CN1034917A - (苯氧基苯氧基)丙酸酯类的制备方法 - Google Patents

(苯氧基苯氧基)丙酸酯类的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了制备取代的苯氧基苯酚的方法，该 化合物用于制备具有除草作用的(苯氧基苯氧基)丙 酸酯。该方法包括将取代的苯氧基苯酮氧化成相应 的苯氧基苯基酯并将它们转化成所期望的苯氧基苯 酚。还公开了用于该方法的新中间体。

Description

本发明涉及制备丙酸苯氧基苯酯类化合物及其某些新中间体的方法。
已知许多丙酸苯氧基苯酚酯类化合物具有除草和调节植物生长的作用。例如，参见美国专利3，954，442;4，550，192;4，332，961;4，332，960;4，370，489;4，276，080和英国专利说明书1，577，181。在美国专利4，531，969和4，532，328中还介绍了制备对映异构体的方法。在美国专利4，252，980中介绍了制备甲酯的方法。
美国专利3，721，703;4，238，626;4，252，980;4，301，295;4，309，547;4，391，995介绍了用来制备丙酸苯氧基苯酚酯类的某些中间体制备方法。尽管这些方法是有效的，但其中许多方法均要利用重氮化反应。当在工业生产中使用该反应时，很容易引起爆炸。最好能找到比前述反应更安全的用于制备苯氧基苯氧基化合物的方法。或者最好找到一种比已知方法步骤更少的方法。或者最好找到其收率与前述已知方法一样好或比前述已知方法更好的方法。
本发明涉及丙酸苯氧基苯酚酯类化合物的制备和用于这些制备的中间体。
更具体地讲，本发明涉及如式（Ⅰ）所示苯氧基苯酮的制备和新的上述苯氧基苯酮化合物，式（Ⅰ）为：
Figure 89100050X_IMG9
式中：
Z是卤素或氢;
A是卤素或氢;和
R是H，C1-10烷基，苯基或下式所示的取代苯基
Figure 89100050X_IMG10
式中T各自为卤素或氢。
就进一步限定的实例而言，本发明涉及具体的（4-溴苯氧基）苯酮类化合物和通过溴化反应制备这些化合物的方法。
本发明还涉及式（Ⅱ）所示苯氧基苯酯类化合物的制备和新的式（Ⅱ）所示苯氧基苯酯类化合物，式（Ⅱ）为：
Figure 89100050X_IMG11
式中：Z是卤素或氢;
A是卤素或氢;和
R是H，C1-10烷基，苯基或下式所示的取代苯基
式中T各自为卤素或氢。
本文所采用的“卤素”一词意指氟，氯，溴，碘。
这些苯氧基苯酮类和苯氧基苯酯类化合物是制备丙酸苯氧基苯酚酯类化合物的有价值的中间体，后者用作除草剂和植物生长调节剂。
本发明的优点之一是提供了制备丙酸苯氧基苯酚酯类化合物的一种方法，其收率如同其他已知方法一样好，或好于其他已知方法。本发明的优点之二是提供了一种方法，该方法如同其他已知方法一样安全，或者比其他已知方法更安全。本发明的优点之三是提供了一种制备丙酸苯氧基苯酚酯类化合物的方法，其产品纯度与其他已知方法所得产品一样好，或者好于其他已知方法。本发明的优点之四是提供了一种方法，与其他已知方法相比，该方法减少了制备丙酸苯氧基苯酚酯类化合物所需要的步骤。本发明方法的优点之五是提供了用于该方法的新的，有用的中间体。相同的优点适用于该化合物的光学活性R-对映异构体。
式（Ⅲ）所示苯氧基苯酚类是制备丙酸苯氧基苯酚酯类除草剂的关键中间体，式（Ⅲ）为：
式中：
Z是卤素或氢;和
A是卤素或氢。
本发明涉及一种用于从式（Ⅰ）苯氧基苯酮制备式（Ⅲ）苯氧基苯酚的新方法。下列步骤（a）和（b）说明了该方法。在某些情况下，氧化〔步骤（a）〕和酸解〔步骤（b）〕可合为一步反应有效地进行。
步骤（a）：氧化
Figure 89100050X_IMG14
步骤（b）：水解/醇解
Figure 89100050X_IMG15
作为起始原料的式（Ⅰ）所示苯氧基苯酮可由多种方法制得。例如，在碱和溶剂存在下，在适宜的条件下，取代苯酚可以与苯基羰基化合物反应，得到所期望的式（Ⅰ）苯氧基苯酮。该反应图解如下：
Figure 89100050X_IMG16
式中：
Z是卤素或氢;
A是卤素或氢;
X是卤素;和
R是H，C1-10烷基，苯基或下式所示取代苯基
式中T各自为卤素或氢。
就苯酚而言，Z优选为卤素或氢，最好是溴或H，A优选是卤素，最好是氟。就苯基羰基化合物而言，X是卤素或其他适宜的离去基团，最好是氟或氯;R是C1-10烷基或苯基。
苯酚与苯基羰基化合物反应的摩尔比为化学计算量（即，1∶1）至其中某一反应物稍过量（即，2-3%）。
用于使苯酚与苯基羰基化合物反应的适宜的碱包括碱金属和碱土金属，例如，氢氧化钠（NaOH），氢氧化钾（KOH），碳酸钠（Na2CO3），碳酸钾（K2CO3）以及镁或锂的氢氧化物和碳酸盐。其他碱还包括甲醇钠或甲醇钾。
碱与苯酚的摩尔比范围为：1∶1至10∶1（碱∶苯酚），最好是稍超过化学计算量，如：1∶1至1.5∶1。
可采用的适宜惰性有机溶剂包括非质子极性溶剂，例如，N-甲基吡咯烷酮（NMP），二甲亚砜（DMSO），六甲基磷酸酰胺（HMPA），环丁砜，乙腈，或它们的混合物。
使该反应物接触反应的温度范围是：室温至250℃，最好是50-190℃。使该反应物接触的时间应足以保证该反应基本完成，即为15分钟至24小时（或更长）。尽管可以采用高于常压的压力，但该反应在常压下进行。
该反应可以在空气存在下进行，但是，为了减少付产物，最好在惰性气氛下进行该反应，所述惰性气体由氮，氦，氩提供，最好是氮气。
为减少付产物的形成，在反应混合物中可以使用抗氧化剂。这样的抗氧化剂包括：t-丁基儿茶酚，苯并噻嗪，丁基化羟基甲苯（BHT），丁基化羟基苯甲醚（BHA）或者是它们的混合物。在该反应混合物中所使用的抗氧化剂量是苯酚（Ⅰ）或苯基羰基反应物重量的0.1-10%，最好是2%。
所需要的苯酚可按美国专利4，550，192所介绍的方法制得。按照N.Buu-Hoi和P.Jacquignon在Rec.Trav.Chim.68，781-8（1949）中介绍的方法或与其类似的方法可制得适宜苯基羰基化合物。
另外，R是C1-10烷基，苯基或下式所示的取代苯基
式中T各自为卤素或氢。
按照下列反应，在路易酸催化剂存在下，适宜的二苯醚与酰卤进行弗瑞德-克来福特反应可制得式（Ⅰ）苯氧基苯酮类化合物：
Figure 89100050X_IMG19
式中：
Z是卤素或氢;
A是卤素或氢;
X1是卤素;和
R1是C1-10烷基，苯基或下式所示的取代苯基
Figure 89100050X_IMG20
式中T各自是卤素或H。
就二苯醚而言，Z最好是卤素或氢，更佳者是溴或氢，A最好是卤素，更佳者是氟。就酰卤而言，X1最好是氯或溴，R1最好是下式所示的取代苯基
Figure 89100050X_IMG21
式中T各自是卤素或氢。
二苯醚与酰卤反应的摩尔比范围可以是：化学计算量（即，1∶1）至其中一个反应物稍过量（即，2-3%）。
适宜的路易斯酸催化剂包括铝，铁，钛和硼的氯化物。因为第一克分子的催化剂要与酰化剂的氧形成配价键，所以每克分子酰卤要加入稍多于一克分子的催化剂。
可以采用的适宜的溶剂包括：极性溶剂，如：硝基苯;非极性溶剂，如：二氯甲烷，氯仿，四氯化碳。
该反应物的接触温度可以是0-200℃，最好是0-100℃，该反应物的接触时间应足以保证该反应基本完成，即为15分至24小时（或更长）。尽管可采用高于常压的压力，但一般该反应在常压下进行。
采用乌尔曼二芳醚合成法可制得所需要的二苯醚。适宜的酰卤可由相应的酸与无机酸卤化合物（如：亚硫酰氯）反应制得。
采用下述惯用的方法，可以回收由苯酚和苯基羰基化合物或者是二苯醚与酰卤为起始物制得的所期望的苯氧基苯酮（Ⅰ），这些方法包括：蒸馏，重结晶，从水中分相或提取进入与水不混溶的有机溶剂（如：二氯甲烷，全氯乙烷，四氯化碳或氯仿）。重复上述方法可进一步纯化该苯氧基苯酮，或者可以以其非纯化态直接用于后续反应。
通过本文实施例中所列举的制备方法，并采用适宜的起始原料或反应物，制得了表1列举的下述化合物。
表1
Figure 89100050X_IMG22
就Z＝H的式Ⅰ苯氧基苯酮而言，为制备（4-溴苯氧基苯氧基）丙酸酯类化合物，在进一步进行氧化前，可以将该氢转化为溴。在金属卤化物催化剂和溶剂存在下，由式（Ⅰ′）4-氢苯氧基苯酮与溴反应，由此制得式（Ⅰ″）4-溴苯氧基苯酮。该反应图解如下：
式中：A和B定义如前。
溴（Br2）是一种非金属卤素，为暗色红棕色液体。
金属卤化物催化剂的分子式为
MnXn
式中：M是铝（Al），钛（Ti），铁（Fe）或硼（B）;
X是氯，溴或氟;和
n是氧化态金属的整数。
最好M是铝;同时X最好是氯或溴，n是3。对钛而言，n最好是4。惯用的催化剂包括：氯化铝，溴化铝，氯化钛，氯化铁，溴化钛等，通常最好是氯化铝或溴化铝。
金属卤化物催化剂的用量稍大于或大大大于所用4-H-苯氧基苯酮（Ⅰ′）的摩尔当量。摩尔当量的含意为每摩尔4-H-苯氧基苯酮（Ⅰ′）加一摩尔催化剂。金属卤化物催化剂的用量范围是：每一摩尔4-H-苯氧基苯酮（Ⅰ′）加10至1.001摩尔的金属卤化物催化剂，最好是1.5-1.1∶1（金属卤化物催化剂摩尔数：4-H-苯氧基苯酮（Ⅰ′）摩尔数）。由于水可使催化剂发生化学变化并使之失活，所以应使金属卤化物催化剂保持无水或尽可能无水。
在耐溴化或对溴化反应惰性的溶剂中使各成份彼此接触。这样的惰性溶剂包括，但不限于氯化脂肪烷烃，例如，二氯甲烷，四氯化碳，氯仿，全氯乙烷，1，2-二氯乙烷，三氯乙烷等。所使用溶剂量的范围是：从足以至少使所有成份浆化至能使所有成份均相化所需要的溶剂量。一般在惰性溶剂中苯氧基苯酮（Ⅰ′）的含量为5-50%（重量），最好是10-20%（重量）。
所采用的温度，压力，时间应保证得到所期望的式（Ⅰ″）4-溴苯氧基苯酮。温度范围为：-30℃至溴的沸点，为了容易处理溴和/或改进溴化选择性，最好采用室温或更低的温度。压力范围为：常压至高于常压，最好是常压。各成份的接触时间为15分至4小时至5小时或更多不等。各成份可以按任何次序或通过任何便利的方法相接触。由于HBr的挥发作用，最好先将4-H-苯氧基苯酮（Ⅰ′），溶剂和催化剂混合，然后缓慢和/或连续加入溴。
采用惯用的方法（如：提取，蒸馏，重结晶，过滤等）可回收所期望的4-溴苯氧基苯酮（Ⅰ″）。一般在反应完成后用水将反应混合物稀释，然后分离含有所期4-苯氧基苯酮（Ⅰ″）的有机相，然后再按照前述惯用方法处理之。
就整个方法中的步骤（a）而言，使式（Ⅰ）苯氧基苯酮在酸性催化剂存在下与过氧化物反应，得到所期望的式（Ⅱ）苯氧基苯基酯。该反应图解如下：
式中：Z，A，R的定义如前。
可采用的过氧化物包括过氧化氢（HOOH）或过乙酸（CH3COOOH）;该过氧化物也可以是过氧化氢与乙酸或过乙酸的混合物。如果采用过氧化氢和乙酸的混合物，那么乙酸就会再生成过乙酸，后者与式（Ⅰ）苯氧基苯酮反应。过氧化物的用量范围是：每一摩尔苯氧基苯酮（Ⅰ）用1至10，最好是1.1至2.0摩尔过氧化物。
如果使用过氧化氢和乙酸的混合物，乙酸对过氧化物的比例是可以改变的，其摩尔比变化范围是：100（或＞100）∶1至1∶1（乙酸∶过氧化物），最好是15∶1至2∶1（乙酸∶过氧化物）。
在没有乙酸存在下，单用足量的过氧化物将苯氧基苯酮（Ⅰ）氧化成所期望的苯氧基苯酯（Ⅱ），其摩尔比范围是：10-1.1∶1（过氧化物∶苯氧基苯酮）。过氧化物的用量最好稍超过化学计算量，即1.2-2∶1（摩尔比，过氧化物∶苯氧基苯酮）。
用于步骤（a）的酸性催化剂可以是能够通过过氧化物催化式（Ⅰ）苯氧基苯酮氧化，得到式（Ⅱ）苯氧基苯基酯的任何酸性催化剂。这样的催化剂包括无机酸，例如，硫酸（H2SO4），磷酸（H3PO4）或者有机酸，例如，乙酸，或者酸性离子交换树酯，例如，Dowex
Figure 89100050X_IMG26
MSC-1-H离子交换树酯（The Dow Chemical Company商标）。
所使用酸性催化剂的摩尔比为：0.1-100∶1〔酸性催化剂∶苯氧基苯酮（Ⅰ）〕，最好是1-3∶1（酸性催化剂∶苯氧基苯酮）。
尽管可以加入稍过量的惰性溶剂用来溶解任何固体或晶体起始原料，但实施步骤（a）方法是干净的。这些溶剂包括：C1-6烷醇，例如，甲醇，乙醇，丁醇，己醇等。其他溶剂包括乙腈。
相对于苯氧基苯酮（Ⅰ）可采用过量的乙酸，后者既可以作为反应物，也可以作为溶剂。
实施步骤（a）的温度，压力和时间应足以将式（Ⅰ）苯氧基苯酮转化为式（Ⅱ）苯氧基苯基酯。该温度范围可以是：0℃至能使得过氧化物明显分解的温度，优选者为0至80℃，更佳者为0至60℃，最佳者为20至50℃。尽管最好采用常压，但步骤（a）也可以在高于常压的压力下进行。
步骤（a）中各成份的接触次序是任意的。但鉴于过氧化物在该反应介质中的热分解反应，最好先使步骤（a）中的苯氧基苯酮，溶剂和酸性催化剂接触，然后再少量多次地加入过氧化物。
采用惯用技术（如：提取和/或蒸馏）可以回收所期望的式（Ⅱ）苯氧基苯基酯。例如，用水稀释该反应介质，然后将含有所期苯氧基苯基酯（Ⅱ）的有机相与水相分开。随后通过蒸馏，重结晶或其他方法使之进一步纯化。
通过三种不同的方法，可将式（Ⅱ）苯氧基苯基酯转化成所期望的式（Ⅲ）苯氧基苯酚。
就直接酸性水解而言，即，将苯氧基苯酮（Ⅰ）直接转化成苯氧基苯酚（Ⅲ）。按照下述图解所示，在含水酸性反应介质中不经分离，将苯氧基苯基酯（Ⅱ）水解。
Figure 89100050X_IMG27
式中Z，A，R的定义如前。
当有足量的酸存在时，在步骤（a）中，苯氧基苯基酯（Ⅱ）直接水解成所期望的苯氧基苯酚（Ⅲ），因此，不必像下述方法2和3那样为制备所期望的苯氧基苯酚（Ⅲ）再采用另外的反应步骤。一般酸的用量范围为：化学计算量至过量，最好是稍过量。可用于水解反应的酸包括：无机酸，例如，硫酸（H2SO4），盐酸（HCl），磷酸（H3PO4），或者是有机酸，例如，乙酸，甲苯磺酸，酸性离子交换树酯，例如，Dowex
Figure 89100050X_IMG28
MSC-1-H。
在步骤（a）中，如果式中苯氧基苯酮（Ⅰ）的R是苯基或
Figure 89100050X_IMG29
（式中T的定义如前），与式中R为H或烷基的（Ⅰ）相比，前者需要更高的反应温度。尽管在水解成苯氧基苯酚（Ⅲ）前，最好是中和掉掺杂在苯氧基苯酮（Ⅱ）和/或苯氧基苯基酯（Ⅲ）中的所有残留或过量的过氧化物，但也不是在水解前必须除去过量或残留的过氧化物。通过加入化学计算量的还原剂（例如，亚硫酸钠或二氧化硫）即可中和任何残留的过氧化物。在将过氧化物中和之后，通过将反应温度升至水解苯氧基苯基酯（Ⅲ）有效的温度，一般为100°至200℃之间，即可直接将式中R为苯基或
Figure 89100050X_IMG30
（式中T的定义如前）的苯氧基苯基酯（Ⅱ）水解。
采用提取法可以回收由式中R为氢或烷基的苯氧基苯酮（Ⅰ）和/或苯氧基苯基酯（Ⅱ）制得的所期苯氧基苯酚（Ⅲ）。在反应后，在反应介质中加入水和任意的与水不混溶的有机溶剂，然后分离含有所期苯氧基苯酚（Ⅲ）的有机层，继之蒸馏。或者，可以用水稀释该反应介质，然后经重结晶，过滤，回收所期苯氧基苯酚（Ⅲ）。
通过用水稀释反应介质，分离有机相，进而可以回收由式中R是苯基或
Figure 89100050X_IMG31
（式中T的定义如前）的苯氧基苯酮（Ⅰ）和/或苯氧基苯基酯（Ⅱ），制得的所期苯氧基苯酚（Ⅲ）。为了将残留有机酸（如，苯甲酸）转化成相应的盐，而同时又将所期苯氧基苯酚（Ⅲ）保持在其质子态，应该用化学计算量的碱洗涤该有机层。例如，可将PH调至6-7，然后通过分相回收所期苯氧基苯酚（Ⅲ）。
在另一方法2中，苯氧基苯基酯（Ⅱ）先与含水碱作用，生成苯氧基苯酚盐（Ⅲ′），然后与足够量的适宜酸反应，得到所期望的苯氧基苯酚（Ⅲ），图解如下：
Figure 89100050X_IMG32
式中;Z，A和R的定义如前。
用于将苯氧基苯酯（Ⅱ）转化为苯氧基苯酚盐（Ⅲ′）的碱（MB）包括碱金属或碱土金属（如钠，钾，或锂）的碳酸盐或氢氧化物;最好是氢氧化物。该碱也可以是无水甲醇钠或甲醇钾。采用相对于苯氧基苯基酯（Ⅱ）摩尔过量的碱将苯氧基苯基酯（Ⅱ）裂解成苯氧基苯酚盐（Ⅲ′）。最好使两摩尔或更多的碱与苯氧基苯基酯（Ⅱ）反应。
采用足够量的惰性溶剂使苯氧基苯基酯（Ⅱ），碱或两者溶解。适宜的溶剂包括非酸性溶剂，例如，C1-6烷醇（如：甲醇，乙醇，丙醇，己醇等）;芳香烃（如：甲苯，氯苯），氯化烷烃（如：二氯甲烷，四氯化碳，全氯乙烷等）;极性溶剂（如：二甲亚砜，四氢呋喃，环丁砜）。
所采用的温度，压力，时间应保证得到所期望的苯氧基苯酸盐（Ⅲ′）。该温度范围是0°至100℃，最好是室温至苯氧基苯基酯（Ⅱ）的熔点。尽管可以采用高于常压的压力，但最好采用常压。各成份接触时间的变化范围约为1至24小时或更长。
通过苯氧基苯酚盐（Ⅲ′）与足量的酸反应，并将反应介质的PH调至低于或等于6，由此可将该苯氧基苯酚盐（Ⅲ′）转化成所期望的苯氧基苯酚（Ⅲ）。一般所用酸的量为化学计算量至过量，最好是稍过量。可用来将苯氧基苯酚盐（Ⅲ）转化为所期苯氧基苯酚（Ⅲ）的酸包括无机酸（如：H2SO4，HCl，H3PO4）或有机酸（如：乙酸，甲苯磺酸）或酸性离子交换树酯（如前文所述）。通过前文所述的提取，过滤和/或分相法可以回收所期望的苯氧基苯酚。
在这一最佳替换方法中，在酯交换催化剂存在下，苯氧基苯基酯（Ⅱ）与醇（ROH）反应，得到所期望的苯氧基苯酚（Ⅲ），
图解如下：
Figure 89100050X_IMG33
式中：Z，A和R的定义如前;R′OH代表C1-20伯醇，仲醇和叔醇，优选者为伯醇，更佳者为C1-6伯醇，最好是己醇。
采用足够量的醇（R′OH）使苯氧基苯基酯（Ⅱ）转化为所期望的苯氧基苯酚（Ⅲ）。相对于苯氧基苯基酯（Ⅱ），该醇的用量范围是：过量至化计算量，例如，100-1∶1（醇的摩尔数∶苯氧基苯基酯摩尔数），最好是约5-3∶1。
可以用来使苯氧基苯基酯（Ⅱ）通过酯交换生成所期苯氧基苯酚（Ⅲ）的催化剂包括无机酸（如：H2SO4，HCl，H3PO4）;强有机酸（如：甲苯磺酸）和前文所述的酸性离交换树脂;最好使用下式所示的四烷基钛催化剂：
式中：R2，R3，R4，R5各自代表C1-6烷基，最好是C-4;最佳者为R2，R3，R4，R5均匀为C-4烷基。应采用足够量的催化剂以便使苯氧基苯基酯（Ⅱ）转化为所期望的苯氧基苯酚（Ⅲ）。以苯氧基苯基酯（Ⅱ）的重量计算，催化剂的量为0.1-10.0%（w/w），优选者为0.1-2.0%（w/w）;最好为0.1-0.5%（w/w）。
用于使各组份彼此反应的温度，压力，时间应保证使苯氧基苯基酯（Ⅱ）转化为所期苯氧基苯酚（Ⅲ）。该温度范围为80-150℃。所采用的压力最好是常压。但如果使用象甲醇，乙醇等醇和低沸点溶剂，可采用比较高的压力。通过将各组份混合0.5至24小时（或更长）使它们彼此作用。当在醇性溶剂（R′OH）存在下进行氧化〔步骤（a）〕时，该酯交换可直接进行。
通过蒸掉过量的醇和付产物（例如，在反应期间形成的烷基苯甲酸酯类）可以回收所期望的苯氧基苯酚（Ⅲ）。也可采用结晶和/或过滤方法回收之。
采用惯用的技术，可以将苯氧基苯酚（Ⅲ）任意地转化成相应的外消旋或光学活性的丙酸苯氧基苯酚酯，图解如下：
Figure 89100050X_IMG35
式中：Z和A的定义如前;
R6是氢或C1-10烷基;
L是卤素或如下式所示的烷基或芳基磺酸酯基
式中：R7是C1-3烷基，或由卤素，C1-3烷基或硝基任意取代的苯基，＊代表不对称碳原子。
下述实施例仅对本发明及实施本发明的方法作出解释，但不应理解为对本发明的范围作出限制。
实施例1    通过偶合2-氟苯酚和4-氯二苯酮制备4-（2-氟苯氧基）二苯酮
Figure 89100050X_IMG37
将224g（2.00摩尔）2-氟苯酚，263g浓度为43%（w/w）KOH水溶液（2.02摩尔KOH），1升二甲亚砜的混合物加热到125℃，然后减压下，借助于Vigreux柱蒸掉水。然后将433g（2.00摩尔）4-氯二苯酮加到该反应混合物中，并将该所得混合物在125℃加热20小时。用50ml浓盐酸和1升水稀释该反应混合物，然后用250ml×2全氯乙烷提取。合并有机层，用1升水洗涤，然后减压浓缩，得到581.2g粗产品。采用多孔镍填充柱蒸发低沸点杂质，进而使之纯化。回收底部产品，得到452.0g4-（2-氟苯氧基）二苯酮，按氟化苯酚计算，收率为77%。
分析样品的熔点为50-52℃;
13C-NMR（75.5MHz，CDCl3）δ161.23（s），154.54（d，JC-F-250Hz），142.10（d，J＝12Hz），137.84（s），132.40（s），132.24（s），132.09（s），132.03（s），129.74（s），128.20（s），126.10（d，J＝8Hz），124.96（d，J＝4Hz），123.03（s），117.31（d，J＝18Hz），115.82（s）;ir（neat）1665cm-1（s），1605（s），1510（s），1455（m），1420（m），1280（s），1230（s）.
实施例2    通过偶合4-溴-2-氟苯酚和4-氟乙酰苯制备4-（4-溴-2-氟苯氧基）乙酰苯
Figure 89100050X_IMG38
在下述反应中采用实施例1的方法。通过蒸掉水和甲苯来干燥由溴氟苯酚（48g），甲苯（60ml），N-甲基吡咯烷酮（NMP）（50ml），50%的NaOH（17.5g）水溶液组成的混合物。加入氟乙酰苯（38.5g），并将该反应混合物在190℃加热4.5小时。蒸掉大部分NMP，用100ml冷水和80ml四氯化碳提取该残留物。用100ml水洗涤有机层，然后减压浓缩，得到88.2g粗产物，真空蒸馏得到52g（收率76%）4-（4-溴-2-氟苯氧基）乙酰苯，b.p.161-162℃/0.4mmHg。
分析样品的熔点为51-52℃;
IR（KBr）1690cm-1（s），1605（s），1510（s），1420（m），1380（s），1290（s），1240（s）.
元素分析：C14H10BrFO2
计算值    C，54.37;H，3.26
实验值    C，54.42;H，3.27
实施例3    通过偶合2-氟苯酚和4-氟二苯酮制备4-（2-氟苯氧基）二苯酮
Figure 89100050X_IMG39
将氢氧化钾（12.82g    86.2%的KOH;0.197摩尔）溶于11ml水中，将该溶液加到40g（0.20摩尔）4-氟二苯酮的100ml    DMSO溶液中。将该混合物抽真空，充氮气，重复操作3次，由此将混合物中的气体排空。缓慢地将21.5g（0.19摩尔）邻氟苯酚和2.1g（0.0095摩尔）BHT（2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚）加到该溶液中。通过减压蒸馏（将蒸馏头的温度保持在85℃）将水除尽。蒸水持续2小时，收集12.2g馏出液。将该反应混合物（经分析含0.8%H2O）在80℃再保温19小时，此时其转化率接近99%。用60ml水，4ml浓盐酸，20ml全氯乙烷稀释该反应混合物，再加入10ml全氯乙烷提取水相，合并有机相，用30ml水洗涤。除去溶剂，剩下59.5g油状物，后者经放置固化。该粗品经分析含有92.0%纯净的4-（2-氟苯氧基）二苯酮，经分离后其收率为98%。
实施例4    通过偶合2-氟苯酚和4-氟二苯酮制备4-（2-氟苯氧基）二苯酮
充氮下，将下列所有的组份混合：301g46%的KOH水溶液，501g氟二苯酮，800mlDM80，269g氟代苯酚，5%摩尔BHT（25g）。在最高温度为80℃下蒸水。在70℃连续反应12小时，闪蒸馏纯化，得到收率为87%的4-（2-氟苯氧基）二苯酮。
实施例5    通过偶合4-溴-2-氟苯酚和4-氟苯甲醛制备4-（4-溴-2-氟苯氧基）苯甲醛
通过25%的NaOH水溶液和溴氟苯酚（1.11当量）反应制得4-溴-2-氟苯酚钠。所得溶液用甲苯洗涤，减压浓缩含产物水层。固体产物呈粉状并含有2.4%的水。将10.0g溴氟酚钠溶于20mlNMP中，并将该溶液加热到120℃，加入5.8g氟苯甲醛。先将该混合物在180℃加热4小时，然后用100ml10%的HCl稀释之，最后用CH2Cl2提取。用100ml水洗涤有机层，然后减压浓缩。粗产品经减压蒸馏得到10.4g4-（4-溴-2-氟苯氧基）苯甲醛，b.p.145-152℃/0.6mmHg。
实施例6    将4-（2-氟苯氧基）二苯酮溴化制备4-（4-溴-2-氟苯氧基）二苯酮
Figure 89100050X_IMG42
将581g氟苯氧基二苯酮（2，00摩尔）加到由295gAlCl3粉（2.22摩尔）和1.5升二氯甲烷组成的浆液中。待该混合物呈均相后，在3小时内连续加入溶于300ml二氯甲烷中的329g溴（2.06摩尔）溶液，同时将反应温度维持在30℃。连续将该反应混合物倒入2.2公斤冰水中。分离有机层，并用1升水洗涤。
将所得4-（4-溴-2-氟苯氧基）二苯酮（经表面气相色谱分析纯度约为95%）的二氯甲烷溶液直接用于下一步反应（实施例9）。纯净样品的熔点为：91.0-92.5℃;IR（KBr）1650（S），1610（S），1590（S），1500（S），1290（S），1275（S），1220（S）。
元素分析，C19H12BrFO2：
计算价：C，61.46;H，3.26
实验值：C，61.61;H，3.32
实施例7    2-氟二苯醚的制备
Figure 89100050X_IMG43
在充氮烧瓶中，将由苯酚（47.5g;0.5摩尔），丁基化羟基甲苯（BHT;2.0g;0.009摩尔），二甘醇二甲醚（200ml），25%的NaOCH3/CH3OH（111.8g;0.5摩尔）组成的混合物加热到120℃，以便除去甲醇（104.4g馏出物）。冷却至75℃后，加入邻溴氟苯（134g;0.77摩尔），金属铜（0.5g;0.008摩尔），氯化亚铜（1.9g;0.019摩尔），然后将该混合物在125℃加热。20小时后，气相色谱分析表明转化率为50%，加入40ml水和10ml浓盐酸使该反应混合物骤冷。经过滤后，分离有机相，蒸馏，得到3个组份：60g二甘醇二甲醚和邻溴氟苯;27.8g原料苯酚;49.5g98%的2-氟二苯醚。
实施例8    4-（4-溴-2-氟苯氧基）-3′，5′-二苯酮的制备
Figure 89100050X_IMG44
在冰水冷却下，在20分钟内，将1.0g氯化铝分次加到由1.30g2-氟二苯醚，1.49g3，5-二氯苯甲酰氯，4ml四氯化碳组成的混合物中。两小时后，在冰水冷却下，在30分钟内，加入1.2g溴的1ml四氯化碳溶液。再过3.5小时后，将该反应混合物倒入水中，用四氯化碳提取。合并有机相，用稀的硫代硫酸钠溶液洗涤，减压浓缩，得到3.0g产品。将该产品的一部分用四氯化碳重结晶（mp.126.5-128.5℃）。
实施例9    4-（4-溴-2-氟苯氧基）-3′，5′-二氯二苯酮的氧化反应。
Figure 89100050X_IMG45
将1.6g硫酸加到由1.0g4-（4-溴-2-氟苯氧基）-3′，5′-二氯二苯酮和6ml乙酸组成的浆液中，并将该混合物加热到50℃。在0.5小时内，加入过氧化氢（70%，0.20g）。经连续加热7小时后，将该反应混合物在常温下搅拌2.5小时。此时，将该反应混合物在二氯甲烷和水之间分配，减压浓缩有机相，得到0.93g淡黄色固体状4-（4-溴-2-氟苯氧基）苯基-3′，5′-二氯苯甲酸酯，表面气相色谱分析表明：其纯度为96%。通过碱性水解（25%KOH水溶液，乙醇，70℃，3小时）得到4-（4-溴-2-氟苯氧基）苯酚和3，5-二氯苯甲酸这一事实证实了上述产品的结构。
实施例10    用由过氧化氢和乙酯直接生成的过乙酸制备苯甲酸4-（4-溴-2-氟苯氧基）苯基酯
Figure 89100050X_IMG46
将实施例5中含有4-（4-溴-2-氟苯氧基）二苯酮的溶液取一半，蒸掉其中大部分CH2Cl2。先将1086ml冰乙酸，然后将186ml浓硫酸加到所得4-（4-溴-2-氟苯氧基）二苯酮（370g）粗品中。将该反应混合物在50℃加热，在2.5小时内加入58g70%的过氧化氢水溶液。7小时后，加入1升水，然后用200ml全氯乙烷提取该混合物。依次用500ml 10%的碳酸钠水溶液，500ml 1%的亚硫酸氢钠水溶液洗涤有机相。除去溶剂后，得到360.1g苯甲酸4-（4-溴-2-氟苯氧基）苯基酯（纯度90%，收率88%）。纯品熔点为72-75℃，IR（KBr）;1745cm-1（S）1600（m），1505（S），1390（S），1205（S），1100（S），1080（S）。
元素分析 C19H12BrFO3
计算值    C，58.91;H，3.13
实检值    C，58.85;H，3.20。
实施例11    由4-（4-溴-2-氟苯氧基）乙酰苯和过乙酸制备4-（4-溴-2-氟苯氧基）苯酚
Figure 89100050X_IMG47
在20分钟内，将1.4g70%的过氧化氢加到由6.3g4-（4-溴-2-氟苯氧基）乙酰苯，20g乙酸，1.1g浓硫酸组成的溶液中。在室温下放置1天（24小时后，将该反应混合物倒入150ml冰水中，抽滤收集形成的固体。经空气干燥后，得到5.4g，纯度为86%的4-（4-溴-2-氟苯氧基）苯酚粗品（收率82%）。
实施例12    通过将苯甲酸4-（4-溴-2-氟苯氧基）苯基酯碱性水解制备4-（4-溴-2-氟苯氧基）苯酚
Figure 89100050X_IMG48
将由类似于实施例9的氧化反应制得的苯甲酸溴氟苯氧基苯基酯粗品（99g）混合于500ml甲醇中，加入350g11%的KOH水溶剂，同时将温度维持在18-27℃。11小时后，用1升水稀释该反应混合物，然后用浓盐酸将PH调至7。加入二氯甲烷，分相，减压除去溶剂，得到68.3g4-（4-溴-2-氟苯氧基）苯酚（纯度95%，收率94%）。纯净样品的熔点为83.5-85.0℃;
13C-NMR（20.15MHz，CDCl3）δ153.6（d，JC-F＝253Hz），151.7（s），150.1（s），144.6（d，J＝11Hz），127.6（d，J＝4Hz），121.2（s），120.4（d，J＝21Hz），119.6（s），116.5（s），115.1（d，J＝8Hz）.
实施例13    采用苯甲酸4-（4-溴-2-氟苯氧基）苯基酯和己醇及四丁基钛，通过醇解（酯交换）制备4-（4-溴-2-氟苯氧基）苯酚
通过蒸除30ml己醇使苯甲酸4-（4-溴-2-氟苯氧基）苯基酯（360g）粗品和己醇（360g）组成的溶液干燥，然后加入0.8g四丁基钛，并将该反应混合物在115℃加热38小时。此时除去93g样品，然后加入水，继之通过5塔盘Oldershaw柱进行减压蒸馏除去未反应的己醇和付产物-苯甲酸己基酯。连续蒸馏得到183g，连续蒸馏得到183g，纯度为97%的4-（4-溴-2-氟苯氧基）苯酚（收率86%）。
实施例14    由4-（4-溴-2-氟苯氧基）乙酰苯和过氧化氢制备4-（4-溴-2-氟苯氧基）苯酚
Figure 89100050X_IMG50
将0.30g70%的过氧化氢加到由0.70g溴氟乙酰苯酮，4ml甲醇，0.60g浓硫酸组成的溶液中。将该溶液在50℃加热3小时，然后用5mlCH2Cl2稀释，依次用稀的Na2CO3水溶液（10ml），水（10ml）洗涤。减压除去溶剂，得到0.58g4-（4-溴-2-氟苯氧基）苯酚，表面气相色谱分析表明其纯度为62%。

Claims (12)

1、制备式(Ⅰ″)所示4-溴苯氧基苯酮化合物的方法，
Figure 89100050X_IMG1
式中A为卤素或H，R为H，C1-10烷基，苯基或下式所示的取代苯基
式中T各自为卤素或H，
其特征在于该方法包括在金属卤化物催化剂和溶剂存在下，式(Ⅰ′)所示4-氢苯氧基苯酮化合物与溴反应，其中金属卤化物催化剂的用量大于所使用的4-氢苯氧基苯酮(Ⅰ′)的摩尔当量，式(Ⅰ′)为
Figure 89100050X_IMG3
式中A是卤素或氢，和
R是H，C1-10烷基，苯基或下式所示取代苯基，
Figure 89100050X_IMG4
式中T各自为卤素或氢。
2、权利要求1所述方法，其中金属卤化物催化剂的分子式为MnXn
式中
M是铝，钛离子或。
X是氯，溴或氟，和
n是该金属处于氧化态的正整数。
3、权利要求2所述方法，其中M是铝，X是氯或溴，n是3。
4、权利要求2所述方法，其中A是氟，R是甲基或苯基。
5、制备式（Ⅲ）所示苯氧基苯酚化合物的方法，式（Ⅲ）为
Figure 89100050X_IMG5
式中Z是卤素或H，A是卤素或氢，
其特征在于该方法包括
a）在酸性催化剂存在下，式（Ⅰ）所示苯氧基苯酮化合物与过氧化物反应，形成式（Ⅱ）所示苯氧基苯基酯，式（Ⅰ）为
式中Z为卤素或氢，
A是卤素或氢，和
R是H，C1-10烷基，苯基或下式所示的取代苯基
式中T各自为氢或卤素，式（Ⅱ）为
式中Z，A和R的定义如前，和
b）通过惯用的方法，将苯氧基苯基酯（Ⅱ）转化为苯氧基苯酚（Ⅲ）。
6、权利要求5所述方法，步骤（b），其中在酯交换反应催化剂存在下，通过与醇进行醇解，将苯氧基苯基酯转化成苯氧基苯酚。
7、权利要求4所述方法，其中酯交换反应催化剂是四烷基钛。
8、权利要求5所述方法，步骤（b），其中在酸存在下，通过水解，将苯氧基苯基酯转化为苯氧基苯酚。
9、权利要求5所述方法，步骤（b），其中在碱存在下，通过水解，继之用酸中和，将苯氧基苯基酯转化成苯氧基苯酚。
10、权利要求5所述方法，其中Z是卤素，A是卤素，R是甲基或苯基。
11、权利要求9或10所述方法，其中A是氟。
12、权利要求11所述方法，其中Z是溴，A是氟。
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