所述偏转器140替代了图1中所示的偏转器40。
图2中所示的调适允许中心电极50与第一外电极60之间的电容跟中心电极50与第二外电极70之间的电容平衡。此外，偏转器140与第一外电极60之间的电容跟偏转器140与第二外电极70之间的电容平衡。
对于中心电极50，这个目标可以通过使第一外电极60以及第二外电极70几何对称并且通过沿着轴线的导线给中心电极50供电而使任何电容不平衡被最小化来实现。对于偏转器140，这可以优选地通过以下操作来实现：添加第一附加金属部件141以及第二附加金属部件142，以将在偏转器140与检测电极60以及检测电极70之间的电容调节成相等并且与中心注入电极50的电容相等。由于不存在任何相移而且由于尺寸稳定性而使得结果值有高稳定性，所以与将导线安装式电容或表面安装式电容安装在预放大器处相比，这是一个改进。
然而，令人希望的是，确保平衡金属部件141与平衡金属部件142以及阱的其它部件的谐振频率处于质谱仪中存在的主要谐振频率的范围之外。这些谐振频率尤其包括旋转泵频率以及涡轮泵频率的倍数。此外，电压切换导致所有电极发生机械振荡，所述振荡应该被减弱至对检测无关紧要的水平。谐振频率以及阻尼两者的增加可以通过多种方法实现，诸如：增加平衡金属部件141以及平衡金属部件142的厚度；使用软金属（诸如铝）；以及将部件更紧密地固定到一起（优选为焊接、软焊，旋拧）。优选地，机械阻尼的时间常数小于500微秒或1000微秒。
为了实现这个目标，选择电极的机械设计，使之既不会通过时变电场被大量激发（达到不能正常检测到激发的程度）也不会随着与td相当的时间常数而减弱。然而，如果振荡影响较小，那么阻尼不需要比td快。
此外，调节谐振频率是通过将质量分析器组件悬挂在较薄金属薄膜上来实现。横截面在薄膜处的突然变化限制了声波的传播并且还允许调谐谐振频率远离泵以及其它装置的谐振频率。材料夹心结构也可以被用于改进这一点，例如在铝上的不锈钢或在不锈钢上的陶瓷。例如，确保这些材料被紧密地组装，从而在低频处没有拍击，进一步减轻了振动的影响。
此外，已发现振动可以仅仅通过充电电极与接地腔室的静电相互作用而被启动。这可以通过确保电极与接地之间的适当间隔、或通过使得任何相互作用对称而减轻。
通过使用这种方法，在检测电极处所接收的信号直接（也即，在没有差分前置放大器的情况下）示出了在一个电极上的瞬态被利用指数衰减波形来调制，当偏转器（或中心电极或者这两者）上的电压被调节至零时，所述指数衰减波形消失。
由本发明实现的改进可以在来自差分放大器的时域输出信号中看出。在图3中，示出了利用现有质量分析器产生的时域信号。在7ms之前没有镜像电流信号，并且强环状效应一直发生到在8ms到9ms之后观测到实际镜像电流信号为止。
相比之下，图4示出了使用根据本发明的质量分析器产生的时域信号的实例。此处，镜像电流信号是从大约0.5ms开始可观测到的。
因为电源调节使得中心电极电压缓慢稳定，这表现为频谱中的不对称的波峰，所述波峰通常具有在高质量（也即，低频）侧上的尾部。前置放大器在第一个0.5ms内的饱和在频谱上典型地是无法看到的。
尽管本文已经描述了具体的实施例，但技术人员仍可以考虑各种修改以及替代。
例如，应理解，利用时间相关的电压，本发明可以被应用于所有类型的静电阱。本发明也适用于飞行时间法以及FTICR质量分析器。本发明还可能有益于实施2010年3月31号提交的欧洲专利申请No.10158704.6中所描述的信号处理方法。
尽管优选实施例中使用了两个检测电极，但技术人员将了解任何更大数目的电极都可以被使用。具体地说，可以使用偶数数目的检测电极，从而可以获得差分信号。
Claims (28)
1.一种质量分析器，包括：
一个电场产生器，该电场产生器被配置成用于为待分析离子的注入、待分析离子的激发或这两者提供一个时变电场；
第一检测电极以及第二检测电极，这些检测电极中的每一个检测电极被安排为使得该检测电极将接收由该时变电场引起的一个对应的电压拾波，并且以便提供基于在该检测电极处的一个对应的镜像电流的一个对应的检测信号；以及
一个差分放大器，该差分放大器被安排成用于提供一个输出，该输出是基于对于该第一检测电极的该检测信号与对于该第二检测电极的该检测信号之间的差；
其中该电场产生器包括至少一个不具有空间对称的对应物的场产生电极；以及
其中该电场产生器以及该第一检测电极与该第二检测电极被配置为使得在每一个场产生电极与该第一检测电极之间的电容和在该场产生电极与该第二检测电极之间的电容基本上相同。
2.根据权利要求1所述的质量分析器，其中该电场产生器以及该第一检测电极与该第二检测电极被配置为使得来自该差分放大器的输出的幅值在一个过渡时刻处于一个允许范围内，该允许范围是使得来自该差分放大器的该输出能够被用以检测来自被注入该质量分析器中的多个离子的多个镜像电流，并且其中一个初始化时期被限定在该场产生电极开始提供该时变电场的时刻与该过渡时刻之间。
3.根据权利要求2所述的质量分析器，其中该电场产生器以及该第一检测电极被配置为使得在至少该初始化时期期间，在该第一检测电极上的该电压拾波具有足够的量值，从而使得如果对于该第二检测电极的该检测信号为零，那么对于该第一检测电极的该检测信号将使该差分放大器饱和。
4.根据权利要求2或权利要求3所述的质量分析器，其中该初始化时期具有不超过1ms的持续时间。
5.根据权利要求2到4中任一项所述的质量分析器，其中该场产生电极被配置成用于产生一个使离子在随着时间变化的频率下振荡的电场，该场产生电极被进一步配置为使得离子振荡频率随着时间变化的速率是在该初始化时期开始时处于一个相对较高的值，而在该初始化时期结束时处于一个相对较低的值。
6.根据权利要求5所述的质量分析器，其中该质量分析器被配置成用于在一个检测时期期间执行离子检测，该检测时期在该过渡时刻开始并且具有持续时间T，并且其中在该检测时期期间对T积分的在离子振荡频率中的变化速率是不超过1/T。
7.根据权利要求2到6中任一项所述的质量分析器，其中对该场产生电极应用一个时变电压引起在该场产生电极、该第一检测电极、以及该第二检测电极这三者中的至少一者中的机械振荡，并且其中该质量分析器被配置为使得用于这些机械振荡的阻尼时间常数不是明显地大于该初始化时期的持续时间。
8.根据权利要求7所述的质量分析器，进一步包括：
多个振动阻尼器，这些振动阻尼器被安排成用于限定用于这些机械振荡的阻尼时间常数。
9.根据权利要求7或权利要求8所述的质量分析器，其中该场产生电极、该第一检测电极、以及该第二检测电极这三者中的至少一者由具有一种硬度的金属制成，所述硬度限定了用于这些机械振荡的阻尼时间常数。
10.根据以上任何一项权利要求所述的质量分析器，其中该至少一个场产生电极包括一个被配置成用于产生一个静电场的电场产生电极，该静电场导致多个离子包在该分析器内振荡。
11.根据权利要求10所述的质量分析器，其中该电场产生电极是一个被沿着一条轴线安排的内电极，该第一检测电极以及该第二检测电极是外电极，这些外电极被沿着该轴线与该内电极同心地定位，以封闭该内电极并且限定该内电极与这些外电极之间的一个空间，所述空间限定了用于使这些离子包在其中振荡的一个离子俘获体积。
12.根据权利要求11所述的质量分析器，其中该第一检测电极以及该第二检测电极被相对于该内电极对称地安排，从而使得在该内电极与该第一检测电极之间的电容和在该内电极与该第二检测电极之间的电容基本上相同。
13.根据以上任何一项权利要求所述的质量分析器，其中该至少一个场产生电极包括一个被安排成用于为待分析离子提供一个注入场的偏转器电极，并且其中该偏转器电极被成形为使得在该偏转器电极与该第一检测电极之间的电容和在该偏转器与该第二检测电极之间的电容基本上相同。
14.根据当从属于权利要求10到12中任一项时的权利要求13所述的质量分析器，其中该偏转器电极被成形为使得在该偏转器电极与该第一检测电极之间的电容和在该电场产生电极与该第一检测电极之间的电容基本上相同。
15.一种质量分析器，包括：
一个电场产生器，该电场产生器包括一个被配置成用于为待分析离子的注入、待分析离子的激发或这两者提供一个时变电场的场产生电极；
第一检测电极以及第二检测电极，这些检测电极中的每一个检测电极被安排为使得该检测电极将接收由该时变电场引起的一个对应的电压拾波，并且以便提供基于在该检测电极处一个对应的镜像电流的一个对应的检测信号；以及
一个差分放大器，该差分放大器被安排成用于提供一个输出，该输出是基于对于该第一检测电极的该检测信号与对于该第二检测电极的该检测信号之间的差；
其中该电场产生器以及该第一检测电极与该第二检测电极被配置为使得来自该差分放大器的输出的幅值在一个过渡时刻处于一个允许范围内，该允许范围是使得来自该差分放大器的该输出能够被用于检测来自被注入该质量分析器中的多个离子的多个镜像电流，并且其中一个初始化时期被限定在该场产生电极开始提供该时变电场的时刻与该过渡时刻之间；以及
其中对该场产生电极施加一个时变电压引起在该场产生电极、该第一检测电极、以及该第二检测电极这三者中的至少一者中的机械振荡，并且其中该质量分析器被配置为使得用于这些机械振荡的阻尼时间常数不是明显地大于该初始化时期的持续时间。
16.根据权利要求15所述的质量分析器，其中该电场产生器以及该第一检测电极与该第二检测电极被配置为使得在每一个场产生电极与该第一检测电极之间的电容和在该场产生电极与该第二检测电极之间的电容基本上相同。
17.根据权利要求15或权利要求16所述的质量分析器，进一步包括：
多个振动阻尼器，这些振动阻尼器被安排成用于限定用于这些机械振荡的阻尼时间常数。
18.根据权利要求15到17中任一项所述的质量分析器，其中该场产生电极、该第一检测电极、以及该第二检测电极这三者中的至少一者由具有一种硬度的金属制成，所述硬度限定了用于这些机械振荡的阻尼时间常数。
19.一种质谱仪，该质谱仪包括根据以上任何一项权利要求所述的质量分析器。
20.一种质量分析方法，包括：
向包括至少一个场产生电极的一个电场产生器提供一个时变电压，以便为待分析离子的注入、待分析离子的激发或这两者提供一个时变电场；
在第一检测电极以及第二检测电极处接收由该时变电场引起的一个对应的电压拾波；
从该第一检测电极以及该第二检测电极中的每一个检测电极提供一个对应的检测信号，该检测信号是基于在该检测电极处的一个对应的镜像电流；以及
产生一个差分放大器输出，该输出是基于对于该第一检测电极的该检测信号与对于该第二检测电极的该检测信号之间的差；
其中该电场产生器包括至少一个不具有空间对称的对应物的场产生电极；以及
其中在该第一检测电极处被接收的该电压拾波和在该第二检测电极处被接收的该电压拾波基本上相同。
21.根据权利要求20所述的方法，其中该电场产生器以及该第一检测电极与该第二检测电极被配置为使得在每一个场产生电极与该第一检测电极之间的电容和在该场产生电极与该第二检测电极之间的电容基本上相同。
22.根据权利要求20或权利要求21所述的方法，其中来自该差分放大器的该输出的幅值在一个过渡时刻处于一个允许范围内，该允许范围能使得来自该差分放大器的该输出可以被用于检测来自被注入该质量分析器的多个离子的多个镜像电流，并且其中一个初始化时期被限定在向该场产生电极提供一个时变电压的步骤开始的时刻与该过渡时刻之间。
23.根据权利要求22所述的方法，其中在至少该初始化时期期间，在该第一检测电极上的该电压拾波具有足够的量值，从而使得如果对于该第二检测电极的该检测信号为零，那么对于该第一检测电极的该检测信号将使该差分放大器饱和。
24.根据权利要求22或权利要求23所述的方法，其中该初始化时期具有不超过1ms的持续时间。
25.根据权利要求22到24中任一项所述的方法，其中向场产生电极提供一个时变电压的步骤包括产生一个使离子在随着时间变化的频率下振荡的电场，离子振荡频率随着时间变化的速率被设定成在该初始化时期开始时处于一个相对较高的值，而在该初始化时期结束时处于一个相对较低的值。
26.根据权利要求25所述的方法，进一步包括：
在检测时期期间检测多个离子，该检测时期在该过渡时刻开始并且具有持续时间T，并且其中对T积分的在离子振荡频率中的变化速率不超过1/T。
27.一种制造质量分析器的方法，包括：
提供一个包括至少一个场产生电极的电场产生器，该场产生电极被配置成用于接收一个时变电压以便为待分析离子的注入、待分析离子的激发或这两者提供一个时变电场，该电场产生器包括至少一个不具有空间对称的对应物的场产生电极；
安排第一检测电极以及第二检测电极，从而使得每一个检测电极将接收由该时变电场引起的一个对应的电压拾波，并且从而使得每一个检测电极提供基于在该检测电极处的一个对应的镜像电流的一个对应的检测信号；
安排一个差分放大器以提供一个输出，该输出是基于对于该第一检测电极的该检测信号与对于该第二检测电极的该检测信号之间的差；以及
配置该电场产生器以及该第一检测电极与该第二检测电极，从而使得在每一个场产生电极与该第一检测电极之间的电容和在该场产生电极与该第二检测电极之间的电容基本上相同。
28.一种制造质量分析器的方法，包括：
提供一个包括至少一个场产生电极的电场产生器，该场产生电极被配置成用于接收一个时变电压以便为待分析离子的注入、待分析离子的激发或这两者提供一个时变电场；
安排第一检测电极以及第二检测电极，从而使得每一个检测电极将接收由该时变电场引起的一个对应的电压拾波，并且从而使得每一个检测电极提供基于在该检测电极处的一个对应的镜像电流的一个对应的检测信号；
安排一个差分放大器以提供一个输出，该输出是基于对于该第一检测电极的该检测信号与对于该第二检测电极的该检测信号之间的差；以及
配置该电场产生器以及该第一检测电极与该第二检测电极，从而使得来自该差分放大器的该输出的幅值在一个过渡时刻处于一个允许范围内，该允许范围是使得来自该差分放大器的该输出能够被用于检测来自被注入该质量分析器中的多个离子的多个镜像电流，一个初始化时期被限定在该场产生电极开始提供该时变电场的时刻与过渡时刻之间；
其中对该场产生电极施加一个时变电压引起在该场产生电极、该第一检测电极、以及该第二检测电极这三者中的至少一者中的机械振荡；以及
该方法进一步包括调节该质量分析器，从而使得用于这些机械振荡的阻尼时间常数不是明显地大于该初始化时期的持续时间。
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